核苷类药物肾损伤的机制
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蛋白尿 血尿 糖尿 非感染性 白细胞尿 蛋白尿 合并血尿
Amet S, et al. Liver Int. 2015 Jan;35(1):148-55.
NAs主要通过肾脏代谢
核苷和核苷酸类药物分子结构不同，清除率也不同
分子结构不同 → 分子量大小不同 → 肾脏对药物的清除率不同
注：ADV:阿德福韦酯，TDF:替诺福韦酯，LAM:拉米夫定，LdT:替比夫定，ETV:恩替卡韦
300mg/7296h 300mg/w 动物实验发现 肾毒性
与安慰剂相似 罕见肌痛，神经性疾 病，胰腺炎
与安慰剂相似 5年内3%-8%肾毒性
3/4期CPK（1年7%， 2年12%） 肌痛
与ADV相似 肾毒性
Fontana RJ. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95.
HBV慢性感染者各种肾功能指标异常的发生比例
HARPE研究：268例HBsAg阳性HBV慢性感染者，既往未接受任何口服抗病毒药物治疗，前瞻性 入组超过2年时间，其中155例患者接受过尿样试纸检测。
45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
38.1%
20.6% 12.9% 9.0% 3.9%
NAs使用需要根据GFR调整剂量
目前常见的5种NAs均通过肾脏排泄，ADV和TDF上市后临床数据显示有显著的肾毒性
LAM
上市年份
儿科获批
ADV
2002
2008
ETV
2005
无
LdT
2006
无
TDF
2008
无
1998
2001
清除
剂量（mg/d） GFR>50ml/min
肾脏
100
肾脏
10
肾脏
0.5 0.25mg/d或 5mg/48h 0.15mg/d或 0.5mg/36h 0.05mg/d或 0.5mg/w 动物实验发现实体 瘤 与LAM相似 可忽略
肾脏
600
肾脏
300
30-49ml/min
10-29ml/min 透析患者 潜在的副作用 1年注册试验的副作用 上市后的副作用
50mg/d
15-25mg/d 10mg/d
10mg/48h
10mg/72h 10mg/w 高剂量下肾毒性
600mg/48h
600mg/36h 600mg/w
300mg/48h
核苷酸类似物在HOAT高表达近曲小管细胞内 蓄积并造成细胞损伤
• 核苷酸类似物与近曲小管细胞基底外 侧膜上的人肾脏阴离子转运蛋白（ HOAT）具有高度的亲和性，活化的 HOAT可以介导主动摄取核苷酸类似物 当核苷酸类似物长期蓄积，可造成细 胞内线粒体损害，肾小管功能障碍1,2
药物 ADV 肾脏相关不良事件3 肾脏毒性，肾小管损伤，范可尼 综合征，骨软化 肾脏毒性，肾小管损伤，范可尼 综合征，骨软化
Qi XP, et al. Antivir Ther. 2007;12(3):355-62.
核苷与核苷酸类药物在肾脏的排泄过程
肾小球滤过
肌酐清除率（CrCl） 肾小球滤过率（GFR）
肾小管分泌
顶膜转运蛋白 基底膜转运蛋白
HO百度文库T通道
肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异
血 尿 常等线粒体毒性有关， 另一方面与转运蛋白功能异常 导致药物经肾小管分
核苷酸
核苷
OAT-1,3 高表达
X
MRP-4
泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关
基底外层膜
肾近曲小管细胞
顶膜
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4 Fernandez-Fernandez B, et al. AIDS Res Treat. 2011;2011:354908.
1. Fernandez-Fernandez B, et al. AIDS Res Treat. 2011;2011:354908. 2. Ho ES, et al. J Am Soc Nephrol. 2000; 11(3): 383-93. 3. Fung J, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29(3): 428-34.
在HOAT高表达近曲小管细胞中， ADV可快速蓄积2
HOAT高表达细胞 ADV摄取（pmol/106细胞）
无HOAT表达细胞
•
TDF
时间（min）
大图为2种细胞在37℃，0-60 min内ADV的摄入情况；小图为 相同条件下，细胞在5min之内的ADV摄入情况；均显示随时间 延长，ADV摄入量不断增加
HBV相关肾损害的主要机制和类型
• 主要机制：
– 病毒抗原与宿主抗体形成免疫复合物在肾脏沉积所致
• 主要类型：
– 膜性肾病 – 膜增生性肾炎 • 另有临床报告发生： – HBV相关IgA肾病 – HBV相关局灶性节段性肾小球硬化症
Chan TM. Curr Hepat Rep. 2010 May;9(2):99-105.
Amet S, et al. Liver Int. 2015 Jan;35(1):148-55.
NAs主要通过肾脏代谢
核苷和核苷酸类药物分子结构不同，清除率也不同
分子结构不同 → 分子量大小不同 → 肾脏对药物的清除率不同
注：ADV:阿德福韦酯，TDF:替诺福韦酯，LAM:拉米夫定，LdT:替比夫定，ETV:恩替卡韦
300mg/7296h 300mg/w 动物实验发现 肾毒性
与安慰剂相似 罕见肌痛，神经性疾 病，胰腺炎
与安慰剂相似 5年内3%-8%肾毒性
3/4期CPK（1年7%， 2年12%） 肌痛
与ADV相似 肾毒性
Fontana RJ. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S185-95.
HBV慢性感染者各种肾功能指标异常的发生比例
HARPE研究：268例HBsAg阳性HBV慢性感染者，既往未接受任何口服抗病毒药物治疗，前瞻性 入组超过2年时间，其中155例患者接受过尿样试纸检测。
45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
38.1%
20.6% 12.9% 9.0% 3.9%
NAs使用需要根据GFR调整剂量
目前常见的5种NAs均通过肾脏排泄，ADV和TDF上市后临床数据显示有显著的肾毒性
LAM
上市年份
儿科获批
ADV
2002
2008
ETV
2005
无
LdT
2006
无
TDF
2008
无
1998
2001
清除
剂量（mg/d） GFR>50ml/min
肾脏
100
肾脏
10
肾脏
0.5 0.25mg/d或 5mg/48h 0.15mg/d或 0.5mg/36h 0.05mg/d或 0.5mg/w 动物实验发现实体 瘤 与LAM相似 可忽略
肾脏
600
肾脏
300
30-49ml/min
10-29ml/min 透析患者 潜在的副作用 1年注册试验的副作用 上市后的副作用
50mg/d
15-25mg/d 10mg/d
10mg/48h
10mg/72h 10mg/w 高剂量下肾毒性
600mg/48h
600mg/36h 600mg/w
300mg/48h
核苷酸类似物在HOAT高表达近曲小管细胞内 蓄积并造成细胞损伤
• 核苷酸类似物与近曲小管细胞基底外 侧膜上的人肾脏阴离子转运蛋白（ HOAT）具有高度的亲和性，活化的 HOAT可以介导主动摄取核苷酸类似物 当核苷酸类似物长期蓄积，可造成细 胞内线粒体损害，肾小管功能障碍1,2
药物 ADV 肾脏相关不良事件3 肾脏毒性，肾小管损伤，范可尼 综合征，骨软化 肾脏毒性，肾小管损伤，范可尼 综合征，骨软化
Qi XP, et al. Antivir Ther. 2007;12(3):355-62.
核苷与核苷酸类药物在肾脏的排泄过程
肾小球滤过
肌酐清除率（CrCl） 肾小球滤过率（GFR）
肾小管分泌
顶膜转运蛋白 基底膜转运蛋白
HO百度文库T通道
肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异
血 尿 常等线粒体毒性有关， 另一方面与转运蛋白功能异常 导致药物经肾小管分
核苷酸
核苷
OAT-1,3 高表达
X
MRP-4
泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关
基底外层膜
肾近曲小管细胞
顶膜
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4 Fernandez-Fernandez B, et al. AIDS Res Treat. 2011;2011:354908.
1. Fernandez-Fernandez B, et al. AIDS Res Treat. 2011;2011:354908. 2. Ho ES, et al. J Am Soc Nephrol. 2000; 11(3): 383-93. 3. Fung J, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29(3): 428-34.
在HOAT高表达近曲小管细胞中， ADV可快速蓄积2
HOAT高表达细胞 ADV摄取（pmol/106细胞）
无HOAT表达细胞
•
TDF
时间（min）
大图为2种细胞在37℃，0-60 min内ADV的摄入情况；小图为 相同条件下，细胞在5min之内的ADV摄入情况；均显示随时间 延长，ADV摄入量不断增加
HBV相关肾损害的主要机制和类型
• 主要机制：
– 病毒抗原与宿主抗体形成免疫复合物在肾脏沉积所致
• 主要类型：
– 膜性肾病 – 膜增生性肾炎 • 另有临床报告发生： – HBV相关IgA肾病 – HBV相关局灶性节段性肾小球硬化症
Chan TM. Curr Hepat Rep. 2010 May;9(2):99-105.