老年糖尿病药物治疗进展(1)

美国糖尿病协会推荐老年DM治疗的目标是餐前血 糖 为 4.4 ～ 6.7mmol/L 、 睡 眠 时 的 血 糖 为 5.6 ～ 7.8mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1C）＜7%，然而这些 目标要根据老年DM患者的特殊情况应人而异。严格的 血糖控制常常会引起老年DM低血糖、导致严重的临床 后果，因此，对老年DM既要适度控制血糖，又要防止 低血糖发生。鉴于老年DM的特殊性，对有肝肾功能不 良，易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜 过度，一般要求空腹血糖（FBG）≤7mmol/L，餐后血 糖（PPG）≤10mmol/L，虚弱的老年DM患者FBG不应 低于5.5 mmol/L。
阿卡波糖单用时可使FPG减少25-30mg/dL，HbA1c减少 0.7-1.0%，PPG减少40-50mg/dL。
用法
阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（25mg）开始， 每天1-2次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用； 阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用， 在2-4周内达到最大剂量（75-100mg）,每天2-3次。
在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老 年T2DM患者，给予阿卡波糖50-100mg，每日三次， 经12个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和Ins 水平，亦能减少餐后血糖、Ins和HbA1c水平 。
阿卡波糖还能改善IGT患者的胰岛素敏感性， 在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态 血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著 减少IGT患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改 善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止IGT患 者转变为T2DM患者。
二、双胍类药物（biguanides,BGs）
甲福明已成为治疗肥胖的T2DM患者的一线药物。甲 福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细 胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内Ins 调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的 蛋白激酶α2的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的 浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减 少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂 肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生 的原料减少有关。
不良反应
甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称 甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有 肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重 感染和嗜酒者禁用甲福明。
甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近5%的 患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。
有报告发现甲福明能引起维生素B12（VB12）缺乏，发现 VB12内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止 甲福明引起VB12缺乏。
甲福明对心血管疾病的保护作用
在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并 发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和 LDL水平，从而减少心血管并发症。
UKPDS在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对 超体重的T2DM患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减 少约42%T2DM患者相关死亡的危险性，同时也可降低约 32%T2DM患者微血管和大血管的并发症。
我国一些城市据估计60岁以上人群中糖尿病患病 率超过10%，并有近10%老年人IGT。2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus,T2DM）约占糖尿病人 群的90%以上，而将近半数的T2T2DM的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免 低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急 性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英 国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）发现，对T2DM用磺酰 脲类、甲福明或胰岛素（insulin,Ins）强化血糖控制， 能使与DM有关的并发症减少12%，特别是眼、肾和神 经微血管并发症减少25%，大血管的并发症也趋于减 少；然而用磺酰脲类或Ins强化血糖控制，低血糖的风 险较常规治疗高。
本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘α-葡 萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑 制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖， 有效治疗T2DM
α-葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于SUs，不刺激胰岛β细胞 产生Ins，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高 血糖使机体Ins的需要量减少，从而减轻餐后高Ins血症 的有害作用
三、降血糖药的治疗策略
T2DM有三类主要的病理生理异常：Ins分泌受损、 肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生Ins抵抗。 治疗T2DM的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用：
1.增加Ins的可用性
如磺酰脲类 sulphonylureas与美格替奈类似物
meglitinide analogues
阿卡波糖防止IGT转变为T2DM机理
通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性 减少餐后高血糖，从而减少对胰岛β细胞应激反
应 增加肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和β细胞
Ins的分泌 改善肥胖患者的体重等
药物联用
α-葡萄糖苷酶抑制剂也能与Ins、SUs及甲福明合用，如 与SUs或Ins合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄 糖。
α-葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使T2DM患者的 体重减轻，这与SU、噻唑烷二酮类和Ins能引起体重增 加不同。
最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（STOPNIDDM）研究发现，IGT患者使用阿卡波糖，平均随 访3.3年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的 控制、增加Ins的作用、改善β细胞的功能以及阻止IGT 向T2DM发展，提示α-葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的 IGT患者或T2DM患者的预后有利。
第一节 概述 第二节 口服降血糖药 第三节 胰岛素与胰岛素类似物 第四节 降血糖药物的联合应用 第五节 结语
第一节 概述
一、老年糖尿病的发病现状 二、老年糖尿病的特征 三、降血糖药的治疗策略
一、老年糖尿病的发病现状
老年DM是指年龄在60岁以上的糖尿病患者，其中一 部分病人是在60岁以后发病的，另一部分是在60岁以 前发病、以后进入该年龄组的患者。
SU类最常见的不良反应是低血糖，老年DM者、 肾功能不良和SU长效制剂易致低血糖反应。
第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年DM患者可 导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年DM患者 应首选短、中效的SU格列吡嗪和格列齐特 。 由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能 减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可 选用 。 如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用SUs，以 减少严重低血糖发生 。
新一代SU药物格列美脲
新一代SU药物格列美脲（glimepiride）是 长效制剂，与传统的SUs相比，具有相同的降糖 作用但Ins分泌较少；在量效反应研究中发现， 格列美脲可使FPG、HbA1c和2小时PPG水平显 著降低，且具有明显的量效关系；在双盲安慰 剂控制试验中发现，格列美脲一天1次与一天2 次用药，均可有效降低FPG、HbA1c和PPG水平。
第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide）、醋 磺环己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲 (tolaxamide)和氯磺丙脲(chlorpropramide)等因 不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第 二代SUs药物有格列本脲（glyburide,）、格列 吡嗪（glipizide）、格列波脲（glibornuride）和 格列喹酮（Gliquidone）
甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减 少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保 护作用。
三、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-Glucosidase inhibitors）
降糖作用与作用机理
不良反应
降糖作用与作用机理
α-葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括 阿卡波糖（acarbose）、米格列醇(miglitol)、伏格列 波糖(voglibose)等。
在美国，1997年65岁以上的老年人中，糖尿病发病率 为18.4%，值得注意的是，在老年人群中还有许多人 血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著 超过正常人，这就是糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT），在美国这部分人加上糖尿病患者几 乎占美国老年人的40% 。
老年DM特点:
老年DM患病率高，临床表现不典型，缺乏明显 三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。
老年DM患者并发症多，如急性并发症中的酮症 酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症 中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。
老年DM患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。
治疗时应注意：
在选择降糖药时，应考虑老年DM者随年龄的增长， 肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢； 其次给老年DM患者使用多种降糖药物，有可能产生 药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的 作用；老年DM常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、 高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖 控制产生不利影响。
2.延缓胃肠道葡萄糖的吸收，
如α葡萄糖苷酶抑制剂 α-glucosidase inhibitors
3.抑制肝糖过度产生，
如甲福明metformin
4.减少骨骼肌等靶器官Ins抵抗，
如噻唑烷二酮类 thiazolidinedione,TD
第二节 口服降血糖药
磺酰脲类药物（sulphonylureas,SUs） 双胍类药物（biguanides,BGs） α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-Glucosidase inhibitors） 噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs） 美格替奈类似物(meglitinide analogues)
对老年DM患者，SUs开始用低剂量，以后逐步增 加剂量，直至FBG水平＜7.8mmol/L、HbA1c＜7～ 8%。第二代SUs降糖效价较第一代SUs强，因而使 用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅 需给药1～2次 ；第二代SUs主要在肝脏代谢失活， 肾功能轻度受损的患者可考虑使用