【CN109912445A】碘海醇杂质F的合成方法及其在碘海醇杂质G、杂质H和杂质M合成中的应用【专

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碘海醇生产工艺流程

碘海醇生产工艺流程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：碘海醇，又称乙二醇碘海醇，是一种重要的有机化合物，常用于医药、化工、染料等领域。

碘海醇的生产工艺流程主要包括原料准备、碘化反应、蒸馏纯化和产品收集等环节。

下面将详细介绍碘海醇的生产工艺流程。

首先是原料准备。

碘海醇的主要原料为乙二醇和碘化氢。

乙二醇是一种常见的化工原料，用途广泛。

碘化氢则是碘与氢的化合物，是制备碘海醇的必需原料。

在生产前，需要先准备好充足的乙二醇和碘化氢，确保生产的顺利进行。

接下来是碘化反应。

碘化反应是制备碘海醇的关键步骤。

在反应过程中，乙二醇和碘化氢发生化学反应，生成碘海醇。

反应条件和反应时间对产品的质量有重要影响。

一般来说，反应温度较高可以提高反应速度，但需要注意控制温度，避免过高导致产物分解。

反应时间也需精确控制，以确保反应充分完成。

随后是蒸馏纯化。

反应结束后，需要对产物进行纯化处理，以去除杂质和提高产品的纯度。

蒸馏是常用的纯化方法之一。

在蒸馏过程中，碘海醇会被加热蒸发，然后冷凝成液态，最终搜集到纯净的碘海醇产品。

蒸馏条件的选择和操作技术的掌握对产品的纯度和收率有直接影响，因此需要进行严格的控制和调节。

最后是产品收集。

在生产过程中，需要将纯净的碘海醇产品进行收集和包装。

产品的收集方式可以根据生产规模和工艺要求选择，常用的方式包括储罐收集和灌装包装。

在收集产品时，要注意保持产品的干燥和密封，避免受到空气或水分的污染。

产品包装要符合相应的标准，以确保产品的质量和安全。

碘海醇的生产工艺流程包括原料准备、碘化反应、蒸馏纯化和产品收集等环节。

每个环节都至关重要，影响着产品的质量和产量。

生产过程中需要严格控制各项参数，确保产品的质量符合要求。

还需要密切关注生产中可能出现的问题，及时调整和改进工艺流程，提高生产效率和产品质量。

希望本文对碘海醇的生产工艺流程能有所帮助。

第二篇示例：碘海醇，也称为碘代甲烷或碘代异丙醇，是一种重要的有机化合物，常用于医药和化工领域。

碘海醇的制备方法[发明专利]

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 1907961A [43]公开日2007年2月7日[21]申请号200610053127.5[22]申请日2006.08.25[21]申请号200610053127.5[71]申请人浙江昂利康制药有限公司地址312400浙江省嵊州市嵊州大道北1000号浙江昂利康制药有限公司[72]发明人叶树祥陈建堂徐成苗 [74]专利代理机构绍兴市越兴专利事务所代理人蒋卫东[51]Int.CI.C07C 237/46 (2006.01)C07C 231/02 (2006.01)权利要求书 2 页说明书 10 页[54]发明名称碘海醇的制备方法[57]摘要本发明提供一种碘海醇5－[N－(2，3－二羟丙基)乙酰氨基]－N，N’－双(2，3－二羟丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯甲酰胺的制备方法，属于非离子型X－CT造影剂(有机化合物)技术领域。

本发明对现有文献方法进行了改进，在N－烷基化反应之前，用氨基丙缩酮使侧链羟基进行保护，这样避免了N－烷基化同时发生的O－烷基化反应，脱保护采用阳树脂/甲醇－水体系，本发明大大减少了碘海醇最主要的杂质氧烷基化合物，提高了收率。

200610053127.5权利要求书第1/2页 1、一种碘海醇的制备方法，包括：反应一、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯和乙酰氯在催化剂的作用下反应，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯；反应二、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯与氨基丙缩酮叉在碱性催化剂的作用下反应，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；反应三、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与3-氯-1，2-丙二醇反应，得产物5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；反应四、5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与阳树脂混合，得碘海醇5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺。

一种碘海醇的制备方法[发明专利]

[19]中华人民共和国专利局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1132743A[43]公开日1996年10月9日[21]申请号95112779.9[22]申请日95.11.20[71]申请人江苏省原子医学研究所地址214063江苏省无锡市钱荣路[72]发明人罗世能谢敏浩刘娅灵张满达奚月芬[74]专利代理机构无锡市专利事务所代理人时旭丹孙兹美[51]Int.CI 6C07C 237/32C07C 233/54C07C 231/10A61K 49/00权利要求书 1 页说明书 7 页[54]发明名称一种碘海醇的制备方法[57]摘要一种碘海醇的制备方法，属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)技术领域。

本发明对现有文献方法进行了改进，它以铁粉作还原剂，还原硝基成氨基，以ICL作碘化剂，在氨基和羟基均被乙酰化后，用氨水水解，将乙酰化的羟基水解复原为羟基，使只有氨基被酰化。

本发明方法只在常压下进行。

反应时间短，便于操作，安全，反应温和，无副反应，可以大量生产，产品广泛用于医学造影剂。

95112779.9权利要求书第1/1页 1、一种碘海醇的制备方法，碘海醇[5－N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，I o h e x o l]以5-硝基异酞酸二甲脂为原料，反应1甲酯基(-CO-OCH3)被置换成二羟丙基酰胺基[-CO-NHCH2CH(OH)CH2(OH) ]；反应2，氢化还原硝基(-N O2)成氨基(-N H2)；反应3，2，4，6位氢被碘化；反应4，氨基(-NH2)的-个氢被乙酰化(CH3CO-)；反应5，氨基(-NH)的另一个氢被置换为二羟丙基[-CH2CH(OH)CH2(OH)]而制得，本发明的特征是反应2采用铁粉作还原剂，反应3采用-氯化碘作碘化剂，反应4在氨基和羟基均被乙酰化后，用氨水水解，将乙酰化的羟基水解复原为羟基，使只有氨基被酰化。

一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法[发明专利]

专利名称：一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法专利类型：发明专利
发明人：段香江,陈曦,虞选旺,林照棋,曾永东
申请号：CN201910914146.X
申请日：20190925
公开号：CN110590591B
公开日：
20220517
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法，包括如下步骤：步骤一、制备2‑羟
基‑3‑氯丙基乙酸酯；步骤二、以5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N‑双‑(2,3‑二羟丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺和
2‑羟基‑3‑氯丙基乙酸酯为原料，在溶剂中反应，反应完成后经后处理得所述杂质5‑[N‑(2‑羟丙基醋酸酯)乙酰氨基]‑2,4,6‑三碘‑N,N'‑双(2,3‑二羟基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺。

本发明杂质在碘克沙醇与碘海醇制备过程中极易产生，分离困难，对纯度有较大影响，目前现有技术中无该杂质相关制备方法，本发明将会填补该杂质在制备方法上的空白。

申请人：浙江海洲制药有限公司
地址：317016 浙江省台州市临海市沿海工业园区
国籍：CN
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一种碘佛醇,碘海醇,碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810765706.5(22)申请日 2018.07.12(71)申请人浙江海洲制药有限公司地址 317016 浙江省台州市临海市沿海工业园区(72)发明人赵旭　怀哲明　罗邦增　刘兆峰　陈昌略　周攀虹　(74)专利代理机构杭州奥创知识产权代理有限公司 33272代理人杨嘉芳(51)Int.Cl.C07C 245/08(2006.01)(54)发明名称一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以5-硝基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在碱性条件下，Pd/C为催化剂，一定压力和温度下，加氢还原得到目标产物5-氨基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5-氨基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物，分离纯化后，得到高纯度的目标产物。

本发明方法相对类似结构现有制备及合成方法来讲更为安全，简单；且收率较高。

权利要求书1页说明书4页附图3页CN 108752234 A 2018.11.06C N 108752234A1.一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，其特征在于，以5-硝基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在碱性条件下，Pd/C为催化剂，一定压力和温度下，加氢还原得到目标产物5-氨基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5-氨基-N ,N ’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物，分离纯化后，得到高纯度的目标产物。

碘海醇杂质汇总

碘海醇杂质4 （Iohexol EP Impurity
N/A
D）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于98%
Iohexol Impurity 5
碘海醇杂质5 （Iohexol EP I 100mg 更大规格请咨询
N/A
B）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于98%
Iohexol Impurity 3
碘海醇杂质3 （Iohexol EP Impurity
N/A
C）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批纯度高于98%
Iohexol Impurity 4
碘海醇杂质列表集
中文名称
英文名称
CAS
碘海醇杂质1
Iohexol Impurity 1 （Iohexol EP Impurity 31127-80-7
A）
规格
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
用途
项目报批纯度高于98%
结构式
Iohexol Impurity 2
碘海醇杂质2 （Iohexol EP Impurity
项目报批纯度高于98%
扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质，红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康唑杂质等；并提供COA、NMR、HPLC、MS等结构确证图谱;详情请点用户名，谢谢！专业<杂质对照品>解决方案，代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/DR/TLC/MC/SIGMA/BACHEM/STD等品牌。

【CN109970595A】一种碘海醇合成液浓缩的方法和由碘海醇合成液得到碘海醇的方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910303424.8(22)申请日 2019.04.16(71)申请人同舟纵横（厦门）流体技术有限公司地址 361000 福建省厦门市翔安产业区翔岳路4号之15申请人厦门理工学院(72)发明人张勇　董海峰　林雄水　康辉　严滨　曾孟祥　(74)专利代理机构北京高沃律师事务所 11569代理人刘奇(51)Int.Cl.C07C 237/46(2006.01)C07C 231/24(2006.01)(54)发明名称一种碘海醇合成液浓缩的方法和由碘海醇合成液得到碘海醇的方法(57)摘要本发明提供了一种碘海醇合成液浓缩的方法和由碘海醇合成液得到碘海醇的方法，属于碘海醇提纯技术领域，本发明将碘海醇合成液依次进行过滤和纳滤浓缩，得到碘海醇浓缩液；所述纳滤浓缩中纳滤膜的截留分子量为100～200Da，膜通量为30～32L ·m -2·h -1；所述纳滤浓缩的系统压力为2～5MPa；所述纳滤膜可耐受纳滤浓缩的压力；所述碘海醇浓缩液中碘海醇的质量分数≥60％。

本发明提供的浓缩方法得到的碘海醇浓缩液中由于碘海醇浓度高，后续对其进行喷雾干燥的时间减少，避免了碘海醇合成液中的部分蛋白、碘海醇中间体因长时间受高温而变性，提高了碘海醇的质量，且降低了喷雾干燥的能耗。

权利要求书1页说明书6页附图1页CN 109970595 A 2019.07.05C N 109970595A权　利　要　求　书1/1页CN 109970595 A1.一种碘海醇合成液浓缩的方法，包括以下步骤：将碘海醇合成液依次进行过滤和纳滤浓缩，得到碘海醇浓缩液；所述纳滤浓缩中纳滤膜的截留分子量为100～200Da，膜通量为30～32L·m-2·h-1；所述纳滤浓缩的系统压力为2～5MPa；所述碘海醇浓缩液中碘海醇的质量分数≥60％。

碘海醇的制备工艺优化

碘海醇的制备工艺优化秦海芳【摘要】以5-硝基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺为原料，通过还原、碘代、酰化、烷基化反应制备碘海醇.优化了合成工艺中碘代反应和烷基化反应步骤：在碘代反应中，用碘化钾为碘源、亚氯酸钠为氧化剂代替氯化碘作为碘化试剂；在 N-烷基化反应中，用二乙二醇甲醚代替1,2-丙二醇.探讨了物料比、温度等因素对反应的影响，确定了最佳反应条件，总收率达49.4%，产品结构经光谱确证.%With 5-nitro-N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl)-1 and 3-benzene dicarboxamide as raw material, iohexol was obtained through reduction, iodo, acylation, and alkylation. The steps of Iodination and alkylation reaction in the synthesis reaction were optimized: In the iodination, potassium iodide was used as a source of iodine and sodium chlorite was used as iodination reagent in place of iodine chloride; in N-alkylation reaction, diethylene glycol ether was used in place of 1,2-propylene glycol. The effects of material ratio and temperature on the reaction were explored and the optimum reaction conditions were determined. The total yield was 49.4% and the product structure was confirmed by means of spectral composition.【期刊名称】《五邑大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】4页(P40-43)【关键词】造影剂;碘海醇;碘代反应;烷基化反应【作者】秦海芳【作者单位】常州工程职业技术学院制药与生物工程技术系，江苏常州 213164【正文语种】中文【中图分类】TQ463碘海醇是X光及CT检查中常用的碘制剂，它是水溶性的非离子型造影剂，具有毒副反应小、造影密度低、耐受性好等优点，广泛用于临床中血管、泌尿系统、脊髓及淋巴系统等的造影和CT的增强扫描.文献[1-2]报道，以5-硝基1,3-苯二甲酸为原料，通过酯化、酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、N-烷基化可合成碘海醇，合成路线如图1所示. 但该类碘代反应以ICl为碘源（ICl毒害性大），环境污染严重，而且在去除高沸点溶剂分离粗碘海醇时涉及高温，增加了产品降解的风险. 通过查阅相关文献[3-5]，本文对部分反应条件进行了优化：碘代反应中，以KI为碘源、NaClO2为氧化剂进行反应；分离粗碘海醇以二乙二醇甲醚为溶剂，使反应在较低温度下进行，减少副产物的产生. WRS-1B型数字熔点测定仪(上海精科仪器公司)，LC-100高效液相色谱仪（上海伍丰仪器公司）.5-硝基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺(化合物2)按文献[1]方法制备自制，其余所用试剂均为分析纯.1.2.1 5-氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-1,3-苯二甲酰胺（化合物3）的制备四口烧瓶中加入化合物2、水，机械搅拌，溶解，升温至70℃，滴加盐酸，分三批缓慢加入铁粉共，升温至75～85℃，搅拌. 反应毕，热过滤除去催化剂，少量水洗滤饼，合并滤液，得化合物3溶液，供下步碘代反应使用.1.2.2 5-氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物4）的制备在得到化合物3的滤液中，加入碘化钾，用1 mol/L的盐酸调pH值至1～2，缓慢滴加的亚氯酸钠溶液，25℃下搅拌反应. 反应毕，用氢氧化钠调pH值至7～8，于室温搅拌过夜，析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥得化合物4.1.2.3 5-乙酰氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物5）的制备将化合物4与DMF混合加热至50℃溶解，冷却至10℃，缓慢滴加乙酰氯，滴完，升温至50℃反应，冷却至室温保温反应. 反应毕，减压蒸除溶剂，残留物溶于甲醇，于搅拌下滴加25%的氨水，用盐酸调pH值至4～5，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，洗涤滤饼，干燥得化合物5.1.2.4 碘海醇（化合物1）的制备将化合物5与二乙二醇甲醚混合，加热至45℃，滴加45%的氢氧化钠溶液，逐步升温至50℃，搅拌约完全溶解. 冷却至30℃，加入1-氯-2,3-丙二醇，恒温搅拌反应，滴加浓盐酸调节pH值至4～5结束反应. 减压去水，加入丙酮，形成的悬浮液冷却至0～5℃，搅拌，氮气保护下过滤. 用丙酮分两次洗涤滤饼，60℃下干燥得碘海醇粗品. 粗品溶于水，通过离子交换树脂处理进一步除盐，蒸馏去水，析出固体，用无水乙醇重结晶得纯品化合物1，光谱数据确证结构.在制备5-氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物4）的碘代反应中，为了使化合物3反应完全，提高产品收率，可适当增加碘化剂的用量.25℃下反应，考察了碘化钾用量对化合物4收率的影响，实验结果见表1.表1结果显示，碘化钾的用量对产品收率有一定影响. 随着碘化钾用量的增加，收率显著上升. 当化合物3与碘化钾的物质的量之比大于时，反应的收率提高不大.因此反应选择的物料比为.实验固定投料比为，反应时间，考察反应温度对化合物4收率的影响，实验结果见表2.表2结果显示，温度上升有利于反应进行，并使得产品收率增加；但当温度超过25℃，收率开始下降. 这是因为这里的碘代反应分两步进行：首先是碘化钾在亚氯酸钠作用下被氧化成可供芳环取代的碘试剂，然后再进行芳环上的碘代反应. 当温度过高时，在第一步生成的碘试剂发生分解，降低了碘化钾的利用率. 因此，温度选择25℃为最佳.在制备碘海醇的最后步骤中，选用残留量低、后处理简单的溶剂非常重要. 本文选用了二乙二醇甲醚为反应溶剂，它对5-乙酰氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（化合物5）的溶解性能好，且与低沸点溶剂如丙酮等一起使用时可直接将碘海醇从混合物中沉淀出来，无需高温去除溶剂. 实验固定化合物5与1-氯-2,3-丙二醇的物质的量之比为，30℃反应，考察二乙二醇甲醚的用量对碘海醇收率的影响，实验结果见表3.表3结果显示，增加二乙二醇甲醚的用量，碘海醇的收率增加；当使用溶剂比大于每克5-乙酰氨基-N，N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺二乙二醇甲醚时，收率增加不明显. 这是因为二乙二醇甲醚用量增大，有利于5-乙酰氨基-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺溶解，使反应充分进行. 但当二乙二醇甲醚用量过大时，导致反应物浓度过低而不利于反应进行. 因此溶剂用量选择每克5-乙酰氨基—N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺二乙二醇甲醚为宜.本文主要对碘代反应步骤和烷基化反应步骤进行改进，其结果与文献[1]结果的比较如表4所示.在碘代反应时，文献[1]以ICl为碘源，在80～90℃反应.ICl在高温条件下不稳定，易分解，且毒性较大，工业化生产不环保. 经研究发现，改用碘化钾和亚氯酸钠做碘源，可在25℃反应，反应收率更高. 在烷基化反应中，文献[1]以沸点偏高的1,2-丙二醇（b.p.187℃）作溶剂，反应毕减压蒸除溶剂时温度高，影响产品质量. 本文改用二乙二醇甲醚作溶剂，反应毕与低沸点溶剂如丙酮等一起使用时可直接将碘海醇从混合物中沉淀出来，无需高温去除溶剂，降低了能耗、提高了产品收率. 优化后的方法合成碘海醇，收到令人满意的实验结果. 实验结果表明，选用碘化钾和亚氯酸钠做碘源，反应毒性降低，生产更健康环保；以二乙二醇甲醚为烷基化反应溶剂制备碘海醇，避免了高温反应，使得反应设备简单化，且提高了产物收率；整个反应过程操作简便，易控制，成本低廉，更适合绿色化工产业.【相关文献】[1] 罗世能，谢敏浩，奚月芬，等. 非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成[J]. 中国医药工业杂志，1995, 26(10): 433-435．[2] 罗世能，沈永嘉，谢敏浩，等. 碘海醇的合成工艺改进[J]．中国医药工业杂志，2003, 34(6): 261-262.[3] 邹霈，刘娅灵，罗世能，等. 5-(N-2-羟乙基)羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成[J]．有机化学，2005, 25(10): 1244-1247.[4] LISTA L, PEZZELLA A, NAPOLITANO A, et al. Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl system [J]. Tetrahedron, 2008,64(1): 234-239.[5] GALINDRO J, MARTO S. Process for the manufacture of iohexol: WO2006 GB00768 [P]. 2007-06-03.。

一种高载量碘海醇的纯化方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911394977.5(22)申请日 2019.12.30(71)申请人高陵蓝晓科技新材料有限公司地址陕西省西安市高新开发区锦业路135号蓝晓科技园(72)发明人吴丹　王朝阳　张赪　贾晓妮　李佩陶　刘琼　寇晓康　(74)专利代理机构北京三聚阳光知识产权代理有限公司 11250代理人李红团(51)Int.Cl.C07C 231/24(2006.01)C07C 237/46(2006.01)(54)发明名称一种高载量碘海醇的纯化方法(57)摘要本发明公开了一种高载量碘海醇的纯化方法，其具体操作方法如下：将碘海醇粗品用去离子水进行溶解、过滤；将上述碘海醇溶液上样到装有聚合物微球的色谱柱中进行吸附；使用去离子水作为流动相进行洗脱；分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液；纯化结束后，使用低毒试剂对色谱填料进行再生。

本方法操作简单，条件温和，用于纯化的树脂可以重复利用且碘海醇载量大，有利于降低生产成本，特别适合大规模生产。

权利要求书2页说明书4页附图3页CN 111100029 A 2020.05.05C N 111100029A1.一种高载量碘海醇的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一)将碘海醇粗品溶解并过滤；步骤二)将上述过滤后的碘海醇溶液上样到装有超高交联大孔聚合物微球的色谱柱中进行吸附；步骤三)使用流动相进行洗脱；步骤四)分段收集流出液并进行液相色谱检测，对符合要求的流出液进行汇总，得到纯化后的碘海醇溶液。

步骤五)纯化结束后对色谱填料进行再生，再生后用于下一周期的纯化分离。

2.如权利要求1所述的高载量碘海醇的纯化方法，其特征在于，在步骤一)和步骤三)中，使用纯水、超纯水或去离子水作为溶剂和流动相。

3.如权利要求2所述的高载量碘海醇的纯化方法，其特征在于，在步骤一)和步骤三)中，使用去离子水作为溶剂和流动相。

一种碘海醇杂质的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102746184 A(43)申请公布日 2012.10.24C N 102746184 A*CN102746184A*(21)申请号 201210236562.7(22)申请日 2012.07.09C07C 237/46(2006.01)C07C 231/12(2006.01)G01N 30/02(2006.01)G01N 30/06(2006.01)(71)申请人浙江司太立制药股份有限公司地址317300 浙江省仙居县现代工业集聚区司太立大道1号(72)发明人周鸯飞赵岳定王均明王林正马荣生王金凤赵佳怡(74)专利代理机构北京华科联合专利事务所11130代理人王为(54)发明名称一种碘海醇杂质的制备方法(57)摘要本发明涉及一种式（1）碘海醇杂质5-[N-（2,3-二羟基正丙基）乙酰氨基]-N-（2,3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备方法。

通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。

(51)Int.Cl.权利要求书2页说明书7页附图3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 7 页附图 3 页1.一种式（1）所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：第一步：采用式（2）化合物3-氨基-5-（2,3-二羟基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸，与醋酐反应，得到式（3）化合物3-乙酰氨基-5-（2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酸；第二步：式（3）化合物与三光气反应，得到式（4）化合物3-乙酰氨基-5-(2,3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酰氯；第三步：式（4）化合物与2-氨基-1，3-丙二醇反应得到式（5）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二乙酰氧基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；第四步：式（5）化合物在甲醇溶液中醇解，得到式（6）化合物5-乙酰氨基-N-（2，3-二羟基正丙基）-N’-（1-羟甲基-2-羟基乙基）-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺；第五步：式（6）化合物与3-氯-1，2-丙二醇反应得到式（1）化合物粗品；第六步：式（1）化合物粗品经过提纯得到式（1）化合物。