老年糖尿病药物治疗进展(1)

三、降血糖药的治疗策略
T2DM有三类主要的病理生理异常：Ins分泌受损、 肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins抵抗。 治疗T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用：
1.增加Ins的可用性
如磺酰脲类 sulphonylureas与美格替奈类似物
meglitinide analogues
第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋 磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲 (tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因 不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第 二代SUs药物有格列本脲（glyburide,）、格列 吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和 格列喹酮（Gliquidone）
SU类最常见的不良反应是低血糖，老年DM者、 肾功能不良和SU长效制剂易致低血糖反应。
第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年DM患者可 导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年DM患者 应首选短、中效的SU格列吡嗪和格列齐特 。 由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能 减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可 选用 。 如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用SUs，以 减少严重低血糖发生 。
甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减 少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保 护作用。
三、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-Glucosidase inhibitors）
降糖作用与作用机理
不良反应
降糖作用百度文库作用机理
α-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括 阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列 波糖(voglibose)等。
在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老 年T2DM患者，给予阿卡波糖50-100mg，每日三次， 经12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和Ins 水平，亦能减少餐后血糖、Ins和HbA1c水平 。
阿卡波糖还能改善IGT患者的胰岛素敏感性， 在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态 血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著 减少IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改 善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患 者转变为T2DM患者。
对老年DM患者，SUs开始用低剂量，以后逐步增 加剂量，直至FBG水平＜7.8mmol/L、HbA1c＜7～ 8%。第二代SUs降糖效价较第一代SUs强，因而使 用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅 需给药1～2次 ；第二代SUs主要在肝脏代谢失活， 肾功能轻度受损的患者可考虑使用
单用SU类药物如达不到血糖控制目标，SU类药常 需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂量 仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用其 它治疗方法，但一般两种SU类药物不宜联合使用
甲福明对心血管疾病的保护作用
在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并 发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和 LDL水平，从而减少心血管并发症。
UKPDS在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对 超体重的T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减 少约42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低约 32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。
美国糖尿病协会推荐老年DM治疗的目标是餐前血 糖 为 4.4 ～ 6.7mmol/L 、 睡 眠 时 的 血 糖 为 5.6 ～ 7.8mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1C）＜7%，然而这些 目标要根据老年DM患者的特殊情况应人而异。严格的 血糖控制常常会引起老年DM低血糖、导致严重的临床 后果，因此，对老年DM既要适度控制血糖，又要防止 低血糖发生。鉴于老年DM的特殊性，对有肝肾功能不 良，易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜 过度，一般要求空腹血糖（FBG）≤7mmol/L，餐后血 糖（PPG）≤10mmol/L，虚弱的老年DM患者FBG不应 低于5.5 mmol/L。
阿卡波糖单用时可使FPG减少25-30mg/dL，HbA1c减少 0.7-1.0%，PPG减少40-50mg/dL。
用法
阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（25mg）开始， 每天1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用； 阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用， 在2-4周内达到最大剂量（75-100mg）,每天2-3次。
第一节 概述 第二节 口服降血糖药 第三节 胰岛素与胰岛素类似物 第四节 降血糖药物的联合应用 第五节 结语
第一节 概述
一、老年糖尿病的发病现状 二、老年糖尿病的特征 三、降血糖药的治疗策略
一、老年糖尿病的发病现状
老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患者，其中一 部分病人是在60岁以后发病的，另一部分是在60岁以 前发病、以后进入该年龄组的患者。
二、双胍类药物（biguanides,BGs）
甲福明已成为治疗肥胖的T2DM患者的一线药物。甲 福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细 胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内Ins 调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的 蛋白激酶α2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的 浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减 少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂 肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生 的原料减少有关。
新一代SU药物格列美脲
新一代SU药物格列美脲（glimepiride）是 长效制剂，与传统的SUs相比，具有相同的降糖 作用但Ins分泌较少；在量效反应研究中发现， 格列美脲可使FPG、HbA1c和2小时PPG水平显 著降低，且具有明显的量效关系；在双盲安慰 剂控制试验中发现，格列美脲一天1次与一天2 次用药，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。
老年DM特点:
老年DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显 三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。
老年DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症 酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症 中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。
老年DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。
治疗时应注意：
在选择降糖药时，应考虑老年DM者随年龄的增长， 肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢； 其次给老年DM患者使用多种降糖药物，有可能产生 药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的 作用；老年DM常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、 高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖 控制产生不利影响。
一、磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs）
SUs于20世纪50年代中期开始治疗DM，1995年 前，是美国唯一用于治疗T2DM的口服降糖药， 尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但 SUs仍然是最常用的口服抗DM药。
SUs通过与胰岛β细胞高亲和力的SU受体结合，抑 制ATP敏感的钾通道，使β细胞去极化，刺激Ins 分泌。SUs通过刺激内源性Ins释放，长期使用可 改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增 加外周组织对Ins的敏感性等发挥降血糖作用。
我国一些城市据估计60岁以上人群中糖尿病患病 率超过10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus,T2DM）约占糖尿病人 群的90%以上，而将近半数的T2DM是65岁以上 的老年人。
二、老年糖尿病的特征
老年T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免 低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急 性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英 国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，对T2DM用磺酰 脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins）强化血糖控制， 能使与DM有关的并发症减少12%，特别是眼、肾和神 经微血管并发症减少25%，大血管的并发症也趋于减 少；然而用磺酰脲类或Ins强化血糖控制，低血糖的风 险较常规治疗高。
阿卡波糖防止IGT转变为T2DM机理
通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性 减少餐后高血糖，从而减少对胰岛β细胞应激反
应 增加肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和β细胞
Ins的分泌 改善肥胖患者的体重等
药物联用
α-葡萄糖苷酶抑制剂也能与Ins、SUs及甲福明合用，如 与SUs或Ins合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄 糖。
在美国，1997年65岁以上的老年人中，糖尿病发病率 为18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人 血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著 超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几 乎占美国老年人的40% 。
不良反应
甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称 甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有 肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重 感染和嗜酒者禁用甲福明。
甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近5%的 患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。
有报告发现甲福明能引起维生素B12（VB12）缺乏，发现 VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止 甲福明引起VB12缺乏。
α-葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使T2DM患者的 体重减轻，这与SU、噻唑烷二酮类和Ins能引起体重增 加不同。
最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（STOPNIDDM）研究发现，IGT患者使用阿卡波糖，平均随 访3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的 控制、增加Ins的作用、改善β细胞的功能以及阻止IGT 向T2DM发展，提示α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的 IGT患者或T2DM患者的预后有利。
甲福明单独使用时降糖作用弱于SU类，其对内源性Ins的 分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与 Ins、SU类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福 明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不 变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。
在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控 制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。 将格列本脲与甲福明做成的合剂Glucovance可以作为 T2DM患者的初次治疗用药以及单用SU类或甲福明无效时 的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者， Glucovance的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的 单用剂量。
本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘α-葡 萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑 制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖， 有效治疗T2DM
α-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于SUs，不刺激胰岛β细胞 产生Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高 血糖使机体Ins的需要量减少，从而减轻餐后高Ins血症 的有害作用
最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血 糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能 选择性地作用于胰岛β细胞的钾泵上，从而使非胰腺作 用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量 少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年T2DM患 者较有益。SUs治疗的头5年疗效最好，以后将近50% 的SUs使用者会产生继发性失效（secodary failure）， 其中以体重偏高者易于发生 。
2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收，
如α葡萄糖苷酶抑制剂 α-glucosidase inhibitors
3.抑制肝糖过度产生，
如甲福明metformin
4.减少骨骼肌等靶器官Ins抵抗，
如噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD
第二节 口服降血糖药
磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs） 双胍类药物（biguanides,BGs） α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-Glucosidase inhibitors） 噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs） 美格替奈类似物(meglitinide analogues)