急性肾损伤

急性肾 小管坏死
◆急性间质性肾炎
●药物相关性
◆集合管系统或 尿路梗阻
●膀胱出口处梗阻 ●双侧输尿管梗阻
◆肾动脉闭塞或狭窄 ◆血液动力异常
●NSAID ●在肾动脉狭窄或充血 性心力衰竭时使用 ● ACEI或ARB
肾毒性
缺血性
外源性
■抗生素（庆大霉素） ■造影剂 ■顺铂
内源性
■肾小管内色素（Hb、Mb） ■肾小管内蛋白（骨髓瘤） ■肾小管内结晶（尿酸、草酸盐）
急性肾损伤的修复与再生
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
生长因子的作用 胚胎发育关键因子的作用 干细胞的作用
组织器官水平
药物干预，促进修复
组织工程学
组织工程是指在一个模仿组织与器官的材料中 种入细胞，使细胞依据模型长成新的组织与 器官，以修复人体的组织缺损。
组织工程学主要致力于组织的再生与修复
生物人工肾的研究现状
2002 年，ADQI 第二次会议提出了AKI/ARF 的 RIFLE 分级诊断标准，将AKI/ARF分为三个级别： 危险（Risk）、损伤（Injury）、衰竭（Failure）和2 个预后级别：肾功能丧失（Loss），终末期肾病 （End stage renal disease，ESRD）。RIFLE 标准是目 前诊断AKI/ARF最常用的标准之一。具体分级诊断 标准见表
1997年，Humes等吧猪肾小管细胞种植在管状纤维生 物反应膜内，获得了单层上皮细胞的肾小管。 生物人工肾小管能显著降低感染性休克伴多器官功能 衰竭猪IL-6和INF-R的水平，具有免疫调节作用。 FDA已经批准将人工肾（BAK）用于溶血性链球菌感染 合并中毒性休克及急性肾功能衰竭I/II临床试验。
AKI定义概念
标准化定义 诊断标准 分类/分期
急性肾损伤定义、分期
在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤” （acute kidney injury，AKI）取代了传统常用 的“急性肾衰竭”（acute renal failure， ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理 过程。
药物间 接引起 AKI
ACEI类药物 NSAIDS类药物
挤压综合征导致的急性肾损伤是地震 伤死亡的主要原因
挤 压 伤 综 合 征 的 发 病 机 制
外伤挤压 循环障碍 神经病变 肌肉水肿、炎症反应 全身炎症反应 肌红蛋白 毒素入血 急性肾衰竭 多脏器功能不全 横纹肌溶解 肌肉凝固、坏死 肌肉纤维化
促细胞增殖
抑制细胞凋亡
促间充质细胞向 上皮细胞转分化
肾小管再生修复
胚胎肾脏发育调控因子： Lim-1/Pax-2/GDNF
Pax2是一转录调控 是一转录调控 因子， 因子，调控输尿管 芽的分枝形成。 芽的分枝形成。成 熟肾脏仅局限在集 合管细胞表达。 合管细胞表达。 Pax2缺失纯合子小 缺失纯合子小 鼠不能产生上皮样 结构， 结构，肾脏发育停 滞。 GDNF（胶质细 （ 胞源性神经营养 因子） 因子）输尿管芽 的分枝形成的最 重要的调控分子。 重要的调控分子。 GDNF基因敲出 基因敲出 小鼠由于输尿管 芽发育停滞导致 肾脏缺如。 肾脏缺如。
缺血性AKI的病理生理学
微血管 肾小球 髓质
●血管收缩增加： 血管收缩增加： ◆内皮素、腺苷、AngⅡ、 TXA2、白三烯、交感神经活性 ●血管舒张减少： 血管舒张减少： ◆NO、PEG、乙酰胆碱、缓激肽 ●内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤 ◆白细胞-内皮细胞粘附性增强 ◆血管梗阻、白细胞活化和炎症 ●细胞骨架结构破坏
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
生长因子的作用
胚胎发育关键因子的作用
干细胞的作用 组织器官水平 药物干预，促进修复
胚胎肾脏发育调控因子与修复再生
实验及动物模型显示急性肾损伤损伤修复再生过 程也是“上皮细胞-间充质细胞-上皮细胞”循 环过程 很多肾脏发育过程中表达的重要调控蛋白（胚胎 发育关键因子）在AKI损伤后修复过程中重新 一过性表达。
Lim1对维持所有 对维Байду номын сангаас所有 来源于间质中胚层 上皮样结构的正常 发育是必须的。 发育是必须的。 Lim1裸鼠由于输 裸鼠由于输 尿管芽形成障碍导 致肾缺如。 致肾缺如。
胚胎肾脏发育调控因子参与修复/再生 目前存在的问题
胚胎肾脏发育调控因子在肾小管上皮细胞再生 中的作用尚不清楚 在深圳疾病进程中上皮细胞向间充质细胞逆向 分化（EMT）的机制是什么？ 发育因子如何导致疾病开始和进展 受损后再生的近曲小管如何重新启动发育程序
Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553
临床药物治疗-多巴胺/非诺多巴等血管扩张剂应用
多巴胺增加肾小球滤过率的机制：
直接作用于肾小球多巴胺受体舒张血管 通过刺激β-肾上腺素能受体增加心输出量 α通过α-受体的刺激增加肾小球滤过率
多中心大型RCT临床试验显示：
多巴胺不能预防AKI的发生，不能减少AKI患者的透析比率及 患者病死率 小剂量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及 病死率
Humes HD et at Blood Purit，2004，22 ：60-72 Humes HD et at Kidney Int，2004，66：1578-1588
生物人工肾面临的问题
如何获得大量种子细胞的问题
构造单个生物人工肾一般需要1.0-1.5x109，解决种子细胞的数 量，来源是关键问题之一。
血管通透性增加
药物引起的AKI发病机制
氨基甙类抗生素 高渗性溶液 静脉注射Ig 青霉素等抗生素 钙调蛋白抑制剂 青霉胺/ACEI类药物 盐酸肼苯哒嗪 阿昔洛韦/印地那韦 肾小管坏死 渗透性肾病 急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎 肾小球肾炎 肾血管炎 晶体性肾病 降低肾脏血流量 梗阻性肾病 肾小球损伤 肾间质损伤 肾小管上皮细胞损伤
主要内容
急性肾损伤概述
急性肾损伤病理生理改变
急性肾损伤的再生修复 展望
AKI的病因 的病因
肾前性
◆有效循环血量的急剧下降
●出血 ●体液丢失
肾性
肾后性
◆血管性
●动脉炎 ●恶性高血压
◆急性肾小球肾炎
●感染后急性肾炎 ●抗GBM抗体导致 的肾小球肾炎
◆血容量的相对不足 （动脉容量不足）
●充血性心力衰竭 ●肝硬化失代偿期
修正后的诊断标准
AKI 定义（诊断标准）是指由导致肾脏结构或功 能变化的损伤引起的肾功能突然（48 小时以内）下 降，表现为血肌酐绝对值增加≥0.3mg/dl （≥26.4umol/l），或者增加≥50%（达到基线值的 1.5 倍），或者尿量＜ 0.5 ml/kg/h，持续超过6 小时。 并将AKI 分为1、2、3期，分别对应于RIFLE标准的 Risk、Injury和Failure，具体分级诊断标准见表2。
1.袢利尿剂 2.多巴胺等血管扩张剂 3.心房利尿钠肽 4.茶碱类药物 5.N-乙酰半胱氨酸
临床药物治疗-袢利尿剂
伴有AKI的ICU的病人常常需要输注大量的 液体，临床常常应用袢利尿剂，虽然应用袢利 尿剂能够增加肾血流量和肾小球灌注，但是研 究显示：袢利尿剂并不能使ICU中AKI患者发病 率降低，不能降低AKI患者的死亡率。
AKI后肾小管修复与再生过程被认为是肾脏 AKI后肾小管修复与再生过程被认为是肾脏 胚胎发育过程的重现！ 胚胎发育过程的重现！
发育调控因子参与肾小管上皮细胞再 生的可能机制
急性肾损伤 胚胎发育因子重新标达或表达上调
Lim1、Pax-2 bFGF、wnt bFGF、Bmp-7 NCAM、ZO-1
诱导上皮 细胞去分化
骨 筋 膜 室 综 合 征
挤压伤综合征
主要内容
急性肾损伤概述 急性肾损伤病理生理改变
急性肾损伤的再生修复
展望
急性肾损伤的修复与再生
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
生长因子的作用
胚胎发育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平 药物干预，促进修复
参与急性肾损伤修复再生的生长因子
AKI时肾组织中的多种细胞分泌的细胞因子通过旁分泌的作用促 进存活的上皮细胞分化、增殖、极性化、诱导和促进受损肾脏的 产生。
急性肾损害（acute kidney injury） 急性肾损害
定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影 像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。 诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较 原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h， 持续6h以上。
AKI的分期
肾小管 缺氧
炎症和血管 活性物质 ●凋亡与坏死
●细胞极性丧失
●活细胞和死细胞的脱落 ●肾小管阻塞 ●反漏
Sepsis相关的 相关的AKI发病机制 相关的 发病机制
脓毒血症 动脉血管舒张 血管反应性的下降
激活神经 体液反应
动脉充盈不足 TNF-α α 内皮素 肾动脉收缩 AKI
血容量下降
心输出量增加
AKI分期（RIFLE系统） Acute Dialysis Quality Initiative Group
急性肾损伤分级标准
2004 年，来自ASN、ISN 和NFK、ADQI、欧 洲重症医学协会（ESICM）的专家成员在意大利 Ieenza召集会议成立急性肾损伤网络（AKIN）。 2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第一次会 议，会议在RIFLE 基础上对AKI 的诊断及分级标 准进行了修订。
解决目前生物人工肾功能单一的问题
生物人工肾小球有滤过、抗凝功能，但无重吸收功能，而生物 人工肾小管有重吸收功能，但无滤过、抗凝功能，各自功能单一
急性肾损伤的修复与再生
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
生长因子的作用 胚胎发育关键因子的作用 干细胞的作用 组织器官水平