抗菌药物研发进展_王菊仙

抗菌药物研发进展

王菊仙，冯连顺编写刘明亮审校

（中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050）

摘要：随着抗菌剂的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性不断增加，已成为目前临床上最棘手的问题之一，因此尽快研发能够有效对付耐药菌感染的新型抗菌药物迫在眉睫。在简述抗生素发展史和分析当前研发新型抗菌药物紧迫性的基础上，本文主要从传统抗菌药物(如β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等)的结构修饰物和新作用靶点(如Fabl、蛋氨酰-tRNA合成酶、MurI、RFaE、WaaC等)抑制剂2个方面比较全面地综述了近年来抗菌药物的最新研发进展，并进一步指出寻找新作用靶点抑制剂和新作用机制药物可能是解决细菌耐药性的潜在途径。

关键词：抗菌剂；β-内酰胺；喹诺酮；四环素

中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8751(2010)01-0013-06

1 研发新型抗菌药物的紧迫性

随着抗菌剂的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，耐药性细菌感染不仅严重危害人类健康，而且已成为世界范围的棘手问题。据报道，在美国住院患者中每年发生院内感染约200万例，其中约9万例死亡。70%以上的院内获得性感染已经对临床上常用的抗菌药物产生耐药，因此，加快研发能够有效对付革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)所致重度感染以及耐药性递增的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌等)引起的院内感染的口服抗菌药已迫在眉睫。2006年初，美国感染病协会(IDSA)公布了对人类健康威胁最大的6种耐药性致病菌，其中MRSA高居榜首，以下依次为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍氏不动杆菌、耐万古霉素屎肠球菌和铜绿假单胞菌。60%以上的院内肺炎是由革兰阴性菌引起的，如在7种最常见的院内肺炎致病菌［即铜绿假单胞菌(17%)、金葡菌(16%)、肠杆菌属(11%)、克雷伯菌属(7%)、大肠埃希菌(6%)、流感嗜血菌(6%)和黏质沙雷菌(5%)］中有6种为革兰阴性菌。据统计，2002—2003年度临床分离的肺炎克雷伯菌对甲氧亚氨基-β-内酰胺类抗生素(第三代头孢菌素)的耐药率高达47%。由不动杆菌属引起的院内获得性肺炎的比率不断增大，且死亡率高达20%~50%，而由铜绿假单胞菌引起的院内获得性肺炎的发生率已从1975年的9.6%提高至2003年的18.1%，增长近1倍。尽管如此，近20年来美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市的新抗菌药物的数量却在逐年减少，如1998年以来的10年间，仅有10种新抗菌药获准上市。2 抗生素发展史

上世纪40、50年代，抗生素的发现和使用不仅极大地推动了早期医药工业的发展，而且成为研发各类药物的重要推动力，为延长人类寿命和提高生活质量做出了巨大贡献。随后的70年代到90年代中期是抗菌药物研发的黄金时期。在这一时期，对已知药物进行科学合理的结构修饰是人们最常采用的新药研发策略，因此而合成了数以万计的新化合物，并从中筛选出多种更具特点的新一代抗菌药物。这些药物或在抗菌活性、抗菌谱、药动学性质(PK)、毒性以及给药方案等方面得到改善，使临床医师治疗各种细菌性感染成为可能。与此同时，新一代抗菌药物的及时上市，极大地推迟了细菌耐药性的出现或/和增加。然而，相对于细菌耐药性而言，近年来新抗菌药物的研发速度已明显滞后，为此，一些制药公司改变研发思路，试图通过某些特定的抗生素和与细菌耐药性相关的靶酶抑制剂合用以对付不断增加的细菌耐药性并延长其临床使用寿命，然而基于此策略的药物组合极少真正上市，其中最成功的抗生素当属奥格门汀(Augmentin)。

3 抗菌药物研发的低迷期

面临对人类健康危害日益严重的耐药性细菌感染，加快研发安全有效的新抗菌药物至关重要。然而令人遗憾的是，自上世纪80年代以来，获准上市的新抗菌药物数量却在逐年减少，如1998—2002年间仅有6种新抗菌药物获得上市许可，而在随后的4年间更是减至3种(图1)。

目前，处于临床试验阶段的新抗菌药物不足30种，而其中大多数仍是对传统药物的结构修饰物。

·研究进展·

与此形成鲜明对照的是，近年来药物学家在对付其他疾病的新药研发方面取得了丰硕成果，如目前处于临床试验阶段用于治疗癌症、心脏病和HIV/AIDS 的候选药物分别约有650、145和80种。抗菌药物的研发所以出现这一窘境，其根本原因是：⑴自2000年以来，许多专利药物相继到期，仿制药物大量涌现，其市场份额不断增大；⑵这类药物的开发风险更大，周期更长，使得许多大型制药企业对抗菌药物研发的重视程度远不如从前，甚至取消了若干开发项目。目前，世界范围内仍在积极从事抗菌药物研发且其资本在1000万—2000亿美元之间的制药企业仅约25家，另有约30家制药企业也间或从事抗菌药的研发。而这些企业所研发的新抗菌药物中，有90%以上是基于对传统药物的结构改造(表1)，故难以从根本上解决细菌的耐药性问题。

近年上市的新抗菌药物在对付耐药性细菌感染方面未有明显进展。2007年在日本上市的达托霉素是惟一一种具有全新结构和作用机制的抗菌药，在临床上仅限于治疗由革兰阳性菌引起的院内感染，目前尚未出现耐药性。另一种可望近期获准上市的新型糖肽类抗生素是奥利万星(Oritavancin)，尽管其结构与万古霉素相关，但作用机制却与后者不完全相同，其对多种耐药性革兰阳性菌具有良好的抗菌活性。事实上，目前处于Ⅲ期临床试验阶段的候选抗菌药物大多针对革兰阳性菌感染，只有多尼培南(Doripenem)和赛红霉素(Cethromycin)可用于对付耐药性问题更为棘手的革兰阴性菌感染(表1)。

细菌对抗菌药(包括万古霉素)的耐药性逐年增加，已成为人类健康的重大危害之一，而目前用于临床以及正在开发中的抗菌药物已越来越难以应对之，故改变思路采取完全崭新的新药设计理念已势在必行。例如，发现之前尚未认识到的细菌新作用靶点，并针对性地研发相应的有效抑制剂。事实上，人们早已认识到这一点，但实现之并非易事。

4 传统抗菌药物的最新研发动态

新药效团的发现对推动抗菌药物的发展意义重大，但这一趋势在近年来已明显减缓。令人欣慰的是，尽管受到院内和社区细菌耐药性流行的严重挑战，但通过对已知药物的结构改造而获得的新一代抗菌药物无论在安全性、抗菌谱或在避免耐药性出现等方面均得到不同程度的改善，并在治疗细菌(尤其是革兰阳性菌)性感染方面可基本满足近期的临床需求。2006年，在美国洛杉矶召开的第46届抗微生物药物与化疗国际会议(ICAAC)上曾对有关传统抗菌药物的最新研发动态进行过专题研讨，本文将其中最令人关注的若干新品种分类综述如下。

4.1 β-内酰胺类

青霉素(第一个β-内酰胺类抗生素)的出现不仅开创了化学治疗细菌性感染的新纪元，而且在很大程度上也标志着现代制药工业的开端。经过近70年的发展，β-内酰胺核仍是目前抗菌药物研究的一种

图 1 1983—2007年批准上市的抗菌药数量

表 1 处于Ⅲ期临床试验阶段的抗生素药物

化合物类型上市时间适应证

美国欧洲日本

达托霉素新型抗菌药上市上市上市G+菌（包括MRSA）引起的SSSIs

替加环素四环素类上市上市上市G+菌（包括MRSA）引起的SSSIs

多尼培南碳青霉烯类上市上市上市由金葡菌、铜绿假单胞菌和肺炎链球菌引起的院内感染达巴万星糖肽类上市上市2009G+菌（包括MRSA）引起的SSSIs

ceftobiprole头孢菌素类上市20092010MRSA引起的院内肺炎和SSSIs

赛红霉素酮内酯类上市20092010大环内酯和青霉素耐药株引起的RTIs

泰拉万星糖肽类上市上市2009G+菌（包括MRSA）引起的SSSIs

克拉普林DHFR抑制剂上市20092010G+菌（包括MRSA）引起的SSSIs

SSSIs：皮肤及皮肤组织感染；cSSSIs：复杂性皮肤及皮肤组织感染；RTIs：呼吸道感染；G+：革兰阳性菌