糖尿病患者的血脂管理
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照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。其中糖尿病亚组中对8859例伴糖尿病的血脂异常
患者进行了瑞分舒析 伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当
Karlson BW, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Sep;22(9):697-703.
Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23
CVD并发症的大幅降低 与糖尿病血脂管理的改进和他汀的使用有关
• These changes, paralleled by enhanced management of risk factors and improvements in blood pressure, lipid levels, and smoking cessation
• 高或提高他汀的剂量 • 亲脂性他汀 • 合用细胞色素P450抑制剂 • 合用具有肝毒性的药物 • 之前存在转氨酶水平抬高 • 之前存在肝炎
他汀介导肝毒性
可能的危险因素
• 高度全身暴露 • 亲脂性 • 由CYP途径介导的潜在的药物
相互作用 • 生物利用度高 • 蛋白结合有限
他汀介导肌毒性
可能的危险因素
糖尿病或伴≥1个 危险因素
糖尿病+CVD
1. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 2. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 3. Rydén L, et al. Eur Heart J. 2013 2013 Oct;34(39):3035-87 4. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版 5. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80
因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去
内容
14
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀
瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者优化他汀选择的“金三角”
他汀
性价比高
药物相互作用是他汀治疗中需关注的安全问题
2011年ESC/EAS血脂管理指南
糖尿病患者的血脂管理
内容
2
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀 瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者CVD发生风险更高
发生率（100000患者-年）
3
1992-2000年加拿大安大略地区调查
P< 0.0001
600
554.4
糖尿病
N=670,602
内容
9
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀
瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者优化他汀选择的“金三角”
他汀
性价比高
瑞舒伐他汀多位点结合，抑制HMG-CoA还原 酶效力更强
辛伐他汀
他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点1,2
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
--
--
--
Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版（征求意见稿） American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80
不同剂量他汀的LDL-C降幅
2014年CCEP血脂异常防治专家建议
瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 匹伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀
LDL-C 降幅%
-----
-----
40 mg
1 mg
20 mg
20 mg
10 mg
30%
-----
10 mg
80 mg
2 mg
40 /80 mg 40 mg
Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16
2004;19:117–125
与经CYP450 3A4代谢药物合用，导致肌肉、 肾脏、肝脏不良反应显著增加
一项回顾性观察研究： 他汀+CYP450 3A4抑制剂 vs. 他汀(n=473,343)
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
Maeda A, et al. Atherosclerosis. 2010;208(1):112-8
173103.022 有效期至2015 Michael Schachter. Fundamental & Clinical Pharmacology.
• 这些研究（显示并发症的降低）伴随着糖尿病管理、自我行 为管理和风险因素管理的持续改进，同时伴随着新的、有效
的药物干预手段和医疗手段的广泛使用，如他汀和冠脉血运
重建。
Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23
权威指南一致推荐： 糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-C
-27.4
-30
-35.7
-40.0
-40
* -45.2
† -50.6
-41.8 -46.6 -50.4
-33.7 -39.8
-47.2
#
* P<0.05 瑞舒伐他汀 5mg 与 阿托伐他汀 10 mg相比; -60 † P<0.05 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 相比;
• 他汀的药物相互作用是一个主要的安全问题，因为可潜在增加他汀相关的不良反应
2013年ACC/AHA 血脂异常管理指南
• 充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书
2014年 NLA他汀安全性共识
• 多种药物可影响他汀的代谢和分布，从而提高不良事件风险。临床医生在处方他汀 进行治疗时，意识到潜在的药物相互作用并采取措施预防非常重要
非糖尿病
N= 9,190,721
500 P< 0.0001
400 319
300
200
178.1
100
122.7
0 急性心梗
卒中
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易并发CVD
Booth GL, et al. Diabetes Care. 2006;29(1):32-7.
二十年间，糖尿病CVD并发症出现最大幅度降低
# P<0.05 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比
• 一项大型荟萃瑞分析舒，伐共分他析了汀37项1、0研m究g期降≥4低周的L3D22L58-例C血的脂异疗常效患者显接受著瑞优舒伐于他汀阿、托阿托伐伐他他汀汀、辛2伐0他m汀治g疗的随机对
-30
p=0.008
-25
p<0.0001
-21
p=0.0002
• Meta分析对14项研究，共18686例糖尿病患者和71370名无糖尿病个体进行比较分析，平均随访4.3年， 以评估LDL-C每降低1.0mmol/L，对糖尿病患者临床预后的影响。
173103.022 有效期至2015 CTT Collaborators, Lancet 2008; 371: 117-125
绝大多数中国糖尿病患者需要合并用药， 是药物相互作用的高危人群
17
患者比例（%）
100
90.7
90
80
70
60
50
40
30
20
10
wenku.baidu.com
0
降糖药物
CCMR-3B研究（n=25,817）
42.9 降压药物
19.9 他汀
18.5 阿司匹林
• 一项横截面的、多中心观察性研究，入组了104家医院的25,817例2型糖尿病成人患者，测量患者的糖化血红蛋白、血 压、总胆固醇水平，并参考其目标水平(2010年版中国2型糖尿病指南)。以了解治疗和患者特点对预后的影响。
中国人群是药物相互作用的高危人群——《2014 NLA他汀安全性共识》
Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46
细胞色素P450代谢介导的药物相互作用 是他汀介导肌、肝毒性的危险因素
剂量 (mg) 0
-10
VOYAGER糖尿病亚组分析(n=8,859)
瑞舒伐他汀
5
10 20
n=41 n=3373 n=1076
阿托伐他汀
10
20
40 80
n=2286 N=1455 n=356 n=602
10
n=14
辛伐他汀
20
40
n=827 n=173
80
n=32
LDL-C自基线的变化（%）
-20
糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-C
首要目标 次要目标 第三目标
NCEP ATPⅢ1 (2004)
LDL-C
非HDL-C --
中国成人血脂异 常防治指南 (2007)2
中国2型糖尿病 ADA糖尿病诊疗
防治指南
指南4
(2013)3
(2014)
LDL-C
LDL-C
LDL-C
--
HDL-C、TG HDL-C、TG
No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位 IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度
1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B–32B. 2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4.
• 这些改变，伴随着风险因素管理水平的提高和血压、血脂及
戒烟的改进
• These studies were followed by steady improvements in diabetes care, self-management behaviors, and risk-factor control and by the dissemination of new, effective pharmacologic approaches and medical procedures, such as statin use and coronary revascularization.
2013年CFDA基于安全性和药物相互作用的考 虑，要求所有他汀重新修订药品说明书
Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志。 2007;35(5):390-410.
20 mg
38%
5 mg 10 mg
20 mg 40 mg
---------
4 mg
80 mg -----
80 mg -----
40 mg 80 mg
41% 47%
20 mg 80 mg
来源：FDA官方网站通告
-----
-----
-----
-----
55%
在合并糖尿病患者中，瑞舒伐他汀强效降低LDL-C 优于阿托伐他汀
事件率/10,000例糖尿病患 者
急性MI 卒中
下肢截肢 ESRD
急性MI：↓ 67.8% 卒中： ↓ 52.7% 下肢截肢： ↓ 51.4%
ESRD： ↓ 28.3% 高血糖危象死亡： ↓ 64.4%
高血糖危象死亡
ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病 ESRD：终末期肾病
• 研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。
权威指南推荐：糖尿病患者降LDL-C目标
8
ESC/EASD
ESC/EAS 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南 中国CDS
血脂异常管理指南 AACE T2DM管理流程
糖尿病诊疗指南
ADA 糖尿病诊疗指南
2011年
2013年
2013年
2014年
• LDL-C<100mg/dl （2.6mmol/L）
• LDL-C<70mg/dl （1.8mmol/L） 和/ 或LDL-C降幅≥50%
CTT荟萃分析进一步证实：LDL-C每降低
1.0mmol/L ，糖尿病患者的主要血管事件显著降低21%
主要血管事件 0
CTT协作组荟萃分析（n=18686）
血管性死亡
冠脉重建
缺血性卒中
LDL-C每降低1.0mmol/L 的 事件风险下降（%）
-5
-10
-15
-13
-20
-21
-25
p<0.0001
患者进行了瑞分舒析 伐他汀20mg强效降低LDL-C达50%，与阿托伐他汀80mg相当
Karlson BW, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Sep;22(9):697-703.
Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23
CVD并发症的大幅降低 与糖尿病血脂管理的改进和他汀的使用有关
• These changes, paralleled by enhanced management of risk factors and improvements in blood pressure, lipid levels, and smoking cessation
• 高或提高他汀的剂量 • 亲脂性他汀 • 合用细胞色素P450抑制剂 • 合用具有肝毒性的药物 • 之前存在转氨酶水平抬高 • 之前存在肝炎
他汀介导肝毒性
可能的危险因素
• 高度全身暴露 • 亲脂性 • 由CYP途径介导的潜在的药物
相互作用 • 生物利用度高 • 蛋白结合有限
他汀介导肌毒性
可能的危险因素
糖尿病或伴≥1个 危险因素
糖尿病+CVD
1. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 2. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 3. Rydén L, et al. Eur Heart J. 2013 2013 Oct;34(39):3035-87 4. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版 5. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80
因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去
内容
14
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀
瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者优化他汀选择的“金三角”
他汀
性价比高
药物相互作用是他汀治疗中需关注的安全问题
2011年ESC/EAS血脂管理指南
糖尿病患者的血脂管理
内容
2
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀 瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者CVD发生风险更高
发生率（100000患者-年）
3
1992-2000年加拿大安大略地区调查
P< 0.0001
600
554.4
糖尿病
N=670,602
内容
9
降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石 遵循指南，选择能帮助更多糖尿病患者的他汀
瑞舒伐他汀总体安全性良好
糖尿病患者优化他汀选择的“金三角”
他汀
性价比高
瑞舒伐他汀多位点结合，抑制HMG-CoA还原 酶效力更强
辛伐他汀
他汀类药物与HMG-CoA还原酶的结合位点1,2
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
--
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--
Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239. 中华心血管病杂志. 2007;35(5):390-409. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版（征求意见稿） American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80
不同剂量他汀的LDL-C降幅
2014年CCEP血脂异常防治专家建议
瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 匹伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀
LDL-C 降幅%
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40 mg
1 mg
20 mg
20 mg
10 mg
30%
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10 mg
80 mg
2 mg
40 /80 mg 40 mg
Rosenson RS. Am J Med. 2004;116(6):408-16
2004;19:117–125
与经CYP450 3A4代谢药物合用，导致肌肉、 肾脏、肝脏不良反应显著增加
一项回顾性观察研究： 他汀+CYP450 3A4抑制剂 vs. 他汀(n=473,343)
Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.
Maeda A, et al. Atherosclerosis. 2010;208(1):112-8
173103.022 有效期至2015 Michael Schachter. Fundamental & Clinical Pharmacology.
• 这些研究（显示并发症的降低）伴随着糖尿病管理、自我行 为管理和风险因素管理的持续改进，同时伴随着新的、有效
的药物干预手段和医疗手段的广泛使用，如他汀和冠脉血运
重建。
Gregg EW, et al. N Engl j Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23
权威指南一致推荐： 糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-C
-27.4
-30
-35.7
-40.0
-40
* -45.2
† -50.6
-41.8 -46.6 -50.4
-33.7 -39.8
-47.2
#
* P<0.05 瑞舒伐他汀 5mg 与 阿托伐他汀 10 mg相比; -60 † P<0.05 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 相比;
• 他汀的药物相互作用是一个主要的安全问题，因为可潜在增加他汀相关的不良反应
2013年ACC/AHA 血脂异常管理指南
• 充分考虑药物代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书
2014年 NLA他汀安全性共识
• 多种药物可影响他汀的代谢和分布，从而提高不良事件风险。临床医生在处方他汀 进行治疗时，意识到潜在的药物相互作用并采取措施预防非常重要
非糖尿病
N= 9,190,721
500 P< 0.0001
400 319
300
200
178.1
100
122.7
0 急性心梗
卒中
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易并发CVD
Booth GL, et al. Diabetes Care. 2006;29(1):32-7.
二十年间，糖尿病CVD并发症出现最大幅度降低
# P<0.05 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比
• 一项大型荟萃瑞分析舒，伐共分他析了汀37项1、0研m究g期降≥4低周的L3D22L58-例C血的脂异疗常效患者显接受著瑞优舒伐于他汀阿、托阿托伐伐他他汀汀、辛2伐0他m汀治g疗的随机对
-30
p=0.008
-25
p<0.0001
-21
p=0.0002
• Meta分析对14项研究，共18686例糖尿病患者和71370名无糖尿病个体进行比较分析，平均随访4.3年， 以评估LDL-C每降低1.0mmol/L，对糖尿病患者临床预后的影响。
173103.022 有效期至2015 CTT Collaborators, Lancet 2008; 371: 117-125
绝大多数中国糖尿病患者需要合并用药， 是药物相互作用的高危人群
17
患者比例（%）
100
90.7
90
80
70
60
50
40
30
20
10
wenku.baidu.com
0
降糖药物
CCMR-3B研究（n=25,817）
42.9 降压药物
19.9 他汀
18.5 阿司匹林
• 一项横截面的、多中心观察性研究，入组了104家医院的25,817例2型糖尿病成人患者，测量患者的糖化血红蛋白、血 压、总胆固醇水平，并参考其目标水平(2010年版中国2型糖尿病指南)。以了解治疗和患者特点对预后的影响。
中国人群是药物相互作用的高危人群——《2014 NLA他汀安全性共识》
Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-46
细胞色素P450代谢介导的药物相互作用 是他汀介导肌、肝毒性的危险因素
剂量 (mg) 0
-10
VOYAGER糖尿病亚组分析(n=8,859)
瑞舒伐他汀
5
10 20
n=41 n=3373 n=1076
阿托伐他汀
10
20
40 80
n=2286 N=1455 n=356 n=602
10
n=14
辛伐他汀
20
40
n=827 n=173
80
n=32
LDL-C自基线的变化（%）
-20
糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-C
首要目标 次要目标 第三目标
NCEP ATPⅢ1 (2004)
LDL-C
非HDL-C --
中国成人血脂异 常防治指南 (2007)2
中国2型糖尿病 ADA糖尿病诊疗
防治指南
指南4
(2013)3
(2014)
LDL-C
LDL-C
LDL-C
--
HDL-C、TG HDL-C、TG
No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位 IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度
1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B–32B. 2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4.
• 这些改变，伴随着风险因素管理水平的提高和血压、血脂及
戒烟的改进
• These studies were followed by steady improvements in diabetes care, self-management behaviors, and risk-factor control and by the dissemination of new, effective pharmacologic approaches and medical procedures, such as statin use and coronary revascularization.
2013年CFDA基于安全性和药物相互作用的考 虑，要求所有他汀重新修订药品说明书
Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:1769–1818 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志。 2007;35(5):390-410.
20 mg
38%
5 mg 10 mg
20 mg 40 mg
---------
4 mg
80 mg -----
80 mg -----
40 mg 80 mg
41% 47%
20 mg 80 mg
来源：FDA官方网站通告
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55%
在合并糖尿病患者中，瑞舒伐他汀强效降低LDL-C 优于阿托伐他汀
事件率/10,000例糖尿病患 者
急性MI 卒中
下肢截肢 ESRD
急性MI：↓ 67.8% 卒中： ↓ 52.7% 下肢截肢： ↓ 51.4%
ESRD： ↓ 28.3% 高血糖危象死亡： ↓ 64.4%
高血糖危象死亡
ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病 ESRD：终末期肾病
• 研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。
权威指南推荐：糖尿病患者降LDL-C目标
8
ESC/EASD
ESC/EAS 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南 中国CDS
血脂异常管理指南 AACE T2DM管理流程
糖尿病诊疗指南
ADA 糖尿病诊疗指南
2011年
2013年
2013年
2014年
• LDL-C<100mg/dl （2.6mmol/L）
• LDL-C<70mg/dl （1.8mmol/L） 和/ 或LDL-C降幅≥50%
CTT荟萃分析进一步证实：LDL-C每降低
1.0mmol/L ，糖尿病患者的主要血管事件显著降低21%
主要血管事件 0
CTT协作组荟萃分析（n=18686）
血管性死亡
冠脉重建
缺血性卒中
LDL-C每降低1.0mmol/L 的 事件风险下降（%）
-5
-10
-15
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-20
-21
-25
p<0.0001