固有免疫模式识别受体与药物研究
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dapter like ), TR IF ( T IR-dom a in-containing adeptor m o lecu le induc ing IFN-B)和 TRAM ( T r i-f re lated adapto r m o lecu le), TLR 的 信号转导途径常 分为 M yD88 依赖途径和 M yD88 非 依赖 途径, 多 数 TLR s 包括 TLR1, 2, 4, 5, 6, 7和 9信号中都有 M yD88 的参与。 1. 2. 1 M yD88 依赖性 信号途径 M yD88 的 N-和 C-末端分别有一个死亡受体结构域和 T IR 结构域, TLRs与相应配体结合引起受体 ( 同源或异源 ) 二聚 化, 受体胞质区 T IR 通过嗜同作用募集 M yD88 接头 蛋白, M yD88 通过死亡结构域 ( death dom a in, DD) 嗜 同作用募集含有死亡结构域的 IL-1 受体相关激酶 ( IL-1R-associated k inases, IRAKs), IRAK 通过磷酸 化作 用被 激活, 与肿 瘤坏 死因 子受 体相关 因子 6 ( TNFR-associated factor 6, TRAF6) 结合, 并进 一步 与 TAB-1, TAB-2 和 TGF-B 激活的激酶 ( TGF-B-act ived k inase, TAK ) 1 形 成复 合 物, TAK-1 再 激 活 IKKA / IKKB / IKKC( IJB kinase) , IKKB 将 IJB 磷酸 化, 磷酸化的 IJB 通过泛素化降解, NF-JB 被解离进 入核内, 启动多种炎性细胞因子、黏附分子基因的转 录表达。另外, TLRs还可以活化 MAPK ( M itogen-act ivated prote in k inase signa ling cascades) 途径, 活化 多种转录因子如 AP-1, E lk-1等。 1. 2. 2 M yD88 非 依赖性途径 研究发现, M yD88 缺陷小鼠对 TLR2, TLR7 和 TLR9 配基引起的刺激
固有免疫是生物体在长期进化过程中形成的防 御机制, 主要特点是固有免疫细胞表面或胞内的受 体可识别多种 / 非己 0异物共同表达的模式分子, 经 特殊的信号转导途径表达效应分子 以产生免疫效 应。这种存在于固有免疫细胞的能识别病原微生物 或宿主凋亡细胞的某些共有的特定分子结构的受体 称为 模 式 识 别 受 体 ( pattern recogn it ion receptors, PRRs) , PRRs识别结合的配体分子, 即病原微生物 某些共有的高度保守的分子结构或凋亡细胞某些共 有的特定分子结构, 称为病原相关分子模式 ( pathogen-associated m o lecu lar patterns, PAM Ps) [ 1, 2 ] 。
存在于细胞 膜上, TLR3, 7, 8, 9 存 在于 细胞 质中, TLR1 与 TLR2 联 合 ( TLR1 /2) 识别 三 酰 基脂 肽, TLR 2识别脂蛋白和 G+ 菌的肽聚糖结构, TLR 3 识 别病毒双链 RNA 结构, TLR5 识别鞭毛蛋白, TLR4 识别 G- 菌 的脂 多 糖 ( LPS ), TLR 6 与 TLR2 联合 ( TLR2 /6) 识别二酰基脂肽, TLR7 和 TLR8 识别单 链 RNA, TLR 9识别非甲基化的 CpG DNA [ 4] , 目前还 没有确认 TLR10 的配体。
目前发现人类 TLR s家族成员至少有 10个 [ 3] , 可以分别识 别并结 合多种 PAM Ps, TLR1, 2, 4, 5, 6
* 基金项目: 美国国立卫生院 ( N IH ) 资助项目 ( U 01A I-61092-01)
) 353 )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2008, V o.l 17 N o. 5
TLRs( To ll like receptors) 和 NODs ( nucleot ide
b ind ing o ligom erzation dom a in) 是 PRRs的两大家族, 表达在不同免疫细胞或非 免疫细胞的表面 或细胞 内, 越来越多的证据显示某些 TLRs和 NODs成员与 多种疾病密切相关, 如感染性疾病、过敏性疾病、自 身免疫性疾病、神 经退行性疾病 以及肿瘤等, 因此 TLR s和 NODs 的结构、配体、信号通路和功能的研 究为多种疾病的预防和治疗提供了理论基础和新的 药物靶点。 1 PRR s的组成、结构和信号途径 1. 1 TLR s的组成与结构
[ Key w ord s] innate imm un ity; pattern-recogn ition receptors( PRRs) ; T o l-l like receptors; nucleot ide b inding o ligom erization dom a in fam ily
图 1 TLR s的信号途径 [ 5wk.baidu.com]
1. 3 TLR s的内源性配体 某些内源性分子可以通过 T LRs信号途径激活
单核-巨噬细胞系统, 并促使树突细胞成熟, 为了区 分微生物来源的病原体相关分子模式, 将这些分子 称为 TLRs的内源性配体。热休克蛋白 ( heat shock prote in, H SP s) 如 H sp60, H sp70, H sp90 以及位 于内 质网的 gp96[ 6, 7] , 可以激活单核细胞、巨噬细胞, 诱 导树突细 胞分泌 细胞因 子肿 瘤坏死 因子-A( TNFA) , 白介素-1( IL-1), IL-6和 IL-12, 并释放 NO 和 CC 趋化因子, 上调 MHCÑ 类和 MHCÒ 类分子和辅刺 激分子 CD80, CD86的表达, 促使树突细胞成熟, 另 外, 纤维蛋白原、硫酸肝素、mRNA 等也具有相同的 诱导 效 应 [ 8] 。 随后 发 现 H sp60, H sp70 和 gp96 是 TLR2和 TLR4共有的配体, 纤维蛋白原、表面活性 物质蛋白-A、透明质酸以及硫酸肝素也是 TLR4 的 内源性配体。此外, 细胞坏死或凋亡后释放出来的
1. 2 TLR s的信号途径 TLRs的 LRR 结构域与配体结合后, 胞内的 T IR
结构域通过嗜同作用 ( hom ophilic interaction)募集下 游含有 T IR 的接头分子, 已发现在 TLRs信号通路 中有 4种重要的接头分子 [ 4 ] , 即髓分化因子 88( m yelo id d ifferent ia tion factor 88, M yD88) , M al( M yd88-a-
) 354 )
中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期
不仅失去产生炎症因子的能力, 活化 NF-JB 和 JNK 的效应也丧失, 然而 TLR4 配基 LPS 诱导的效应依 然存在, 只是产生 的时相比野生 型小鼠要晚 [ 5] , 这 个结果 提 示 当 用 LPS 进 行 刺 激 时, 还 存 在 一 种 M yD88非依赖的途径, 此外, TLR3的配基 dsRNA 也 能使 M yD88 缺陷的巨噬细胞 NF-JB 活化, 并且能 活化转录因子干扰素调节因子-3( interferon- regulatory facto r-3, IRF-3), 表达 IFN-B, 提示 TLR3也利用了 M yD88非依赖型途径。之后的研究发现, 接头分子 TRIF 和 TRAM 介导了 M yD88非依赖途径, TR IF 对 TLR3 和 TLR4 的信号转导相当重要, 可以活化 IRF3, 随后合成 IFN-B, 然后引起一些 IFN 诱导基因的 表达。 TLRs与相应配体结合后引起的信号转导过 程见图 1。
PANG H ong-yan, L IU G eng- tao ( Institu te of M ateria M edica, Chinese A cademy of M ed ical Sciences and P eking
Union M ed ical C ollege, B eijing 100050, Ch ina)
Ch inese Journal of N ew D rugs 2008, V o.l 17 N o. 5
综述与专论
中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期
固有免疫模式识别受体与药物研究*
庞红艳, 刘耕陶 ( 中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)
[摘要 ] 固有免疫细胞可通过模式识别受体直接识别和结合病原体病原相关分子模式而被激活, 启动 机体免疫防御反应, 在识别和清除病原体的过程中起重要的作用。文中介绍了 2种重要的固有免疫识别受 体 To ll样受体 ( To ll like receptors, TLRs) 和核苷酸 结合寡聚化结 构域 ( nucleo tide binding o ligom erzation dom a in, NODs)受体家族, 论述了感染性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、中枢神经系统疾病等与模式 识别受体的关系和相关的药物研究靶点, 并介绍了 TLRs为靶点的药物和 NOD2配体胞壁酰二肽 ( muram y l dipept ide, MDP) 衍生物的研究现状和应用前景。
TLRs是 To ll/ IL-1 受 体 ( T o ll/ Interleukin-1 receptors, T IR) 超家族的成员, 主要由位于胞膜外区的 富含亮氨酸重复序列 ( leuc ine-rich repea,t LRR ) 结 构域和胞内的 T IR 结构域组成, LRR 结构的主要功 能是与配体识别并结合, 而 T IR 结构域是启动下游 信号传导的关键。
[关键词 ] 固有免疫; 模式识别受体; T o ll样受体; 核苷酸结合寡聚化结构域受体家族 [中图分类号 ] R966; R967 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2008) - 05- 0353- 06
Pattern-recogn ition receptors and drug research
[ Ab stract] Innate imm une cells can be act ivated by recogn izing the pathogen-associated mo lecular pattern ( PAM Ps) through pattern-recogn ition receptors ( PRRs) . The PRRs have im portan t functions in pathogen recogn-i t ion and clearance. In th is review, the T o l-l like receptors ( TLRs) fam ily and nucleotide bind ing o ligom erization dom a in ( NODs) fam ily w ere introduced, and the im po rtant roles o f PRR s in infection, inflamm ation, a llergy, auto immune d isease, cancer and neurodegenerative diseases and the possibility o f therapeutic targe ting PRRs w ere discussed. The current research status and po tent ia l app lication of drugs target ing TLR s and NOD2 agon istsw ere a-l so comm ented.
固有免疫是生物体在长期进化过程中形成的防 御机制, 主要特点是固有免疫细胞表面或胞内的受 体可识别多种 / 非己 0异物共同表达的模式分子, 经 特殊的信号转导途径表达效应分子 以产生免疫效 应。这种存在于固有免疫细胞的能识别病原微生物 或宿主凋亡细胞的某些共有的特定分子结构的受体 称为 模 式 识 别 受 体 ( pattern recogn it ion receptors, PRRs) , PRRs识别结合的配体分子, 即病原微生物 某些共有的高度保守的分子结构或凋亡细胞某些共 有的特定分子结构, 称为病原相关分子模式 ( pathogen-associated m o lecu lar patterns, PAM Ps) [ 1, 2 ] 。
存在于细胞 膜上, TLR3, 7, 8, 9 存 在于 细胞 质中, TLR1 与 TLR2 联 合 ( TLR1 /2) 识别 三 酰 基脂 肽, TLR 2识别脂蛋白和 G+ 菌的肽聚糖结构, TLR 3 识 别病毒双链 RNA 结构, TLR5 识别鞭毛蛋白, TLR4 识别 G- 菌 的脂 多 糖 ( LPS ), TLR 6 与 TLR2 联合 ( TLR2 /6) 识别二酰基脂肽, TLR7 和 TLR8 识别单 链 RNA, TLR 9识别非甲基化的 CpG DNA [ 4] , 目前还 没有确认 TLR10 的配体。
目前发现人类 TLR s家族成员至少有 10个 [ 3] , 可以分别识 别并结 合多种 PAM Ps, TLR1, 2, 4, 5, 6
* 基金项目: 美国国立卫生院 ( N IH ) 资助项目 ( U 01A I-61092-01)
) 353 )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2008, V o.l 17 N o. 5
TLRs( To ll like receptors) 和 NODs ( nucleot ide
b ind ing o ligom erzation dom a in) 是 PRRs的两大家族, 表达在不同免疫细胞或非 免疫细胞的表面 或细胞 内, 越来越多的证据显示某些 TLRs和 NODs成员与 多种疾病密切相关, 如感染性疾病、过敏性疾病、自 身免疫性疾病、神 经退行性疾病 以及肿瘤等, 因此 TLR s和 NODs 的结构、配体、信号通路和功能的研 究为多种疾病的预防和治疗提供了理论基础和新的 药物靶点。 1 PRR s的组成、结构和信号途径 1. 1 TLR s的组成与结构
[ Key w ord s] innate imm un ity; pattern-recogn ition receptors( PRRs) ; T o l-l like receptors; nucleot ide b inding o ligom erization dom a in fam ily
图 1 TLR s的信号途径 [ 5wk.baidu.com]
1. 3 TLR s的内源性配体 某些内源性分子可以通过 T LRs信号途径激活
单核-巨噬细胞系统, 并促使树突细胞成熟, 为了区 分微生物来源的病原体相关分子模式, 将这些分子 称为 TLRs的内源性配体。热休克蛋白 ( heat shock prote in, H SP s) 如 H sp60, H sp70, H sp90 以及位 于内 质网的 gp96[ 6, 7] , 可以激活单核细胞、巨噬细胞, 诱 导树突细 胞分泌 细胞因 子肿 瘤坏死 因子-A( TNFA) , 白介素-1( IL-1), IL-6和 IL-12, 并释放 NO 和 CC 趋化因子, 上调 MHCÑ 类和 MHCÒ 类分子和辅刺 激分子 CD80, CD86的表达, 促使树突细胞成熟, 另 外, 纤维蛋白原、硫酸肝素、mRNA 等也具有相同的 诱导 效 应 [ 8] 。 随后 发 现 H sp60, H sp70 和 gp96 是 TLR2和 TLR4共有的配体, 纤维蛋白原、表面活性 物质蛋白-A、透明质酸以及硫酸肝素也是 TLR4 的 内源性配体。此外, 细胞坏死或凋亡后释放出来的
1. 2 TLR s的信号途径 TLRs的 LRR 结构域与配体结合后, 胞内的 T IR
结构域通过嗜同作用 ( hom ophilic interaction)募集下 游含有 T IR 的接头分子, 已发现在 TLRs信号通路 中有 4种重要的接头分子 [ 4 ] , 即髓分化因子 88( m yelo id d ifferent ia tion factor 88, M yD88) , M al( M yd88-a-
) 354 )
中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期
不仅失去产生炎症因子的能力, 活化 NF-JB 和 JNK 的效应也丧失, 然而 TLR4 配基 LPS 诱导的效应依 然存在, 只是产生 的时相比野生 型小鼠要晚 [ 5] , 这 个结果 提 示 当 用 LPS 进 行 刺 激 时, 还 存 在 一 种 M yD88非依赖的途径, 此外, TLR3的配基 dsRNA 也 能使 M yD88 缺陷的巨噬细胞 NF-JB 活化, 并且能 活化转录因子干扰素调节因子-3( interferon- regulatory facto r-3, IRF-3), 表达 IFN-B, 提示 TLR3也利用了 M yD88非依赖型途径。之后的研究发现, 接头分子 TRIF 和 TRAM 介导了 M yD88非依赖途径, TR IF 对 TLR3 和 TLR4 的信号转导相当重要, 可以活化 IRF3, 随后合成 IFN-B, 然后引起一些 IFN 诱导基因的 表达。 TLRs与相应配体结合后引起的信号转导过 程见图 1。
PANG H ong-yan, L IU G eng- tao ( Institu te of M ateria M edica, Chinese A cademy of M ed ical Sciences and P eking
Union M ed ical C ollege, B eijing 100050, Ch ina)
Ch inese Journal of N ew D rugs 2008, V o.l 17 N o. 5
综述与专论
中国新药杂志 2008年第 17卷第 5期
固有免疫模式识别受体与药物研究*
庞红艳, 刘耕陶 ( 中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)
[摘要 ] 固有免疫细胞可通过模式识别受体直接识别和结合病原体病原相关分子模式而被激活, 启动 机体免疫防御反应, 在识别和清除病原体的过程中起重要的作用。文中介绍了 2种重要的固有免疫识别受 体 To ll样受体 ( To ll like receptors, TLRs) 和核苷酸 结合寡聚化结 构域 ( nucleo tide binding o ligom erzation dom a in, NODs)受体家族, 论述了感染性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、中枢神经系统疾病等与模式 识别受体的关系和相关的药物研究靶点, 并介绍了 TLRs为靶点的药物和 NOD2配体胞壁酰二肽 ( muram y l dipept ide, MDP) 衍生物的研究现状和应用前景。
TLRs是 To ll/ IL-1 受 体 ( T o ll/ Interleukin-1 receptors, T IR) 超家族的成员, 主要由位于胞膜外区的 富含亮氨酸重复序列 ( leuc ine-rich repea,t LRR ) 结 构域和胞内的 T IR 结构域组成, LRR 结构的主要功 能是与配体识别并结合, 而 T IR 结构域是启动下游 信号传导的关键。
[关键词 ] 固有免疫; 模式识别受体; T o ll样受体; 核苷酸结合寡聚化结构域受体家族 [中图分类号 ] R966; R967 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1003- 3734( 2008) - 05- 0353- 06
Pattern-recogn ition receptors and drug research
[ Ab stract] Innate imm une cells can be act ivated by recogn izing the pathogen-associated mo lecular pattern ( PAM Ps) through pattern-recogn ition receptors ( PRRs) . The PRRs have im portan t functions in pathogen recogn-i t ion and clearance. In th is review, the T o l-l like receptors ( TLRs) fam ily and nucleotide bind ing o ligom erization dom a in ( NODs) fam ily w ere introduced, and the im po rtant roles o f PRR s in infection, inflamm ation, a llergy, auto immune d isease, cancer and neurodegenerative diseases and the possibility o f therapeutic targe ting PRRs w ere discussed. The current research status and po tent ia l app lication of drugs target ing TLR s and NOD2 agon istsw ere a-l so comm ented.