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巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展

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模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展

模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展

模式识别受体及其相关分子佐剂研究进展戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【摘要】综述了模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）及其相关分子佐剂的研究进展。

PRRs是一类表达于固有免疫细胞并可识别病原体相关分子模式的识别分子。

PRRs主要包括Toll样受体、NOD样受体、RIG—I样受体、清道夫受体、甘露糖受体和髓系细胞触发受体等。

与PRRs直接相关的分子佐剂主要包括TLR激动剂、NLR激动剂、RIG—I和MDA5激动剂及CD40和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）激动剂等。

%In this paper, the developments of PRRs and its relevant molecular adjuvants were reviewed. PRRs were a kind of recognition molecules expressed on innate immune cells that can recognize pathogen - associated molecular patterns (PAMPs). PRRs mainly included Toll- like receptors (TLRs), NOD -like receptors (NLRs), RIG- I like receptors (RLRs), scavenger receptors (SRs), mannose receptors (MRs) and triggering receptors expressed on myeloid cells (TREMs), etc. Molecular adjuvants directly related to PRRs mainly including TLR agonists, NLR agonists, RIG - I & MDA5 agonists and CD40 & tumor necrosis factor receptor of superfamily (TNFRSF) agonists, etc.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2012(046)012【总页数】6页(P61-66)【关键词】模式识别受体;分子佐剂;激动剂【作者】戴志红;蒋卉;李翠;魏津;郭彩云;关孚时;王在时【作者单位】中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081;中国兽医药品监察所,北京100081【正文语种】中文【中图分类】Q7疫苗免疫一般认为是防治动物传染病最有效和最经济的手段之一。

CARD9在感染性疾病中的研究进展

CARD9在感染性疾病中的研究进展

CARD9在感染性疾病中的研究进展曹静;张福仁【摘要】Caspase recruitment domain-containing protein 9 (CARD9) is a member of the CARD protein family,which is a nonredundant adapter protein regulating intra-cellular signal transduction pathway through CARD-CARD interaction.CARD9 is a key signaling molecule for innate immune responses,which plays an important role in recognizing and resisting the fungi and bacteria infection.CARD9 deficiency has been reported to be associated with severe fungal diseases and chronic mucocutaneous candidiasis.The potential molecular mechanism of CARD9 in infectious diseases is reviewed in this article.%胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)是CARD蛋白家族中的一员,是重要的衔接蛋白,通过蛋白-蛋白相互作用调节细胞内信号传递.CARD9能高效整合多种固有免疫受体的识别信号,在机体对真菌、细菌、病毒等的识别和抵抗方面起重要作用.近年来有多例因CARD9缺陷导致的深部真菌病和泛发性复发性皮肤黏膜真菌感染的病例报道,使得CARD9在感染性疾病中的研究日益受到关注.本文就CARD9在感染性疾病中的分子调控机制进行了综述.【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》【年(卷),期】2017(033)009【总页数】5页(P567-571)【关键词】胱天蛋白酶募集域蛋白;感染性疾病;固有免疫;信号通路【作者】曹静;张福仁【作者单位】山东大学附属省皮肤病医院,山东大学,济南,250022;山东省皮肤病性病防治研究所,山东省医学科学院,济南,250022;山东大学附属省皮肤病医院,山东大学,济南,250022;山东省皮肤病性病防治研究所,山东省医学科学院,济南,250022【正文语种】中文胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain protein 9，CARD9)是包含CARD蛋白(CARD containing proteins)家族中的一员，通过蛋白-蛋白相互作用调节细胞内信号传导，是细胞内信号传导重要的衔接蛋白。

巨噬细胞参与心肌梗死后心脏重塑及中医药对其调控作用的研究进展

巨噬细胞参与心肌梗死后心脏重塑及中医药对其调控作用的研究进展

巨噬细胞参与心肌梗死后心脏重塑及中医药对其调控作用的研究进展①程培培丰明会吕嵘徐明（上海中医药大学基础医学院，上海 201203）中图分类号R363 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）10-2104-07［摘要］急性心肌梗死是一种严重的缺血性疾病，心肌梗死后会发生重塑，是心脏应对损伤发生的结构和功能性改变。

此过程中病理生理学改变包括炎症、增殖和疤痕成熟三个阶段。

其中第一阶段是由大量坏死细胞及其内容物诱导的免疫细胞大量聚集，从而通过吞噬作用或产生蛋白水解酶清除局部坏死细胞，后两个阶段是一种更为复杂和精细的修复过程，主要由抗炎细胞、细胞因子以及成纤维细胞参与，包括炎症消退、新血管形成和疤痕形成。

巨噬细胞作为免疫系统的重要组成，在心肌梗死后的三个阶段中均发挥重要作用，是近年研究热点之一。

本文就巨噬细胞与心肌梗死后心脏重塑的关系进行综述，重点围绕巨噬细胞在心肌梗死后心脏修复中的细胞作用机制和中医药对其功能的调节相关研究展开。

［关键词］巨噬细胞；心肌梗死；炎症；心肌纤维化；中医药A review of macrophages in cardiac remodeling after myocardial infarction and intervention effect of traditional Chinese medicineCHENG Peipei， FENG Minghui， LYU Rong， XU Ming. School of Basic Medical Science， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China［Abstract］Acute myocardial infarction is a serious ischemic disease. In response to myocardial infarction， cardiac remodeling takes place by means of cardiac structural and functional changes. This remodeling including three continuous cellular pathophysiologi‑cal stages： Inflammation， proliferation and scar maturation. The first stage is characterized by infiltration of great amount of inflamma‑tory cells induced by injured，necrotic，apoptotic cells and cellular debris. The latter two stages represent a repair process，which caused by anti-inflammatory cells and cytokines， as well as fibroblasts， which altogether contribute to inflammation regression， new blood vessel formation and fibrous scar maturation. Immune system plays an important and complex role in process of cardiac remodeling，among which macrophages provide a pivotal impact in this pathological change， which is one of research hotspots in recent years. In this paper， we mainly reviews cellular behavior of macrophages in cardiac remodeling after myocardial infarction and research progress of traditional Chinese medicine in modulating macrophages.［Key words］Macrophages；Myocardial infarction；Inflammation；Myocardial fibrosis；Traditional Chinese medicine目前，心血管疾病仍是全球死亡的主要原因，以急性心肌梗死为首［1］。

模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展

模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2018.07.028模式识别受体Dectin⁃1的免疫学研究进展①刘绍兰　吴婧楠　李若瑜②　栗玉珍　杨建勋　(哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨150001) 中图分类号　R392.1 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2018)07⁃1102⁃06①本文为国家自然科学基金青年基金经费资助项目(81101228)和黑龙江省青年科学基金项目(QC2011CO48)㊂②北京大学第一医院皮肤科,北京100073㊂作者简介:刘绍兰,女,硕士,就读于哈尔滨医科大学,主要从事皮肤真菌感染方面的研究,E⁃mail:152********@㊂通讯作者及指导教师:杨建勋,女,博士,副主任医师,硕士生导师,主要从事皮肤真菌病方面的研究,E⁃mail:yangjianxun 76@㊂[摘　要]　Dectin⁃1是C 型凝集素家族中最重要的受体,它能诱导自身胞内信号传导触发一系列细胞反应,在抗真菌免疫中发挥着重要的作用㊂该文对Dectin⁃1的信号传导途径㊁在抗微生物免疫中的作用㊁与其他受体的相互作用㊁在自身免疫及疾病中的作用㊁在β⁃葡聚糖诱导的免疫调节中的作用㊁潜在的临床应用予以综述㊂[关键词]　Dectin⁃1;信号传导;抗微生物免疫;自身免疫;免疫调节Progress in immunology of pattern recognition receptor Dectin⁃1LIU Shao⁃Lan ,WU Jing⁃Nan ,LI Ruo⁃Yu ,LI Yu⁃Zhen ,YANG Jian⁃Xun .Department of Dermatology ,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University ,Harbin 150001,China[Abstract ]　Dectin⁃1,the most important receptor in the C⁃type lectin family,induces a series of cellular responses triggered by its own intracellular signaling and plays an important role in antifungal immunity.The signaling pathway to Dectin⁃1,its role in antimicrobial immunity,its interaction with other receptors,its role in autoimmunity and disease,its role in β⁃glucan⁃induced immune regulation,potential clinical applications are reviewed in this article.[Key words ]　Dectin⁃1;Signal transduction;Anti⁃microbial immunity;Autoimmunity;Immunomodulation 高等动物固有免疫系统是机体抗真菌感染的第一道防线,固有免疫细胞(主要包括单核巨噬细胞㊁中性粒细胞)表面有多种模式识别受体(PRR),识别真菌细胞壁表面的病原相关分子模式(PAMP)㊂固有免疫系统对入侵病原微生物的识别是成功清除病原体的首要步骤㊂近期研究发现,C 型凝集素受体家族成员Dectin⁃1成为真菌感染免疫领域研究的热点[1]㊂既往研究表明Dectin⁃1是介导固有免疫细胞识别β⁃葡聚糖的主要受体㊂真菌感染之所以能被宿主细胞的受体识别并免疫杀伤,Dectin⁃1起到了不可或缺的作用㊂对于Dectin⁃1介导的免疫识别的研究为深入探索固有免疫防御机制开辟了新的领域㊂本文对Dectin⁃1的研究进展做一综述㊂1　Dectin⁃1概述Dectin⁃1是膜相关C 型凝集素(C⁃type lectin)家族中最重要的受体㊂含有细胞外碳水化合物识别结构域(CRD)或称C 型凝集素样区域(CTLD)㊁短杆(Stalk)连接的跨膜区和具有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的胞浆尾部㊂与其他C 型凝集素样受体不同,Dectin⁃1短杆区缺乏与形成二聚体相关的半胱胺酸残基,它是以单体形式发挥其生物功能的㊂人的Dectin⁃1基因通过转录后可产生8个亚型,2个主要亚型(A㊁B)和6个次要亚型(C㊁D㊁E㊁F㊁G㊁H)㊂其中只有三个亚型(A㊁B㊁E)同时具有完整的CRD 结构域和ITAM 基序㊂Dectin⁃1的A㊁B 两个亚型是主要的功能亚型,近来有研究发现Dectin⁃1E 亚型可以介导白念珠菌刺激引起的胞内信号通路的激活,并首次明确了Dectin⁃1E 亚型为功能亚型,可识别被吞进胞内的白念珠菌[2]㊂Dectin⁃1的细胞内结构域而非配体结合结构域决定着物种特异性配体[3]㊂Dectin⁃1能特异性识别可溶性及颗粒性β⁃1,3和/或β⁃1,6葡聚糖,如酵母多糖㊂酵母多糖刺激树突细胞产生IL⁃10的过程与Dectin⁃1依赖的细胞外信号调节激酶(ERK)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化有关,近来有研究者推断细胞对酵母多糖的识别和结合可能另有其他信号通路来联合完成[4]㊂Dectin⁃1也可识别CD4+和CD8+T 淋巴细胞表面的内源性配体,促进T 淋巴细胞的增生[5]㊂在脾㊁淋巴结和胸腺的T 细胞区,巨噬细胞和树突状细胞Dectin⁃1的表达支持了这一受体在抗原提呈细胞和T 细胞间的联系作用㊂可以推测Dectin⁃1受体的功能可影响机体的免疫能力[6]㊂此外,Dectin⁃1与识别和摄取凋亡细胞以及细胞抗原的交叉提呈相关㊂2　Dectin⁃1的信号传导途径Dectin⁃1受体下游信号的级联反应可分为依赖脾脏酪氨酸激酶(Syk)的NF⁃κB 信号通路和非依赖脾脏酪氨酸激酶(Syk)的NF⁃κB 信号通路,以及Dectin⁃1受体的其他通路(图1[7])㊂2.1　Syk 依赖通道　Dectin⁃1是TLR 家族以外第一个被发现的可产生自身细胞内信号的PRR㊂当Dectin⁃1结合其配体后,ITAM 样基序中的酪氨酸首先被Src 家族激酶磷酸化,从而招募Syk,促进下游信号反应㊂Dectin⁃1只有近膜端含有ITAM 序列的酪氨酸是信号传导所必需的,可能是通过桥联两图1　Dectin⁃1受体的信号通路Fig.1　Dectin⁃1receptor signaling pathwayNote:Signaling network of Dectin⁃1.Multiple pathways downstream ofDectin⁃1rely on Syk.This can lead to PLCγ2/Ca2+signalingleading to PKCδactivation that controls calcineurin /NFAT and ROS /NLRP3in flammasome,and the phosphorylation of CARD9⁃Bcl10⁃Malt1.The CARD9complex is able to activate all NF⁃κBsubunits including c⁃Rel by removing its inhibitor,IκB,throughactivation of the IKK complex.Syk can also activate IKK complex through the noncanonical NIK pathway,leading to the activation ofNF⁃κB subunits RelB and p52.This pathway can be inhibited theRaf⁃1⁃mediatedpathwayinvolvingp65.Phosphorylatedandacetylated p65can interact with RelB,sequestering it away from anactive NF⁃κB complex.Resultant activation of NFAT and NF⁃κBresults in modification of gene transcription including cytokinesand chemokines.Dashed arrows represent a pathway that has yet to be fully defined.个Dectin⁃1单体促发的[8]㊂单一酪氨酸基序活化信号传导途径的发现是这一领域的一个重大突破㊂现已证实至少有其他两种受体 CLEC9A 和CLEC2也可利用这一信号传导途径[8⁃10]㊂Syk 是介导大多数Dectin⁃1功能的中枢性激酶,Syk 下游信号传导连接一种新的衔接子CARD9,可启动Syk /CARD9⁃BCL10⁃MALT1级联途径,激活NF⁃κB,最终诱导细胞因子产生㊂其中活化的NF⁃κB 亚基主要是C⁃Rel 和P65,C⁃Rel 亚基可激活Th17细胞释放IL⁃23p19和IL⁃1β,与机体抗致病性念珠菌的感染密切相关[11]㊂最近有研究报道,Dectin⁃1/Syk /ROS /NLRP3通路途径的活化能触发炎症复合体,并且对于巨噬细胞限制寄生虫复制是非常重要的,能有效地对抗宿主对寄生虫的感染[12]㊂此外,Dectin⁃1被认为是第1个能够诱导非典型NF⁃κB 途径的模式识别受体[13]㊂活化的Syk 首先激活NF⁃κB 诱导酶(NIK),后者直接调节NF⁃κB 的合成和激活IKKα,诱导基因转录[14]㊂2.2　非Syk 依赖通道　近年来的研究倾向于认为非Syk 依赖通道与丝氨酸⁃苏氨酸激酶Raf⁃1有关[13]㊂Dectin⁃1受体结合β葡聚糖后,DED 基序活化,激活Ras,进一步激活Raf⁃1,诱导NF⁃κB 合成㊂Raf⁃1可使p65磷酸化,与RelB 形成P65⁃RelB 二聚体,促进DNA 的转录;也可促使IL⁃12p70的合成,诱导Th1细胞分化成熟;还可诱导Th17细胞合成IL⁃23㊁IL⁃1β㊁IL⁃6等[15]㊂Gringhuis 等[16]证实了Raf⁃1的活化受Dectin⁃1受体干扰而不受Syk 影响,并阐明了非依赖Syk 通路中Dectin⁃1受体通过Raf⁃1通路激活了NF⁃κB,诱导细胞因子的分泌,不依赖于Syk 的作用㊂2.3　Dectin⁃1受体的其他通路　Dectin⁃1受体诱导的通路中,还涉及其他转录因子的活化,如活化T细胞核因子的激活(NFAT)㊂在依赖Syk 的NF⁃κB 通路中,PLCγ活化可诱导可溶性IP3,作用于内质网上的钙离子通道,促进Ca 2+释放,胞内Ca 2+浓度的升高激活钙调磷酸酶,使NFAT 去磷酸化,调节基因转录,并使树突细胞IL⁃10和IL⁃2的合成增加㊂与Dectin⁃1受体相互作用的PRR 有TLRS,如TLR4㊁TLR2㊁TLR9㊁TLR7和TLR5等㊂TLRs 依赖的Syk 通路与依赖的MyD88通路能相互作用,协同促进细胞因子的释放㊂Dectin⁃1受体与CR3相互作用时,能使感染灶的嗜中性粒细胞聚集和ROS 的合成增多[17],从而激活MAPK 和PI3K,诱导NF⁃κB 合成㊂最新研究显示Dectin⁃1介导的Syk㊁MAPKsPI3K和NF⁃κB信号传导途径的激活有助于镰刀菌刺激的CXCL⁃8从BEAS⁃2B细胞释放,这为开发临床过敏新型治疗策略提供了重要依据[18]㊂3　在抗微生物免疫中的作用β⁃葡聚糖是真菌细胞壁的主要成分,占细胞壁干重的50%~60%㊂Dectin⁃1可介导识别多种真菌病原体,包括酵母菌属㊁念珠菌属㊁曲霉属㊁肺孢子菌属等㊂通过Dectin⁃1识别这些菌体可促进保护性应答反应,包括通过细胞吞噬作用对配体的摄取,呼吸爆发,花生四烯酸以及大量细胞因子和趋化因子的产生,包括TNF㊁IL⁃1α㊁CXCL2㊁IL⁃1β㊁IL⁃6[19]㊂但是,Dectin⁃1识别也可产生非保护性细胞因子,如IL⁃23和IL⁃10㊂树突状细胞产生IL⁃23是依赖于Dectin⁃1且由β⁃葡聚糖介导的过程[20]㊂IL⁃23可促进Th17反应,而该反应可抑制Th1的保护性反应,促进有害的炎症反应㊂相关研究显示Dectin⁃1通过MSK1/2和CREB依赖性途径调节IL⁃10的产生并促进调节性巨噬细胞标记物的诱导[21]㊂通过这个途径产生的IL⁃10能介导炎症的发生[22],在真菌感染时起负性调节作用,促进真菌持续存在以及长期免疫应答㊂Dectin⁃1识别真菌依赖于β⁃葡聚糖,Dectin⁃1是针对真菌致病形态(发芽的孢子㊁菌丝)非常重要的免疫分子,如非粒细胞缺乏肺曲霉病患者中血清Dectin⁃1水平就明显增高[23]㊂β⁃葡聚糖暴露既可于真菌细胞壁表面,又可于某些特殊区域,如芽痕㊂真菌病原体还可通过隐藏β⁃葡聚糖来避免宿主对其免疫识别,如菌丝㊂菌丝的发生是侵袭性曲霉病形成的基础㊂白念珠菌在宿主体内经历酵母相到菌丝相形态改变,有助于其毒力产生㊂酵母形态可诱导宿主Dectin⁃1介导保护性反应而菌丝形态则不能,菌丝可通过隐藏β⁃葡聚糖避免免疫识别,并有助于菌体与宿主共生,这种逃避识别β⁃葡聚糖受体Dectin⁃1的方式在真菌病原体中广泛存在㊂但是,促进β⁃葡聚糖暴露也可有利于抗真菌反应㊂有学者研究表明,虽然曲霉和念珠菌的菌丝不暴露β⁃葡聚糖,但是通过卡泊芬净处理后,菌体表面β⁃葡聚糖增加,继而增加巨噬细胞释放TNF和CXCL2等炎症反应[24]㊂研究表明,Dectin⁃1还识别分枝杆菌[25]㊂但有趣的是,分枝杆菌并不表达β⁃葡聚糖㊂其与Dectin⁃1相互作用的配体尚不清楚㊂Dectin⁃1可通过未知的配体识别分枝杆菌,同样该受体也可促进分枝杆菌的摄取并产生细胞因子及趋化因子㊂其中值得关注的是Dectin⁃1与TLR2合作激活巨噬细胞对分枝杆菌感染的促炎反应有重要作用[26]㊂相关体外研究提示Dectin⁃1可能与TLR2协作,诱导细胞因子的产生,包括IL⁃12,这些反应可能与结核分枝杆菌的吞噬有关[27]㊂但还有待于进一步研究㊂4　Dectin⁃1与其他受体的相互作用除了β⁃葡聚糖,真菌细胞壁还有其他PAMPS 被多种受体共同识别㊂一些受体的识别出现在真菌摄入及吞噬体成熟的不同阶段㊂研究发现Dectin⁃1在对病原微生物的识别中可与TLRs信号转导发挥协同作用㊂在巨噬细胞, Dectin⁃1与TLR2联合在抗真菌反应中产生TNF,这首次证明了TLR与非TLR的相互作用[28]㊂Dectin⁃1的ITAM样信号转导基序在活化时发生酪氨酸磷酸化,该受体可被募集到包含酵母多糖颗粒的吞噬体㊂在巨噬细胞和树突状细胞,Dectin⁃1可与其他MYD88偶联的TLRs(TLR2㊁TLR4㊁TLR5㊁TLR7㊁TLR9)相互作用,TLRs诱导NF⁃κB的信号转导并产生多种细胞因子,包括:TNF㊁IL⁃10㊁IL⁃6㊁IL⁃23㊂这些反应可被Dectin⁃1增强㊂同样,TLR信号传导还可以增强Dectin⁃1激发的ROS产生㊂因此, Dectin⁃1和TLR直接识别微生物成分所激发的炎症反应呈协同性和非依赖性㊂这些提示通过不同家族天然免疫受体对微生物成分的协同识别是调控炎症反应的关键环节㊂Dectin⁃1受体还可识别真菌其他未知结构,诱导IL⁃12的产生,但目前机制尚不明确[29]㊂同时,这些相互作用也可导致IL⁃12下调㊂对IL⁃12及IL⁃23的负向调节似乎有助于Dectin⁃1介导的Th17反应[30]㊂它们均需要Dectin⁃1介导的Syk和Raf⁃1信号传导途径[13]㊂除此之外,Dectin⁃1可与SIGNR1协同结合真菌,与DC⁃SIGN共刺激引起花生四烯酸代谢,促发炎症反应㊂另外,Dectin⁃1还与四穿膜区蛋白质(traspanin)CD63以及CD37相互作用,使Dectin⁃1稳定于质膜上并介导IL⁃6产生㊂最新研究显示Dectin⁃1的表达还和TLR2/TLR3/TLR4受体有关,可能是建立在TLR2/TLR4对烟曲霉早期识别的基础上,TLR3可能起协同作用[31]㊂5　Dectin⁃1在自身免疫及疾病中的作用Dectin⁃1作为细胞活化的受体可有助于炎症性疾病的发展㊂目前,比较确实的证据来自β⁃葡聚糖可诱导SKG小鼠发生类风湿性关节炎,此外β⁃葡聚糖诱导的关节炎可被Dectin⁃1阻断[32],这表明, Dectin⁃1介导的炎症反应与自身免疫性关节炎的发展相关㊂最新研究显示Dectin⁃1通过激活CD11b+树突状细胞在变应性气道炎症中发挥重要作用[33],这可能与变应性哮喘严重程度相关㊂此外,研究表明Dectin⁃1的表达与白塞病的关节症状相关[34]㊂PTPN22基因内的单核苷酸多态性是一种诱发多种自身免疫性疾病的强烈遗传风险因子㊂目前研究显示PTPN22是一种新的Dectin⁃1信号调节剂,这提供了基因赋予的天然受体信号传导干扰和自身免疫性疾病风险之间的联系[35]㊂6　Dectin⁃1在β⁃葡聚糖诱导的免疫调节中的作用 作为β⁃葡聚糖主要受体,Dectin⁃1在其免疫调节作用中起重要作用,Dectin⁃1诱导的许多细胞反应都与β⁃葡聚糖在体内的作用相关㊂β⁃葡聚糖可诱导树突细胞成熟成为重要的专职抗原提呈细胞(professional APCs),APCs与T细胞相互作用可促进其活化㊂因此,作为β⁃葡聚糖的受体,存在于树突细胞的Dectin⁃1可决定T细胞的活化状态㊂此外,Dectin⁃1及其信号传导通路缺陷可影响颗粒性β⁃葡聚糖诱导的炎症反应[36]㊂相关研究显示,敲除Dectin⁃1基因或Dectin⁃1信号通路被受体激动剂凝胶多糖干扰或阻断,髓系细胞的吞噬和杀伤真菌的功能将受到明显抑制[37]㊂近年来研究利用封闭性单克隆抗体证明Dectin⁃1有助于抗肿瘤活性[38]㊂虽然还没有实验室证据,但推测Dectin⁃1可能通过共刺激TLR反应有助于β⁃葡聚糖的抗感染活性㊂最近研究表明抑制Dectin⁃1介导的信号传导是潜在的免疫疗法,其可与其他免疫疗法协同用于胰腺癌患者的治疗[39]㊂7　潜在的临床应用相关动物实验显示外周血粒细胞表达的Dectin⁃1水平与真菌感染相关,推测Dectin⁃1很可能是真菌感染的一种重要标识[40],此外,最新研究显示TLR2和dectin⁃1水平可能作为治疗或诊断烟曲霉感染的有希望的生物标志物[41]㊂由于β⁃葡聚糖可以出现在真菌感染的患者血液内,因此有学者建议可利用Dectin⁃1制成探针,检测血液中颗粒性及可溶性β⁃葡聚糖㊂现已合成可溶性嵌合型Dectin⁃1,它含有胞外小鼠受体的CRD及短杆区并与人类IgG Fc段融合㊂实验表明它可检测到活的真菌细胞壁β⁃葡聚糖[42]㊂因此,其在真菌感染的诊断中有潜在的应用价值㊂利用Dectin⁃Fc融合蛋白可增强SCID小鼠杀伤卡氏肺孢子菌的能力并减少肺组织的菌载量㊂同样,该融合蛋白可增强小鼠肺组织巨噬细胞杀伤烟曲霉,降低肺菌载量从而降低了侵袭性肺曲霉病小鼠的死亡率[43]㊂最新研究发现FcRγ可以负调节树突状细胞(DC)中的Dectin⁃1反应,根据Dectin⁃1在微生物和肿瘤细胞反应中的作用,推测Dectin⁃1可能在疫苗和癌症治疗发展中有潜在的应用价值[44]㊂最新研究显示食物来源的β⁃葡聚糖可通过Dectin⁃1⁃IL⁃17F⁃钙卫蛋白轴来控制特定的共生微生物群以维持肠内稳态[45]㊂这提示了肠道紊乱疾病治疗的一种新方法㊂临床上大量免疫缺损患者对真菌表现较高的易感性,而大量研究证实,β⁃葡聚糖与Dectin⁃1受体间的作用方式影响着这些糖类的免疫调节活性㊂因此,其在免疫调节活性方面的研究有十分巨大的潜在应用价值㊂8　总结及展望对Dectin⁃1的研究使我们更深入了解固有免疫及适应性免疫的功能㊂它的发现解决了多年来关于这一受体分子存在的争议㊂其在组织㊁细胞的广泛表达为该受体的生物学研究和免疫细胞识别β⁃葡聚糖开辟了新的视角㊂目前已经越来越多地了解了这一受体的信号传导途径以及它与其他受体的相互作用㊂就Dectin⁃1对于β⁃葡聚糖免疫调控能力而言,无疑是一个新的治疗性药物设计靶点㊂进一步对Dectin⁃1在体内作用研究以及深入探讨Dectin⁃1与其他受体相互作用的关系可能是未来抗真菌免疫机制的研究重点,并将有助于推动以β⁃葡聚糖为基础的抗感染和抗肿瘤治疗研究㊂参考文献:[1]　骆雪萍.真菌细胞壁病原相关分子模式TLR/Dectin⁃1通路及相关细胞因子的免疫作用[J].细胞与分子免疫学杂志,2014, 30(8):892⁃895.LUO XP.Effect of TLR/Dectin⁃1pathway and related cytokines on fungal cell⁃wall pathogens[J].J Cell Mol Immunol,2014,30(8): 892⁃895.[2]　董碧麟,李东升,段逸群,等.Dectin⁃1内在化表达介导氧依赖性方式杀伤白色念珠菌[J].中华微生物学和免疫学杂志, 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肺泡巨噬细胞在肺部稳态及感染中的作用研究进展(全文)

肺泡巨噬细胞在肺部稳态及感染中的作用研究进展(全文)

肺泡巨噬细胞在肺部稳态及感染中的作用研究进展（全文）呼吸系统疾病是全球人类死亡的主要原因之一，肺部感染、肺癌和COPD每年造成数百万人死亡[1]。

人体呼吸道大致分为上呼吸道和下呼吸道。

上呼吸道由鼻子、咽部和喉部组成。

下呼吸道为树状组织，从气管分支到支气管、细支气管，最后是肺泡。

肺泡下方是密集的毛细血管网络，生命必需的氧气和二氧化碳交换便在肺泡上皮和肺泡周围的毛细血管内皮之间进行，二者仅由厚度为0.2～0.5 μm的融合基底膜分开。

人体每天吸入近11 000 L空气，其中包含了许多危险的或无害的颗粒、毒素、过敏原和感染因子，肺泡脆弱的屏障不断暴露于这些潜在的危险环境，需要有效的肺部免疫系统进行密切监测。

肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages，AMs)位于肺泡的腔侧，是呼吸树的第一个哨兵，也是机体固有免疫重要的组成部分，稳态下AMs占肺泡内90%～95%的细胞组成。

AMs受到各种复杂因素的影响，进化出相应的功能，履行着维持肺内稳态和第一线防御的作用[2,3]。

1 AMs的起源和极化"吞噬"的概念来自古希腊，是19世纪80年代由诺贝尔经济学奖得主Elie Metchnikoff定义的，用来形容巨噬细胞吞噬异物的一种防御机制。

曾经的主流观点认为大多数组织巨噬细胞来源于循环和骨髓中的单核细胞前体。

最近的深入研究表明，肺泡驻留巨噬细胞源自胚胎衍生的胎儿单核细胞，并在出生后形成高度依赖于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的自我复制，可持续整个生命，并在大多数情况下(稳态时)独立于血液单核细胞的输入[4,5]。

在发生感染、代谢紊乱时，可通过募集骨髓来源的血液单核细胞以补充肺泡驻留巨噬细胞。

AMs群体在不同状态下存在高度动态调节，炎症可以增强肺泡驻留巨噬细胞的低水平增殖能力，而循环的单核细胞也可以长期替换原始的AMs。

AMs 的不同来源造就了其异质性，使AMs在不同的机体状态下能够发挥及时的应对策略。

流式细胞术分析PMA诱导THP1分化为巨噬细胞的表型特征

流式细胞术分析PMA诱导THP1分化为巨噬细胞的表型特征

流式细胞术分析PMA诱导THP1分化为巨噬细胞的表型特征一、本文概述流式细胞术（Flow Cytometry，FCM）是一种在液流中快速分析单个细胞的多参数特性的强大技术。

该技术通过标记特异性抗体与细胞表面或内部抗原的结合，结合流式细胞仪的高通量分析能力，使我们能够精确测量细胞群体的表型特征。

在生物医学研究中，流式细胞术广泛应用于细胞分化、细胞周期、细胞凋亡、信号转导等多个领域。

本文旨在利用流式细胞术分析佛波酯（Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）诱导人急性单核细胞白血病细胞系THP-1分化为巨噬细胞的表型特征。

我们将通过流式细胞术检测分化过程中细胞表面标志物的表达变化，如CDCD68等，以及细胞内分子如肿瘤坏死因子TNF-α、白介素IL-1β等的表达情况，从而全面揭示PMA诱导THP-1细胞向巨噬细胞分化的分子机制。

通过本文的研究，我们期望能够为深入理解巨噬细胞分化过程中的分子事件提供新的视角，并为开发针对巨噬细胞相关疾病的治疗策略提供理论依据。

本文还将探讨流式细胞术在细胞分化研究中的应用价值，以期为生物医学领域的研究人员提供有益的参考。

二、材料与方法1 细胞系：人单核细胞系THP-1，购自美国ATCC（American Type Culture Collection）。

2 试剂：佛波酯（Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA），购自Sigma-Aldrich公司；RPMI 1640培养基、胎牛血清（FBS）、青霉素/链霉素双抗，购自Gibco公司；流式细胞术抗体，包括但不限于CDCDHLA-DR等，购自BD Biosciences或eBioscience公司。

3 仪器：流式细胞仪（如FACS Canto II，BD Biosciences）；二氧化碳培养箱；离心机；倒置显微镜。

1 细胞培养：THP-1细胞在含有10%胎牛血清、1%青霉素/链霉素双抗的RPMI 1640培养基中，于37℃、5% CO2的条件下培养。

影像-医学免疫学测试题(附答案)

影像-医学免疫学测试题(附答案)

影像-医学免疫学测试题（附答案）一、单选题（共100题，每题1分，共100分）1、T细胞发育成熟的场所是A、淋巴结B、感染部位C、骨髓D、血液E、胸腺正确答案：E2、用于肿瘤靶向治疗的免疫毒素是指A、抗肿瘤的单克隆抗体(单抗)B、抗肿瘤单抗与毒素的交联物C、抗肿瘤单抗与酶的交联物D、抗肿瘤单抗与放射性核素的交联物E、抗肿瘤单抗与抗癌化疗剂的交联物正确答案：B3、CD20属于A、致癌病毒产物B、基因突变产物C、正常组织中的隐蔽抗原D、胚胎抗原E、分化抗原正确答案：E4、属于TSA的是A、甲胎蛋白(AFP)B、胚胎硫糖蛋白抗原(FSA)C、癌胚抗原(CEA)D、人恶性黑色素瘤基因编码的MZ2-E抗原E、γ-胚胎蛋白正确答案：D5、合成分泌抗体的最主要细胞是A、嗜酸性粒细胞B、T细胞C、B细胞D、浆细胞E、肥大细胞正确答案：D6、初始T细胞是A、表达高亲和力IL-2受体的T细胞B、未接触抗原的成熟T细胞C、具有记忆功能的T细胞D、未接触抗原的未成熟T细胞E、经抗原活化过的T细胞正确答案：B7、可诱导初始T细胞活化的免疫细胞是A、树突状细胞B、B1细胞C、巨噬细胞D、肥大细胞E、上皮细胞正确答案：A8、对体液免疫二次应答Ab产生,叙述错误的是A、再次接受较少量相同Ag刺激即可诱发B、潜伏期大约为初次应答时的一半C、主要为IgG,亲和力高且较均一D、达平台期快,平台高且时间长E、下降期短或无正确答案：E9、CD4 T细胞识别的抗原表位不包括A、线性表位B、顺序表位C、构象表位D、蛋白降解后的多肽片断E、MHCⅡ类分子提呈的表位正确答案：C10、未成熟B淋巴细胞表达的膜免疫球蛋白是A、mIgAB、mIgMD、mIgDE、mIgG正确答案：B11、靶细胞功能亢进的Ⅱ型超敏反应性疾病是A、Graves病B、输血反应C、类Arthus反应D、肺结核空洞E、接触性皮炎正确答案：A12、关于补体的叙述下列错误的是A、存在于正常人的新鲜血清中B、包括30余种组分C、其活性较不稳定D、激活后具有酶活性E、在机体受抗原刺激后产生正确答案：E13、下列哪一种物质与Ⅰ型超敏反应无关A、激肽B、组胺C、前列腺素D、备解素E、白三烯正确答案：D14、进行抗肿瘤主动免疫治疗时,可给患者输入A、灭活瘤苗B、单克隆抗体C、淋巴因子激活的杀伤细胞D、IL-10E、肿瘤浸润淋巴细胞正确答案：A15、对巨噬细胞具有趋化和激活作用的是A、TNF-αC、IL-6D、IL-1E、MIP-1α/β正确答案：E16、与BCR一起组成B细胞抗原受体复合物A、ICAM-1(CD54)B、CD79a/CD79bC、CD40D、CD80/CD86E、CD19/CD21/CD81正确答案：B17、可用于转移性乳腺癌治疗的单克隆抗体是A、抗CD20B、抗Her2/CD340C、抗CD33D、抗CD52E、抗EGFR正确答案：B18、对血源性抗原产生免疫应答的主要场所是A、腹股沟淋巴结B、胸腺C、扁桃体D、脾E、小肠派尔集合淋巴结正确答案：D19、以下关于抗体与球蛋白关系的描述正确的是A、α球蛋白中没有抗体B、β球蛋白中没有抗体C、γ球蛋白中只有一种抗体D、抗体就是免疫球蛋白E、抗体就是丙种球蛋白正确答案：D20、下述关于NK细胞的正确叙述是A、IL-3能增强其杀菌活性B、来源于骨髓的髓样细胞系C、可通过ADCC效应杀伤靶细胞D、表面具有mIgE、发挥作用具有特异性正确答案：C21、关于抗毒素的使用,错误的是A、可能发生过敏反应B、可作为免疫增强剂给儿童多次注射C、对过敏机体应采取脱敏疗法D、可用于紧急预防或治疗E、治疗时要早期足量正确答案：B22、抗胞内病原体感染中起主要作用的是A、Th1B、TregC、TfhD、Th17E、Th2正确答案：A23、下列淋巴细胞中,不属于固有免疫细胞的是A、γδT细胞B、αβT细胞C、NKT细胞D、NK细胞E、B1细胞正确答案：B24、释放介导Ⅰ型超敏反应的生物活性介质的主要细胞是A、巨噬细胞B、单核细胞C、肥大细胞D、B细胞E、中性粒细胞正确答案：C25、NK细胞杀伤瘤细胞的机制不包括A、吞噬肿瘤细胞B、ADCCC、表达FasLD、释放穿孔素E、释放TNF正确答案：A26、能与B细胞上的丝裂原受体结合的是A、佐剂B、LPSC、肺炎球菌脂多糖D、白喉毒素E、青霉素正确答案：B27、T细胞表面的共刺激分子是A、CD8B、CD28C、CD80D、CD40E、CD25正确答案：B28、下列哪一项是环孢霉素A治疗自身免疫性疾病的主要机制A、抑制炎症反应B、诱导免疫耐受C、抑制抗原提呈D、抑制IL-2基因的信号转导E、抑制MHC分子的表达正确答案：D29、T细胞通过哪个分子促进B细胞增殖、分化和抗体产生A、CD2B、CD40LC、CD152D、PD-1E、ICOS正确答案：B30、有关环孢素A的描述错误的是A、主要作用是降低T细胞活性B、抑制细胞因子的释放C、用于治疗急性移植排斥反应D、从真菌代谢产物中提取E、也用于治疗肿瘤正确答案：E31、单克隆抗体是指A、是指所有具有相同H链的抗体B、是由突变的浆细胞产生C、具有高度均一性D、具有识别多种抗原决定簇之特点E、对人体无免疫原性正确答案：C32、B1细胞具有鉴别意义的表面标志是A、CD5+,mIgM+B、CD5-,mIgM+C、CD5+,mIgM-D、CD25+,mIgM+E、CD25+,mIgM-正确答案：A33、可识别结合病毒非甲基化CpGDNA的是A、甘露糖受体B、清道夫受体C、Toll样受体2D、Toll样受体9E、Toll样受体7正确答案：D34、浆细胞A、可发育为B细胞B、具有细胞毒作用C、分泌大量IFN-γD、来源于Th细胞E、能分泌抗体正确答案：E35、肿瘤细胞表面A、HLA-Ⅱ类抗原显著增加B、HLA-Ⅰ类抗原显著增加C、HLA-Ⅰ类抗原显著减少D、HLA-Ⅲ类抗原显著增加E、HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原表达均降低正确答案：C36、下列关于IgG的叙述错误的是A、可分为四个亚类B、可通过胎盘C、抗原结合价为二价D、CH2有补体C1q结合点E、经木瓜蛋白酶水解后可获得F(ab')2片段正确答案：E37、诱导Th0向Th2分化的细胞因子A、IL-4B、TGF-βC、IL-16和IL-21D、IFN-γ和IL-12E、TGF-β和IL-6正确答案：A38、自身免疫病的组织损伤机制包括A、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应B、Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型超敏反应C、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应D、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应E、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应正确答案：E39、注射抗蛇毒血清为A、自然主动免疫B、自然被动免疫C、过继免疫D、人工主动免疫E、人工被动免疫正确答案：E40、患者,女,48岁。

巨噬细胞归纳总结

巨噬细胞归纳总结

巨噬细胞归纳总结巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，它在机体内具有重要的防御和炎症调节功能。

本文将对巨噬细胞的结构、功能、激活途径以及在疾病中的作用进行归纳总结。

一、巨噬细胞的结构巨噬细胞是一类大型的吞噬细胞，通常位于组织间质中。

它们具有特殊的形态特征，包括不规则的形状和伪足的延伸。

巨噬细胞的细胞膜上有许多受体，用于与外界物质的识别和结合。

细胞质内含有大量的溶酶体，用于消化和降解吞噬的微生物或细胞碎片。

二、巨噬细胞的功能1. 吞噬作用：巨噬细胞具有很强的吞噬活性，可以通过伪足的运动将细菌、病毒、细胞残骸等微生物或细胞垃圾包围并吞噬进入细胞内。

吞噬作用是巨噬细胞最重要的功能之一。

2. 抗原递呈作用：巨噬细胞可以通过抗原递呈分子将吞噬的抗原片段呈递给T细胞，触发免疫应答。

这一过程对于识别和消灭病原体非常重要。

3. 促炎作用：巨噬细胞在感染和损伤后会释放一系列的炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1（IL-1），这些介质可以招募其他炎症细胞，导致组织局部充血、水肿和炎症反应。

4. 抗炎作用：巨噬细胞也可以分泌一些抗炎因子，如白介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β），以抑制炎症反应的过度。

三、巨噬细胞的激活途径巨噬细胞的激活可以通过多条途径实现，主要包括以下几种：1. 感染途径：当巨噬细胞感染病原微生物时，它们会通过受体的结合和信号转导来激活，并释放炎症介质。

2. 炎症因子途径：一些炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1（IL-1），可以直接激活巨噬细胞。

3. 免疫复合物途径：当免疫复合物在组织中沉积并激活补体系统时，巨噬细胞可以通过Fc受体与复合物结合并激活。

4. 信号模式识别受体途径：巨噬细胞表面的一些受体，如Toll样受体（TLR）和核糖体诱导受体（NLR），可以识别和结合微生物的特定分子模式，并通过信号转导激活。

四、巨噬细胞在疾病中的作用巨噬细胞在疾病的发生和发展中扮演着重要的角色，其作用包括以下几个方面：1. 免疫应答：巨噬细胞通过吞噬、抗原递呈以及炎症介质的释放，参与调节免疫应答，对病原体进行识别和消灭。

胞内寄生菌对巨噬细胞免疫逃逸的研究进展

胞内寄生菌对巨噬细胞免疫逃逸的研究进展

胞内寄生菌对巨噬细胞免疫逃逸的研究进展①田丽吴显伟周伟张惠勇张少言鹿振辉（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200030）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）10-2086-06［摘要］病原微生物在感染宿主后，巨噬细胞作为主要的免疫哨兵细胞首先识别并吞噬入侵的病原体，而入侵的病原体可发展多种策略逃避巨噬细胞杀伤，并适应宿主细胞内环境，在胞内复制和存活。

现对胞内感染常见细菌和真菌对巨噬细胞免疫逃逸的策略进行概述。

［关键词］胞内寄生菌；固有免疫；巨噬细胞；免疫逃逸Advances in study of immune escape of macrophages by intracellular parasitic bacteriaTIAN Li， WU Xianwei， ZHOU Wei， ZHANG Huiyong， ZHANG Shaoyan， LU Zhenhui. Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200030， China［Abstract］Following infection of host by pathogenic microorganisms， macrophages serve as primary immune sentinel cells to first recognize and engulf invading pathogens， while invading pathogens can develop multiple strategies to escape macrophage killing and adapt to intracellular environment of host to replicate and survive intracellularly. Here is a brief overview of immune escape strate‑gies of bacteria and fungi common to intracellular infections against macrophages.［Key words］Intracellular parasitic bacteria；Intrinsic immunity；Macrophages；Immune escape病原微生物侵袭机体后，机体内固有免疫系统首先启动。

自噬与巨噬细胞功能的关系研究进展

自噬与巨噬细胞功能的关系研究进展

[收稿日期]2013⁃02⁃22[基金项目]国家自然科学基金(81570011);安徽省重点研究和开发计划(对外科技合作项目)(1604b0602026);安徽省自然科学基金(11040606M206)[作者单位]蚌埠医学院免疫学教研室,感染与免疫安徽省重点实验室,安徽蚌埠233030[作者简介]何小燕(1986-),女,硕士研究生.[文章编号]1000⁃2200(2017)09⁃1288⁃03㊃综　述㊃自噬与巨噬细胞功能的关系研究进展何小燕　综述,钱中清　审校[关键词]巨噬细胞;自噬;Toll 样受体;综述[中图法分类号]R 329.24 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2017.09.043 自噬普遍存在于大部分真核细胞中,是一种进化保守的细胞内降解系统和重要的免疫防御机制,在抗细胞内寄生病原体免疫应答中发挥重要功能[1-2]㊂按吞噬物进入溶酶体的途径,自噬可分为巨自噬㊁微自噬和分子伴侣介导的自噬3种类型[3]㊂细胞通过自噬可以消除㊁降解和消化受损㊁变性㊁衰老和失去功能的细胞㊁细胞器㊁变性蛋白质以及核酸等生物大分子,为细胞的重建㊁再生和修复提供必须原料,实现细胞的再循环和再利用,在机体的免疫㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁心血管病㊁神经退行性疾病等发病过程中具有十分重要的作用[4]㊂作为一种细胞防御和应激调控机制,细胞通过自噬可以靶向清除侵入机体的细菌㊁病毒颗粒和寄生虫感染,另一方面,有些细菌则在进化中形成了独特的机制,能通过调控或阻碍自噬介导的病原体向溶酶体的转运,以防止最终被溶酶体降解而利于自身的复制和存活[4]㊂自噬既可通过调控溶酶体形成和成熟过程,参与天然抗感染免疫,也可通过参与MHCⅡ类分子抗原递呈过程,在获得性免疫反应中发挥重要作用[5]㊂自噬还是Th1/Th2细胞极化的效应机制,在病毒识别和浆样树突状细胞分泌α干扰素中起关键作用[6]㊂2008年,全世界200多位科学家共同发表了关于自噬研究的指导手册[5]㊂自噬相关研究已成为新的热点,本文就自噬与巨噬细胞功能的关系的研究进展作一综述㊂1　自噬调控巨噬细胞功能1.1　调控巨噬细胞吞噬㊁杀伤功能　巨噬细胞是抗感染免疫应答过程中的关键细胞,主要通过其表达的模式识别受体(pattern recognize receptor,PRR)识别病原体表达的病原体相关分子模式(pathogen⁃associated molecular patterns,PAMPs)而被激活㊂有研究[6]发现,巨噬细胞自噬功能下降可影响其对凋亡淋巴细胞内容物的吞噬和降解,并降低其清除体内凋亡细胞的效率,调控巨噬细胞的自噬功能可能有助于凋亡细胞清除障碍性疾病的治疗㊂自噬亦是巨噬细胞吞噬和杀伤病原菌的重要调控机制㊂巨噬细胞可通过其对入侵细胞的内吞作用形成自噬体结构,再与溶酶体融合形成成熟的吞噬溶酶体,以有效杀伤清除细菌[7]㊂越来越多的研究资料[8-9]显示,自噬信号的缺乏和抑制是结核分枝杆菌逃逸巨噬细胞免疫识别和杀伤的关键因素㊂1.2　调控巨噬细胞抗原递呈功能　巨噬细胞在机体非特异性和特异性抗感染免疫中均发挥重要作用㊂前者表现为直接吞噬和杀伤病原体,后者表现为作为抗原递呈细胞参与抗原的摄取㊁加工和处理过程,激发细胞和体液免疫反应㊂细胞自噬主要有两种形式,一种是大的膜泡吞噬模式(巨自噬和微自噬),另一种是分子伴侣介导的溶酶体融合模式㊂不管哪种模式,都需要对入侵的微生物成分进行降解,进一步把这些分子呈递给MHCⅡ类分子,调节抗原的递呈,以激发机体适应性免疫,抵抗微生物的感染[10]㊂SCHMID 等[1]在巨噬细胞中观察到自噬蛋白Atg8(酵母)/LC3(哺乳动物)与MHCⅡ类分子在结构上有50%~80%重叠㊂也有研究[11]表明,自噬参与了MHCⅡ类分子抗原递呈过程㊂在感染的巨噬细胞中,西罗莫司可将结核分枝杆菌定位于自噬体中,并能增强被感染的DC 细胞活化,从而刺激85B 抗原诱导的特异CD4+T 细胞活化,证明自噬参与了MHCⅡ类分子对抗原的递呈过程㊂自噬作用还参与对病毒抗原等内源性抗原的降解㊁处理和递呈过程[12]㊂有研究[13]发现,HSV⁃1感染的巨噬细胞除了传统的病毒多肽-MHC -Ⅰ类分子复合体抗原递呈机制外,自噬作用也参与并增强病毒抗原通过与MHCⅠ类分子组装成复合体,以递呈病毒抗原给CD8+T 淋巴细胞,激活特异性细胞毒作用㊂QU 等[14]研究发现,吞噬细胞中MHCⅠ类和Ⅱ类分子交叉递呈抗原清除死亡细胞的过程,依赖于濒死细胞的自噬㊂1.3　调控巨噬细胞细胞因子的分泌　细胞因子是自噬的重要调控因子㊂Th1和Th2细胞因子在自噬调控免疫应答过程中表现出拮抗效应,即自噬调节参与感受Th1/Th2免疫极化的过程[15]㊂实验[16]证实,脂多糖(LPS)可以激活巨噬细胞经Toll 样受体4(toll⁃like receptor 4,TLR4)途径产生与释放许多活性物质如细胞因子白细胞介素(IL)⁃1㊁γ干扰素及一氧化氮㊁肿瘤坏死因子⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃8等前炎性因子,从而通过诱导巨噬细胞自噬来发挥杀菌和吞噬活性㊂此外,自噬还可以通过调控巨噬细胞细胞因子的分泌,参与调控炎症反应和免疫应答㊂有研究[17]表明,抑制自噬相关蛋白LC3B 和beclin1表达可增强巨噬细胞分泌IL⁃1和IL⁃18㊂用分离自人外周血单个核细胞的巨噬细胞进行的体外研究[18]显示,被减毒株MtbH37Ra 和人型结核分枝杆菌即8821J Bengbu Med Coll ,September 2017,Vol.42,No.9临床有毒菌株MtbH37Rv感染后,巨噬细胞的细胞因子及相关基因的表达有差异㊂2　TLR调控巨噬细胞自噬 TLR是介导固有免疫与特异性免疫的桥梁㊂目前,已经发现的人TLRs家族11个成员中,除TLR3只表达于DC细胞外,其余均可在巨噬细胞上表达[19]㊂调控自噬的免疫信号及其调控机制是目前自噬研究领域的热点[20⁃21]㊂PRR尤其是TLR信号对自噬的调控作用已经得到证实㊂巨噬细胞对病原体的自噬受其TLR与病原菌PAMPs分子间的相互识别所调控[22]㊂自噬系统能靶向噬菌细胞吞噬体中的细菌,促进吞噬溶酶体形成和成熟,阻止病原体从吞噬体中逃逸至细胞质,而TLR可能是这一过程的启动信号[23]㊂有学者[20]认为,PRR与PAMPs之间可能存在用以激活特定抗菌性自噬的识别 密码”,即噬菌细胞通过其特定种类的PRR识别病原体表达的特定种类PAMPs分子以启动相应的抗菌性自噬㊂比如,巨噬细胞TLR4通过识别革兰阴性菌的细胞壁成分LPS可有效启动自噬信号,进而清除感染的细菌[4]㊂一些细胞内寄生菌可通过TLR干扰或阻断自噬介导的杀伤细胞杀伤㊂比如结核分枝杆菌虽然也具有多种TLR激动剂成分,如LpqH㊁LprA㊁LprG脂蛋白等TLR2激动剂成分,但却不能有效激活抗结核分枝杆菌自噬及免疫功能[24]㊂其原因可能包括,TLR2信号同时还受到某些结核分枝杆菌分泌抗原的抑制,此外,菌体成分如磷脂酰肌醇甘露糖苷等还可强烈抑制TLR4信号,这些因素可能共同造成巨噬细胞抗结核分枝杆菌自噬信号及免疫功能无法得到有效激活[4,25]㊂事实上,已有研究[26]发现,TLR4激动剂LPS可诱导巨噬细胞自噬,并促进结核分枝杆菌在自噬体内的局限化㊂人工合成的TLR2/6激动剂及TLR4激动剂LPS可显著抑制结核分枝杆菌在小鼠巨噬细胞内的存活㊂近年来,TLR如TLR3㊁TLR7⁃9等的激动剂,也已经被证实可以作为感染性疾病尤其是病毒感染的治疗药物[27]㊂SANJUAN等[28]的研究还发现,酵母多糖可经TLR2通路促进巨噬细胞针对荧光标记微球自噬信号的活化㊂那么,激活的TLR又是通过什么途径调控自噬信号的呢?有研究[24,28]表明,激活的巨噬细胞TLR可经NADPH氧化酶2(NOX2)产生活性氧(ROS),在直接杀伤结核分枝杆菌的同时,还可能通过ROS启动抗菌性自噬信号的活化,在抗结核分枝杆菌免疫应答中发挥关键作用㊂噬菌细胞TLR 通过活化NOX2产生的ROS可能是其调控自噬信号的关键因子,在抗细胞内寄生菌感染免疫应答过程中发挥重要功能[13,23,29]㊂3　自噬与巨噬细胞功能关系研究的展望 巨噬细胞既是专职性噬菌细胞,也是专职性抗原递呈细胞;既是天然免疫中的重要功能细胞,在启动适应性免疫应答中也具有关键作用[30]㊂自噬是调控巨噬细胞功能的重要机制,阐明自噬调控巨噬细胞功能的机制,可能为解决肿瘤㊁慢性感染及细菌耐药等临床问题提供新的思路㊂比如,针对不同的疾病,采用各种特异的方法,激活或者抑制巨噬细胞的自噬,以调控巨噬细胞功能,将有利于疾病的治疗,特别是一些感染性疾病和癌症,这一新的思路有望为治疗这些疾病开启新的希望之门㊂[参考文献][1]　SCHMID D,MÜNZ C.Innate and adaptive immunity throughautophagy[J].Immunity,2007,27(1):11.[2]　YUK JM,YOSHIMORI T,JO EK.Autophagy and bacterialinfectious disease[J].Eep Mol Med,2012,44(2):99. 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肝脏相关巨噬细胞起源及发育分化研究进展

肝脏相关巨噬细胞起源及发育分化研究进展

肝脏相关巨噬细胞起源及发育分化研究进展白杨;杨勇【摘要】巨噬细胞存在于所有组织且功能具有多样性.巨噬细胞是肝脏中重要组成部分,对维持组织稳定性及对肝损伤做出快速反应具有不可或缺的作用.研究表明组织中成熟的巨噬细胞起源于胚胎.巨噬细胞包含不同亚群.库普弗细胞为原本就定居在肝脏中具自我维持功能的细胞,区别于单核细胞源性巨噬细胞.不同环境信号进一步决定了肝脏巨噬细胞的分化方向和功能.本文重点讨论肝脏巨噬细胞的起源、分类和分化,并简要介绍其功能.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)001【总页数】4页(P50-52,59)【关键词】巨噬细胞;起源;分化;肝脏【作者】白杨;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院,江苏南京211100;中国药科大学药物科学研究院,江苏南京211100【正文语种】中文【中图分类】R575肝脏中巨噬细胞占人体所有组织巨噬细胞的80%～90%[1]。

因此肝脏巨噬细胞不仅对维持肝脏自身稳态具有关键作用，对维持整体稳态同样具有重要意义。

其功能包括:清除肠道中通过门静脉进入肝脏的细菌和微生物产物；感知组织完整性；按需起始或抑制免疫反应[2]。

我们对肝脏巨噬细胞的认知近年来发生了很大变化:肝脏中巨噬细胞在健康和疾病的状态下代表了不同的亚群。

库普弗细胞区别于来源于单核细胞并渗透进组织的巨噬细胞，这群细胞具有先天性免疫功能，并且能被微环境信号促进从而进行功能分化[3]。

对巨噬细胞在健康和疾病状态下代表不同状态的认知，不仅对肝脏免疫学有重大影响，对肝脏疾病的治疗也提供了新的思路（调节肝脏巨噬细胞）。

在这篇综述中，我们描述了肝脏巨噬细胞的主要类型，重点介绍它们的起源和发育分化情况。

1 肝脏单核巨噬细胞亚群肝脏包含了巨噬细胞几个不同的亚群，其中原本就定居肝脏的为库普弗细胞。

库普弗细胞起源于红系祖细胞（可以表达巨噬细胞集落刺激因子受体，colony－stimulating factor 1 receptor，CSF1R）和胚胎的卵黄囊和胎肝。

巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展

巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展

开放科学 资源服务 标识码 !"#$的开放科学计划以二维码为入口 提供丰富的线上扩展功能 包括作者对论文背景的语音介绍该研究的附加说明 与读者的交互问答 拓展学术圈等 读者 扫一扫 此二维码即可获得上述增值服务!!%&'!()*(++,-"./'001*()))233-(*-)-4)-3>基金项目!广东省基础与应用基础研究基金项目#-)-)J (>(>)()-,4$作者单位!(惠州市中心人民医院检验中心%惠州>(3))(+-广东医科大学医学技术学院%东莞>-4,),通信作者!徐军发%678'9!R :.:1F 8!=%7:/D %:/?1&综述&巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展吴显劲(!黄海勇(!萧乐瑶-!徐军发-摘要 !结核病是由结核分枝杆菌#5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0%V B U $感染引起的慢性传染性疾病%严重危害人类健康%耐药V B U 的出现加剧了疾病治疗的困难'作为抵抗V B U 的主要宿主细胞%巨噬细胞极化的V (型和V -型巨噬细胞两个亚群在宿主结核感染中发挥了不同的作用'巨噬细胞的极化状态与结核病的发生(进展和转归密切相关%本文对结核病相关的V (型和V -型巨噬细胞之间极化的动态平衡及所涉及的信号通路进行综述%以期为结核病疫苗的研制和有效防治提供理论依据'关键词 !分枝杆菌%结核+!极化+!巨噬细胞+!综述文献#主题$ 中图分类号 !A (>-+!A(,4*4C $.$'%/+&%)6%$..)"7'/%)&+'6$&);'%(\'#()"'"34:&"9'&%)*$?8%?9)*&?#"7$7("*$/#()"R *\'#$('$A %2*#$%2#';,$%A %\'#,&);#,I %\*U *$?#I -A @)3#:1F )$1,?/4'$'7#4&#=,:#1,:;%2*'V ",*/)$1:#4>),34)2,03'1#4%2*'V ",*G A H B B A %/"'$#+IN 7",,4,5)6'7#4<)7"$,4,%;%K *#$%6,$%5)6'7#48$'9):0'1;%@,$%%*#$G I Y X B X %/"'$#/,::)03,$6'$%#*1",:!\*U *$?#%E F #'4!O *(*$?#!%6F *-)6*-7$,,-.#%'/#-!B :C D E 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:E D 80G &H '?,45"3&%)6%'7-!I :81=%&1=U 80'?81%J H H 9'D %U 80'?A D 0D 8E ?<]&:1%8G '&1#-)-)J (>(>)()-,4$由结核分枝杆菌#5;7,=#71):'*F1*=):7*4,0'0%V B U $感染所致的结核病仍然是全球重大公共卫生问题%据-)--年全球结核病报告指出%-)-(年全球新发结核病患者数为()3)万例%发病率新增4*3[%耐药结核病新增5>万例%在单一传染病中高居榜首.(/%结核病防治仍面临巨大困难'巨噬细胞作为一类多能免疫细胞%其通过吞噬(清除和分泌功能来维持机体在抗感染中的稳态过程%是抵御病原体入侵的第一道防线'巨噬细胞是结核病免疫病理的核心细胞%是机体获得抗结核免疫的主要细胞%在巨噬细胞杀伤V B U 的过程中%巨噬细胞通过发生极化(自噬(凋亡和焦亡等发挥清除V B U 的功能%在机体抗结核过程中发挥着极其重要的作用'当V B U 侵入人体后%在被巨噬细胞直接消杀的同时%也启动了经抗原提呈后的适应性免疫%这一过程伴随着杀菌和V B U免疫逃逸的长久斗争%可使V B U 长期持久地存活于免疫功能正常的巨噬细胞内.-/'当受到不同微环境因素的调节和诱导时%不同作用且功能相反的V (型#抑制V B U 的生长$和V -型#抗炎并介导V B U 免疫逃逸$巨噬细胞的平衡也会发生变化'极化后的巨噬细胞与各种细胞因子协同作用调节V B U 感染的过程和结局%但V B U 也可以通过破坏&,+((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-巨噬细胞成分%抑制相关作用因子的表达和释放等影响巨噬细胞的极化方向%以利于自身在巨噬细胞内的存活'本文就巨噬细胞极化与结核分枝杆菌感染的研究进展进行综述%以期为结核病疫苗的研制和抗结核治疗提供思路'一(极化在巨噬细胞抗V B U 中的作用#一$巨噬细胞极化的概述巨噬细胞极化是来源于胚胎巨噬细胞的祖细胞和骨髓的巨噬细胞在不同环境因素下出现功能(表型和形态的分化.4/'极化的巨噬细胞有多种亚型%根据其功能的不同%主要存在两种极化的状态%即经典活化的V (型和选择性活化的V -型.5/+此外%也包括参与某些疾病的巨噬细胞%如肿瘤相关巨噬细胞(S $(3+f巨噬细胞(B 细胞受体巨噬细胞等.>/'V (型巨噬细胞可由辅助性B 细胞(#B <($细胞因子如#2干扰素##]L 2#$(肿瘤坏死因子#B L ]2,$和细菌脂多糖#X T "$等刺激诱导而发生极化%并在极化后分泌高水平的促炎因子B L ]2,(白细胞介素##X $2(,(#X 2(((#X 23(#X 2(-(#X 2-4(环氧化酶2-#;?9&&R ;=D 180D -%S !`2-$(诱导型一氧化氮合酶#'L !"$和低水平的#X 2()%再通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸#1'?&G '187'%D 8%D 1'1D %'1:?9D &G '%D H <&0H<8G D %L J $T W $氧化酶系统产生活性氧基团#E D 8?G 'M D &R ;=D 10HD ?'D 0%A !"$%参与感染期间病原体的清除.32@/'因此%V (型巨噬细胞具有强大的抗微生物和抗肿瘤活性%并介导A !"诱导的组织损伤(损伤组织的再生和伤口愈合%发挥促炎和细胞毒性作用.,2+/'V -型巨噬细胞可通过#X 25受体,##X 25A ,$激活信号转导和转录激活因子3#"B J B 3$作用%从而被B <-细胞因子#X 25和#X 2(4极化+另外%#X 2()也可以通过#X 2()受体##X 2()A $激活"B J B 4来调控V -型巨噬细胞极化+同时还可以由巨噬细胞集落刺激因子#78?E &H <8=D?&9&1;20G '7:98G '1=F8?G &E %V S "]$(#X 244和#X 2-(等刺激发生极化%分泌大量的#X 2()(转化生长因子2(#B I ]2($(#X 2(受体拮抗剂#'1G D E 9D :P '12(E D ?D H G &E 81G 8=&1'0G %#X 2(E 8$(趋化因子S S 配体(,#S S X (,$(S S X (@(S S X -5(精氨酸酶(#8E ='180D (%J E =($和基础炎症因子]'Q Q (#F &:1%'1'1F 98778G &E ;Q &1D ($%通过抑制B 细胞的增殖和活化来调节B <-型免疫应答.()/'V -型巨噬细胞具有强大的吞噬(清除碎片和凋亡细胞(促进组织修复和伤口愈合的能力+在V B U 感染中%V -型巨噬细胞参与抗炎和组织修复%有利于病原体的免疫逃逸.((/'根据诱导分化的分子不同%可将V -型巨噬细胞分为V -8(V -C (V -?和V -%共5种亚型.()%(-2(4/'其中%V -8巨噬细胞由#X 25或#X 2(4刺激产生%具有促进细胞生长(组织修复和增加细胞内吞活性的作用+V -C 巨噬细胞由B !X X 样受体#B &9929'P D E D ?D H G &E %B X A $配体和#X 2((诱导形成%可通过促进B <-分化调节免疫功能+V -?巨噬细胞由糖皮质激素(#X 2()和B I ]2(刺激产生%加强凋亡细胞的吞噬作用+V -%巨噬细胞由B X A 拮抗剂刺激形成%具有促进血管生成和肿瘤生长的作用.(5/'尽管V (型和V -型巨噬细胞两种极化状态功能迥异%相互拮抗%但在一定状态下可相互转换%共同维持着机体免疫的一个动态平衡.(-/'#二$巨噬细胞极化在结核性肉芽肿中的重要作用V B U 感染典型的病变是形成结核性肉芽肿%V B U 进入肺组织后%被肺泡巨噬细胞吞噬(隔离形成吞噬体%并迁移到肺间质形成肉芽肿%其他免疫细胞%包括中性粒细胞(上皮样巨噬细胞(泡沫细胞等在感染阶段被募集到肉芽肿组织周围%吸收V B U并形成新生的肉芽肿.(>2(3/'结核性肉芽肿通过在上皮样巨噬细胞的边缘形成一个限氧环境来抑制V B U 的生长和传播%并将V B U 包裹形成阻止细菌逃逸的屏障%将其与其他肺组织隔离%以利于细菌清除和促炎细胞因子的产生%使机体受益'但是%肉芽肿在一定程度上也限制了免疫细胞的运输和阻碍免疫效应物进入感染部位%导致与感染细胞直接相关的保护性细胞因子缺乏%为V B U 提供了一个宽松的环境%使其免于清除并长期存活.(@/'结核性肉芽肿形成的早期%巨噬细胞极化状态以V (型巨噬细胞为主%可明显促进结核性肉芽肿的形成%表现为肉芽肿样结构数量增加%巨噬细胞体积增大%降低V B U 的载量'但随着时间的推移%V (型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐降低%而V -型巨噬细胞相关标志物的表达水平逐渐升高%表现出与V (型巨噬细胞相反的作用.(,2(+/'因&++((&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ 1G 'G :C D E ?%$D ?D 7C D E -)-4%Z &9*5>%L &/(-此%在非肉芽肿性肺组织中可见V(型和V-型极化的巨噬细胞%而在结核性肉芽肿后期(坏死性和非坏死性肉芽肿中均以V-型巨噬细胞为主.(+/'V-型巨噬细胞标志物在结核性肉芽肿内部区域更为丰富%表明结核病灶内V(型与V-型巨噬细胞表型的平衡可能决定了肉芽肿组织内特定区域V B U的控制'另有研究也表明%与药物敏感结核病相比%耐多药"广泛耐药结核病#7:9G'%E:=2E D0'0G81G81% D R G D10'M D9;%E:=2E D0'0G81G G:C D E?:9&0'0%V$A"`$A2B U$的V-型巨噬细胞极化率比V(型巨噬细胞极化率更高%说明选择性激活的V-型巨噬细胞在V B U规避宿主免疫防御方面发挥着关键作用%并可能导致V$A"`$A2B U治疗失败%从而发生慢性持续性的感染.-)2-(/'二(巨噬细胞极化的抗V B U机制V B U侵入机体后%巨噬细胞表面的B X A(S型凝集素受体#S2G;H D9D?G'1E D?D H G&E%S X A$(清道夫受体#0?8M D1=D E E D?D H G&E%"A$(L!$样受体和环鸟苷酸2腺苷酸合成酶等模式识别受体#H8G G D E1E D?&=21'G'&1E D?D H G&E%T A A$均可识别V B U的病原体相关分子模式#H8G<&=D12800&?'8G D%7&9D?:98E H8G G D E10%T J V T$.--/%尤其是B X A家族成员涉及到V B U的胞壁抗原(脂蛋白和毒力蛋白等众多抗原的识别.-4/'B X A是模式识别受体对感染性微生物最具代表性的免疫反应%但那些在巨噬细胞表面表达的B X A受体可能对预防V B U感染并没有太大贡献+相反%S X A对识别V B U的T J V T更为重要.-52-3/'这些表面受体在V B U感染时能快速启动固有免疫防御%刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子%从而发挥杀菌作用'大量研究证实%巨噬细胞极化相关信号通路有Y J_""B J B通路(Y L_通路(T#4_"J_B通路(L&G?<通路和L]2-U信号通路等.>%(,/'活动性肺结核患者的#X24@水平下降%并伴随着#]L2#和#X2(-浓度降低及#X2()和B I]2(水平升高%而治疗后#X24@水平升高%抑制了促炎细胞因子的产生和诱导巨噬细胞向V-表型发展.-@/'但有研究通过V B U感染缺失#X25A,的小鼠%发现V-型巨噬细胞在结核病进展中并未起到核心作用.-,/'另有研究发现%在V B U抗原存在的情况下%丝氨酸蛋白酶(凝血酶和胰蛋白酶可诱导人单核细胞释放#X25%同时上调巨噬细胞甘露糖受体S$-)3%通过蛋白激酶激活的受体蛋白酶激活受体#T J A$2(和T J A2-来调节单核细胞向V-型巨噬细胞分化.-+/'而在V B U处理\1G>8敲除小鼠的肺组织和骨髓来源的巨噬细胞时%炎性因子#B L]2,(#X2(((#X2(-(#X23$分泌减弱%同时诱导非极化的V)巨噬细胞向V-表型发展%增加了V B U感染小鼠非极化的V)巨噬细胞的凋亡.4)/'另外%早期分泌抗原靶3#6"J B23$驱动非极化的V)巨噬细胞和抗炎的V-型巨噬细胞向促炎V(表型分化%随后诱导全活性巨噬细胞从V(表型向V-表型转换.4(/'在感染V B U后% V(型巨噬细胞固有免疫应答基因#'118G D'77:1'G;E D=:98G&E;=D1D%#1E D=0$表达增多%通过自噬相关基因#8:G&H<8=;2E D98G D%=D1D%J B I$2A80相关蛋白@#A8C@$2组织蛋白酶途径向B细胞增加抗原呈递%或在J B I>启动子处表现出组蛋白乙酰化增加并产生自噬%以达到抗结核效果.4-/'随着时间的推移%在V B U感染后期观察到巨噬细胞从V(型向V-型的转化%V-型巨噬细胞的抑制杀菌作用为V B U绕过宿主免疫系统攻击创造了有利条件'值得注意的是%一种靶向S$55的纳米脂质体能够促进促炎因子#X2(((B L]2,和#X2(-的分泌%增强巨噬细胞对S$5f B细胞抗原的提呈%有效帮助宿主抵抗结核感染.44/'通过制备脂质体包裹靶向肿瘤相关巨噬细胞表达基因的0'A L J%包裹0'A L J 的脂质体靶向并沉默信号转导"B J B4和缺氧诱导因子(,#W#]2(,$%增加浸润的巨噬细胞#如S$((C f细胞$进入到肿瘤微环境的水平%提高了V(型巨噬细胞#如S$(3+f细胞$数量%从而获得抗肿瘤治疗应答.45/'目前%尚未有关于脂质体靶向巨噬细胞极化在结核病治疗方面的研究%但研究人员可以借鉴这一研究思路%比如学习脂质体包裹7A L J 在新型冠状病毒疫苗中的成功应用.4>/%使脂质体靶向治疗成为抗结核治疗中极具潜力的一种手段%如从利用脂质体靶向并调控巨噬细胞极化角度出发%增强宿主杀伤V B U的免疫能力'在一项关于脊柱结核的研究中发现%"B J B(和S`S X()不仅参与了骨破坏和重建%而且作为主要转录因子参与了脊髓结核的V(型巨噬细胞的极&))-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-化%导致炎症反应的发展.43/'鞘氨醇2(2磷酸#"(T$类似物通过将巨噬细胞极化为V(型巨噬细胞%减少了抗炎细胞因子#X2()的分泌%并诱导感染巨噬细胞中一氧化痰#L!$的分泌%在分枝杆菌感染后提供宿主防御潜力.4@/'另外%前列腺素6-#T I6-$通过前列腺素受体6T-"6T5抑制人巨噬细胞中(%->2二羟基维生素$4诱导的人源阳离子抗菌肽#<S J T(,$"#X24@的表达%同时T I6-损害了维生素$4诱导的组织蛋白酶的表达和伴随的自噬激活%促进了巨噬细胞中V B U的生长.4,/'诸多研究表明%众多信号通路参与了巨噬细胞的极化%但V B U感染对巨噬细胞极化的影响尚未完全阐明'对巨噬细胞极化及其调节机制进行深入研究%探索其潜在机制可能成为抗结核治疗的新突破'三(V B U抑制巨噬细胞极化的分子机制宿主巨噬细胞的极化状态对入侵病原体的免疫反应的进展至关重要%其中V-型巨噬细胞能够介导病原体免疫逃逸'V B U通过自身分泌的毒力因子%抑制促炎V(型巨噬细胞的极化%诱导具有抗炎和免疫抑制的V-型巨噬细胞极化%逃避宿主免疫杀伤以利于其自身的存活.4+/'V-型巨噬细胞可能会逃避V B U特异性S$5f B细胞的捕杀%从而延迟启动适应性免疫%并提供促进细菌传播的早期生存生态位+另外%V-型巨噬细胞还可以充当诱饵%即使在#X2()存在的情况下也可以将保护性V B U特异性B细胞从感染部位中转移开%降低B细胞抗结核的作用.5)/'V B U脱落(2结核菌素腺苷#(2B C J%$可诱导V(型巨噬细胞中的三酰甘油酯和胆固醇酯的储存%导致溶酶体成熟停滞和自噬阻断%且(2B C J%在巨噬细胞脂质进入受限的条件下还可促进V B U的生长.5(/'V B U的T T643#A M-(),$蛋白可通过细胞外调节蛋白激酶#6A_$信号传导来抑制巨噬细胞向成熟V(型巨噬细胞的极化(降低线粒体脱氢酶活性(抑制S$(3的表达%并抑制促炎细胞因子#X23和B L]2,以及趋化因子S`S X+(S`S X()(S S X4和S S X>的表达%从而减轻细胞因子风暴对免疫器官的免疫损伤.5-/'V B U分泌蛋白A M(+,@激活T#4_"J P G("7B!A信号通路并抑制胞内磷脂酰肌醇激酶#T#4_$负调控因子"W#T的表达%诱导巨噬细胞向V-型巨噬细胞极化%明显降低巨噬细胞的杀菌能力.54/'在结核感染的潜伏期%V B U的小分子热休克蛋白#W0H(3*4$通过人S2S 趋化因子受体-"S`4趋化因子受体(#S S A X-"S`4S A($激活J_B"6A_"H4,V J T_的信号转导%诱导巨噬细胞产生V-表型和促进B<-细胞应答%并抑制巨噬细胞的自噬和凋亡以利于自身在巨噬细胞的存活.5525>/'更早的报道显示%V B U伴侣蛋白$18_#A M)4>)$导致巨噬细胞表现出更高的J E=(活性(#X2()的产生及]'Q Q(和O7(蛋白的表达%使巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞.53/'V B U的甘露糖修饰的脂阿拉伯甘露聚糖#V81X J V$可诱导单核细胞分泌B I]2(%促进#X2()分泌并协同抑制#]L2#的产生%下调VW S%类分子来阻断吞噬体成熟并抑制抗原递呈%以利于V B U的自身存活.5@/'这些相关蛋白有利于V B U在巨噬细胞内形成潜伏感染并促进巨噬细胞向V-型极化%加速在机体内的播散%促进肉芽肿形成并有可能引发重症结核病'四(总结与展望巨噬细胞极化在抗感染免疫中发挥着重要作用'结核病灶内同时存在V(型和V-型巨噬细胞%V B U感染早期巨噬细胞极化以V(型为主%达到有效的抗原提呈(促炎介质的合成和释放以及吞噬作用%在疾病的后期%巨噬细胞向V-型极化'促炎型的V(型巨噬细胞具有吞噬(产生剧毒活性氧和氮物质及杀菌肽的功能%产生吞噬体和发生自噬%或将摄入的病原体输送到溶酶体进行破坏'抗炎型V-型巨噬细胞在免疫调节(组织重塑(纤维化和寄生虫感染控制中发挥重要的稳态和适应性生理作用'结核病变区内V("V-型巨噬细胞表型的平衡决定了肉芽肿区V B U的生存状态'已有研究表明%V B U能诱导巨噬细胞极化为V-型巨噬细胞%削弱V(型巨噬细胞引起的炎症风暴%降低L!含量(减少溶酶体溶解V B U%利用V-型巨噬细胞的抗炎作用利于自身抵抗机体免疫杀伤%促进自身在宿主体内的存活'例如%A M(+,@蛋白通过激活T#4_"J_B"7B!A通路诱发V-型巨噬细胞极化%削弱宿主清除V B U的能力以促进其在机体内的生存和增殖.54/+而#X25能诱导V-型巨噬细胞极化%因此%缺乏#X25的小鼠对V B U感染&()-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D E-)-4%Z&9*5>%L&/(-图9!巨噬细胞极化杀伤V B U和V B U调控巨噬细胞极化逃避杀伤示意图有着更好的免疫力表现.5,/'尽管不少研究揭示了巨噬细胞极化与抗结核免疫间的联系#图($%但仍需做出更多努力来阐明V B U诱导V-型巨噬细胞极化的机制%这将有助于理解V B U如何调控机体免疫促进自身生存'关于在V B U感染中V("V-型巨噬细胞如何转换%是否存在其他V-型巨噬细胞削弱免疫抵抗(V B U如何影响巨噬细胞极化%以及巨噬细胞主动极化为V(型巨噬细胞杀伤V B U 的机制等%这些问题仍需进一步阐明'脂质体递送系统在感染性疾病中的应用逐渐增多%最著名的应用之一即是V&%D E18制备脂质体包裹的7A L J新型冠状病毒疫苗.5+/%而脂质体包裹靶向巨噬细胞极化的相关7A L J(药物用于宿主抗结核感染还有待实践'同时%纳米材料的应用也为该领域带来了新拓展%例如纳米氧化锌硒颗粒能诱导V(型巨噬细胞极化%促进感染V B U的巨噬细胞的自噬和凋亡%由此抑制胞内V B U的生长.>)/'因此%应用纳米材料靶向抑制V B U的毒力因子(靶向刺激并诱导V(型巨噬细胞极化杀伤V B U(控制V-型巨噬细胞极化等%帮助宿主清除V B U%有利于抗结核的有效治疗%这或许能够为V B U的治疗提供全新视野'目前%对于巨噬细胞极化是如何参与到抗结核治疗中的了解还比较少%进一步认识结核病进展中巨噬细胞极化的作用机制%将有助于提供结核病治疗的新思路'利益冲突!所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献!吴显劲!收集资料%文章撰写+黄海勇!查阅"&-)-(&中国防痨杂志-)-4年(-月第5>卷第(-期!S<'1YJ1G'G:C D E?%$D?D7C D 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Kupffer 细胞起源及其免疫学功能的研究进展

Kupffer 细胞起源及其免疫学功能的研究进展

Kupffer 细胞起源及其免疫学功能的研究进展郭世朋;张文锋;龚建平【期刊名称】《生理科学进展》【年(卷),期】2016(047)001【摘要】Kupffer 细胞（Kupffer cells，KCs）主要存在肝血窦中，是机体单核巨噬细胞系统的重要组成部分。

传统观点认为肝脏的 KCs 来是由单核巨噬细胞系统分化而来，但是新近研究发现具有分化潜能的造血干细胞能被诱导分化为具有KCs 功能的巨噬细胞。

KCs 通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）识别外源和内源的危险信号，激活后分化为 M1型和 M2型。

在体内，硅化合物、脂质体封装混合物以及氯化钆类可以特异性消除 KCs 和（或）阻断 KCs 的功能。

KCs 的基本功能包括：吞噬清除病原；抗原递呈，启动适应性免疫；促进肝细胞再生等。

【总页数】4页(P57-60)【作者】郭世朋;张文锋;龚建平【作者单位】重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010;重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010;重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010【正文语种】中文【中图分类】Q256【相关文献】1.酚氧化酶及其酶原的研究进展(Ⅱ)——免疫学特性、细胞定位及其功能 [J], 庞秋香;庞书香;赵博生2.Kupffer氏细胞功能研究进展 [J], 杨尚琪;蔡访勤3.肝星状细胞的免疫学功能研究进展 [J], 王付强;尹震宇4.人干细胞样记忆性T细胞的免疫学特征及功能研究进展 [J], 盛思源;刘慜婧;杨志英5.Kupffer细胞免疫学功能研究进展 [J], 廖朝兴;赵敏杰;龚建平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展

模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展

模式识别受体Dectin-1的免疫学研究进展刘绍兰;吴婧楠;李若瑜;栗玉珍;杨建勋【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2018(034)007【摘要】Dectin-1是C型凝集素家族中最重要的受体,它能诱导自身胞内信号传导触发一系列细胞反应,在抗真菌免疫中发挥着重要的作用.该文对Dectin-1的信号传导途径、在抗微生物免疫中的作用、与其他受体的相互作用、在自身免疫及疾病中的作用、在β-葡聚糖诱导的免疫调节中的作用、潜在的临床应用予以综述.【总页数】6页(P1102-1107)【作者】刘绍兰;吴婧楠;李若瑜;栗玉珍;杨建勋【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨 150001;哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨 150001;北京大学第一医院皮肤科,北京 100073;哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨 150001;哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科,哈尔滨 150001【正文语种】中文【中图分类】R392.1【相关文献】1.红色毛癣菌对人角质形成细胞模式识别受体TLR-2,TLR-4,Dectin-1表达及细胞因子分泌的影响 [J], 李英;陈剑;万苗坚;赖维;郑跃;李美荣;陈荣章;李晓欣2.马尔尼菲青霉对巨噬细胞模式识别受体TLR-2、TLR-4、Dectin-1的表达及TNF-α分泌的影响 [J], 赵文杰;席丽艳;马黎;张军民;李希清;鲁长明;李飞;曾翰翔3.模式识别受体-Dectin-1的研究进展 [J], 易秀莉;刘斌;齐显龙4.模式识别受体Dectin-1与β-葡聚糖的免疫识别作用 [J], 杨小舟;曾富华;饶力群5.卡氏肺孢子菌肺炎鼠肺模式识别受体Dectin-1、TLR-2和TLR-4的表达变化[J], 郑玉强;刘爱波;蒲瑜;蔡辉;叶彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

乳酸菌介导巨噬细胞极化作用的研究进展

乳酸菌介导巨噬细胞极化作用的研究进展

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.03.023㊃专题综述㊃乳酸菌介导巨噬细胞极化作用的研究进展①邵丽娜　杨文涛　王春凤　胡静涛　(吉林农业大学动物科学技术学院,吉林省动物微生态制剂工程研究中心,动物生产及产品质量安全教育部重点实验室,长春130118) 中图分类号　S853 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2019)03⁃0363⁃05①本文为国家重点研发计划项目(2017YFD0500500,2017YFD0500506㊁2017YFD0501000)和国家自然科学基金项目(31302061)㊂作者简介:邵丽娜,女,在读硕士,主要从事乳酸菌对机体免疫细胞的研究,E⁃mail:759861771@㊂通讯作者及指导教师:王春凤,女,博士,教授,博士生导师,主要从事动物微生态与黏膜免疫学研究,E⁃mail:wangchunfeng@㊂胡静涛,女,博士,副教授,硕士生导师,主要从事黏膜免疫及微生态制剂研究,E⁃mail:hu⁃jingtao2004@㊂[摘　要]　乳酸菌可以在肠道内定植,维持肠道菌群平衡,通过产生有机酸㊁细菌素等抗菌物质抑制肠道内有害菌的生长㊂大量研究表明乳酸菌发挥益生作用的主要机制可能与它的活化和维持机体免疫屏障机制及调节肠道生理屏障功能密切相关㊂乳酸菌作为益生菌与免疫细胞之间有着不可分割的关系,尤其是巨噬细胞㊂它通过各种途径与巨噬细胞作用,使巨噬细胞产生细胞因子,并向不同的表型极化,参与模式识别受体包括Toll 样受体(TLRs)㊁Notch㊁核因子κB(NF⁃κB)信号通路等,从而降低机体的炎症反应㊂在这过程中,乳酸菌在机体调节中发挥重要作用㊂本文主要对乳酸菌介导巨噬细胞产生免疫调节的作用机制进行阐述㊂[关键词]　乳酸菌;巨噬细胞;免疫调节;极化;信号通路Advances in polarization of macrophages induced by Lactic Acid BacteriaSHAO Li⁃Na ,YANG Wen⁃Tao ,WANG Chun⁃Feng ,HU Jing⁃Tao .College of Animal Science and Technology ,Jilin Provincial Engineering Research Center of Animal Probiotics ,Key Laboratory of Animal Production and Producet Quality Safety of Ministry of Education ,Jilin Agricultural Universtiy ,Changchun 130118,China[Abstract ]　Lactic acid bacteria was colonized in the intestine to maintain the balance of the intestinal microflora and inhibit the growth of harmful bacteria in the intestinal tract by producing antibacterial substances such as organic acids and bacteriocins.A large number of studies have shown that the main mechanism of Lactic acid bacteria may be closely related to matain immune balance and regulate physiological barrier of the intestinal ctobacillus ,as the special strain,has superiority to activate and regulate the immune cells,especially macrophages.It interacts with macrophages through various pathways,causing macrophages to produce cytokines and polarize to different phenotypes,participating in pattern recognition receptors including Toll⁃like receptors (TLRs),Notch,and Nuclear factor kappa B (NF⁃кB)Signal pathways,etc.thereby reducing the body′s inflammatory response.This article describes the mechanism of Lactic acid bacteria ⁃mediated macrophage immune regulation.[Key words ]　Lactobacillus ;Macrophage;Immune regulation;Polarization;Signaling pathway 乳酸菌(Lactic acid bacteria ,LAB)是一类能利用可发酵碳水化合物产生大量乳酸的革兰染色阳性菌,是益生菌的重要代表成员㊂在维持宿主机体稳态,激活免疫系统㊁促进免疫细胞活化㊁维持机体免疫平衡等方面具有重要作用[1,2]㊂乳酸菌以其在肠道定植黏附力好㊁对肠黏膜免疫调节作用突出而备受关注㊂研究发现乳酸菌能通过调节巨噬细胞的免疫功能以及吞噬能力来预防和治疗各种炎症疾病,是肠道内重要的一类益生菌[3]㊂巨噬细胞(Macrophage,Mφ)是一类可塑性极强的免疫细胞,能吞噬和杀伤入侵机体的病原菌,是固有免疫的重要组成之一㊂通过识别病原体表面的模式识别受体激活并调节细胞因子的表达㊁免疫信号通路等阻止病原体入侵㊂乳酸菌可以增强Mφ吞噬病原菌的能力,同时在不同的免疫微环境下可以促进巨噬细胞分化为不同的表型[4]㊂近年来,乳酸菌对巨噬细胞产生免疫调节的作用机制成为研究热点,并且还发现乳酸菌能调节巨噬细胞不同表型的极化㊂因此,有必要对乳酸菌调节巨噬细胞极化的作用机制进行深入探索,从而为炎症疾病提供新的治疗方向㊂1　巨噬细胞在不同病原感染模式下的表型变化 巨噬细胞在机体中参与特异性免疫和非特异性免疫㊂在特异性免疫中主要发挥细胞免疫调节和抗原递呈的功能并能激活获得性免疫㊂在非特异免疫中主要负责清除病原微生物与衰老细胞㊁促进炎症反应,并能够重构与修复损伤组织㊂在机体特定的组织微环境下,巨噬细胞可分化为不同的表型,即分化为经典活化的M1型和选择性活化的M2型巨噬细胞[5]㊂M1型和M2型巨噬细胞在机体中发挥不同的免疫功能㊂M1型巨噬细胞促进Th1反应,具有较强的杀菌作用,而M2型巨噬细胞促进Th2反应,具有组织重构㊁免疫耐受的功能[6]㊂一旦入侵微生物被消灭,机体组织应答就必须从杀伤过程转换为组织修复过程,巨噬细胞也会随着炎症的发展而发生变化㊂它们首先被TNF⁃α以经典方式激活杀灭摄入的病原菌,随后这些M1型巨噬细胞逐渐转变为M2型细胞,并表现出抗炎特性[7]㊂当组织被病原体侵入时,单核细胞被募集并分化成巨噬细胞,巨噬细胞通过极化不同的表型来发挥不同的免疫功能来保护机体的稳态㊂通常在细菌感染的早期阶段巨噬细胞极化为M1型㊂细菌中存在的病原体相关分子模式被病原体识别受体识别时(如Toll样受体,TLR),巨噬细胞被激活并产生大量的促炎介质,包括TNF⁃α㊁IL⁃1和一氧化氮(NO),它能杀死入侵的生物并激活适应性免疫,具有促炎作用[8]㊂有研究表明鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium C5)能增强巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达,促使巨噬细胞向M1型极化,这种机制可能与细菌在巨噬细胞内存活和复制的能力有关,这对全身性疾病是必不可少的[9]㊂大肠杆菌k88诱导巨噬细胞产生大量的促炎因子TNF⁃α等,促使巨噬细胞向M1型极化[10]㊂这种机制被认为与感染伤寒沙门氏菌㊁沙门氏菌及大肠杆菌等病原菌的早期阶段有关[11]㊂如果巨噬细胞介导的炎症反应持续产生,将会使促炎细胞因子过度产生,从而导致组织损伤㊂因此,巨噬细胞极化成M2型巨噬细胞,分泌大量的白细胞介素⁃10(IL⁃10)和转化生长因子⁃β(TGF⁃β)抑制炎症以缓解炎症反应促进伤口愈合㊁有助于组织修复和重塑促进[12]㊂巨噬细胞极化也参与病毒和寄生虫感染模型,M2型巨噬细胞可抑制炎症并促进组织愈合和清除凋亡细胞并加速炎症的消退[13]㊂流感病毒可以诱导巨噬细胞极化,其模式为早期极化为具有较强杀伤活性的M1型巨噬细胞,后期极化为兼具杀伤活性和组织损伤修复活性的M2b型巨噬细胞[14]㊂此外,M2型巨噬细胞具有调控蠕虫感染的各种病理特征的作用,包括T细胞反应的抑制㊁纤维化的调节等㊂还有研究表明弓形虫感染巨噬细胞后能够明显诱导静息状态的巨噬细胞朝向M2型的方向极化,从而改变巨噬细胞的表型和功能㊂本研究为进一步阐明弓形虫与机体免疫系统相互作用提供了实验依据[15]㊂还有一些研究结果表明在新孢子虫感染小鼠后期能够诱导小鼠腹腔巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞[16]㊂巨噬细胞的极化为如何提高宿主抵抗病毒和寄生虫感染的研究提供思路和依据㊂M1型和M2型巨噬细胞在机体内互相转化以提高宿主抵抗病原的能力,同时能维持机体稳态,这将成为临床上治疗炎症疾病的切入点㊂2　乳酸菌对巨噬细胞极化的作用影响乳酸菌作为肠道益生菌,定植在动物肠道从而增加黏膜底层细胞出现大量的淋巴细胞㊁巨噬细胞等这些免疫细胞能够维持动物的肠道稳态㊂刘东方等[17]研究发现乳酸菌可以显著增强巨噬细胞吞噬活性和提高NO分泌水平,表明它可以激活免疫细胞及调节细胞因子分泌发挥一定的免疫增强作用㊂研究发现ELISA法检测脂多糖(LPS)处理后的巨噬细胞上清液,发现乳酸菌能促进LPS诱导的巨噬细胞上清液中产生IL⁃10[18,19]㊂表明乳酸菌能促进巨噬细胞发挥它的抗炎作用,对机体进行免疫调节,使机体处于一种平衡的状态㊂此外,乳酸菌的细胞壁成分如:肽聚糖和多糖也能显著增强巨噬细胞的吞噬能力,并且提高胞内游离Ca2+离子浓度,从而增强巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的活性[20]㊂王辑等[21]给免疫抑制小鼠模型不同剂量的植物乳杆菌JLK0142的胞外多糖发现胞外多糖可以提高RAW264.7巨噬细胞的增殖,并且显著地增强了巨噬细胞的吞噬能力及NO分泌量㊂表明植物乳杆菌JLK0142胞外多糖能有效提高RAW264.7巨噬细胞的免疫活力㊂这些研究表明乳酸菌可以激活巨噬细胞活性,使其大量分裂增殖,增加其表面受体的含量而显著增强其吞噬能力,促使其分泌细胞因子,从而发挥其抗感染的效应[22]㊂乳酸菌既能促使巨噬细胞活化又能在机体发生感染的不同阶段使巨噬细胞极化不同的表型㊂当病原微生物感染突破机体的免疫屏障时,病原微生物会激活巨噬细胞,释放大量的炎症因子加剧机体炎症反应㊂同时乳酸菌会促使巨噬细胞向不同的表型极化而表现不同的免疫防御功能,从而缓解机体的炎症反应㊂粪肠球菌(Enterococcus faecalis)为消化道内正常存在的一类微生物,在肠黏膜具有较强的耐受和定植能力,并且是一种兼性厌氧的乳酸菌,它能调节巨噬细胞极化㊂Christoffersen等[23]研究发现粪肠球菌诱导巨噬细胞的iNOS表达增加且精氨酸酶⁃1表达降低,诱导分泌相对较低水平的IL⁃10和分泌高水平诱导的TNF⁃α㊂这些结果表明粪肠球菌可诱导巨噬细胞M1型极化㊂为乳酸菌如何调控宿主防御提供了新的见解㊂乳酸杆菌作为乳酸菌的一种,它的黏附力较好,近年来被用来研究炎症疾病甚多㊂有研究表明在炎症疾病中,乳酸菌能促进M2型巨噬细胞的增加,从而有利于炎症的缓解㊂Sohn 等[24]在研究中发现副干酪乳酸杆菌(Lactobacillusparacasei)在非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)模型中肝窦内表面的吞噬细胞⁃库普弗细胞(Kupffer cell)有着不同的表型极化㊂表明副干酪乳杆菌可降低NASH患者的肝脏脂肪堆积和血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotrans⁃ferase,ALT)水平,降低肠道通透性㊂另外,副干酪乳杆菌减少由NASH引起的库普弗细胞浸润,抑制促炎性M1型库普弗细胞应答并被激活抗炎性M2型应答,从而在NASH中诱导M2型库普弗细胞极化㊂副干酪乳杆菌通过库普弗细胞M2型极化来降低NASH模型中肠通透性并减轻肝脏脂肪变性㊂在抵抗病原菌的侵入时,M1型与M2型巨噬细胞存在一种平衡关系,以维持内环境的稳态㊂最新一项研究发现给老鼠饲喂益生菌解淀粉芽孢杆菌BaSC06后,发现BaSC06可直接促进巨噬细胞M1型极化,增加其对沙门氏菌的杀伤功能,这与Ji等[25]的研究一致㊂此外,还发现BaSC06调节的肠道菌群能够促进巨噬细胞向M2型极化,维持肠道稳态和炎症平衡㊂表明饲喂BaSC06后诱导的肠道M1型和M2型巨噬细胞共同发挥抵抗沙门氏菌感染的效果[26]㊂因此,我们得出结论乳酸菌对巨噬细胞的极化和炎症发生过程相关㊂炎症发生早期,乳酸菌促进巨噬细胞分泌大量促炎因子可以杀伤胞内的病原菌㊂而在炎症发生晚期,乳酸菌抑制巨噬细胞分泌大量抑炎因子IL⁃10来杀伤胞外的病原体,还可以进行组织修复和伤口愈合[27]㊂乳酸菌主要通过使巨噬细胞极化不同的表型,调节着炎症疾病发生㊁发展和终止的一系列过程㊂这些研究使我们对乳酸菌改善炎症的机制有了进一步的认识㊂3　乳酸菌通过TLRs/Notch/NF⁃κB信号通路对巨噬细胞极化的调控 巨噬细胞M1⁃M2极化是一个严格控制的过程,可以在其特定的微环境中相互转化M1和M2表型,整个过程需要信号通路来调节网络㊂参与巨噬细胞极化调节的信号通路有TLR㊁Notch㊁NF⁃кB等㊂这些通路之间的相互作用不仅能调节巨噬细胞的免疫功能还能调控巨噬细胞极化㊂因此,鉴定乳酸菌与巨噬细胞极化的动态变化并了解其相互作用对于阐明疾病治疗进展至关重要㊂TLR信号能介导炎症疾病并且与巨噬细胞极化调控密切相关[28]㊂研究表明嗜酸乳杆菌的肽聚糖(Whole peptidoglycan,WPG)能通过激活小鼠脾脏中TLR2从而抑制NF⁃κB信号通路,对β⁃乳球蛋白过敏症状有一定的抑制作用,从而缓解β⁃乳球蛋白过敏反应[29]㊂副干酪乳杆菌通过对宋内志贺菌(S.sonnei)的刺激导致TLR4表达量减少,表明副干酪乳杆菌对TLR4介导的信号通路起到一定的抑制作用[30]㊂这些研究表明乳酸菌可能通过抑制TLR4受体从而控制NF⁃κB的活性,抑制巨噬细胞向促炎性的M1型巨噬细胞极化,促进向抑炎型M2型巨噬细胞极化,达到缓解机体炎症反应的目的㊂炎症反应与巨噬细胞极化密不可分,在巨噬细胞极化过程中TLR受体和NF⁃κB信号通路起着关键性的作用㊂NF⁃кB信号通路是巨噬细胞中标志性的转录因子,激活的NF⁃кB二聚体主要由Rel家族蛋白p50和p65亚基组成㊂p65活化可以启动机体的炎症反应,使巨噬细胞向M1表型极化,NF⁃кB的p50亚基在巨噬细胞向M2表型极化的过程中起重要作用, p50NF⁃кB可以抑制NF⁃кB的活化㊂Porta等[31]在p50缺陷型的小鼠中发现M1激活使炎症反应加剧㊂表明NF⁃κB的p50亚基,抑制巨噬细胞向M1极化并促进巨噬细胞向M2极化,p50亚基是M2介导炎症反应的重要组成部分㊂乳酸菌可以调节巨噬细胞的NF⁃κB信号通路,并对黏膜免疫产生相应的影响,其分泌的可溶性因子能抑制巨噬细胞NF⁃κB信号传导通路,从而抑制促炎细胞因子的大量释放,抑制巨噬细胞向M1表型极化[32]㊂许光勇等[33]用乳酸菌的代谢物乳酸(LA)对LPS刺激下的大鼠肠道黏膜微血管内皮细胞进行试验处理后,发现p⁃IκBα/IκBα和p65的蛋白水平降低,这表明LA能通过降低IκBα磷酸化来抑制NF⁃κB的活性,从而降低TNF⁃α和IL⁃6的mRNA表达水平㊂所以LA 能减少NF⁃κB信号中炎性细胞因子的产生,抑制巨噬细胞向M1型极化㊂Jang等[34]发现短乳杆菌G⁃101通过抑制NF⁃κB㊁MAPK和AKT途径将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞,从而来改善小鼠的结肠炎㊂研究表明鼠李糖乳杆菌的上清液(LGG⁃CM)能够通过抑制NF⁃кB通路,促进巨噬细胞向M2极化,预防大肠杆菌引起的细菌性脑炎[35]㊂大量研究表明乳酸菌通过降低NF⁃кBp50亚基的蛋白水平,从而抑制NF⁃кB信号通路,促使巨噬细胞向抑炎性的M2型极化以发挥组织修复降低炎症反应的功能㊂此外,Notch信号通路对于调节巨噬细胞的发育㊁分化以及成熟也具有重要作用㊂Notch信号通路调节巨噬细胞向M1表型极化,可以刺激巨噬细胞分泌更多的促炎细胞因子和趋化因子,使机体产生更强烈的炎症反应㊂当Notch信号被阻断,发现与M1表型巨噬细胞相关的炎性减少,而M2表型巨噬细胞显著增多[36]㊂由此可见,Notch信号在调节巨噬细胞极化方面起到了很关键的作用并且在炎症反应调节中起到一定的作用㊂赵洪伟等[37]发现(3, 5⁃二氟苯乙酰基)⁃L⁃丙氨酰基⁃L⁃2⁃苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT)能够抑制LPS诱导的IκBα磷酸化和NF⁃κBp65核转位㊂表明Notch1通过激活NF⁃κB参与LPS诱导巨噬细胞炎症介质释放㊂而过多的炎症因子会引 炎症因子风暴”,继而导致机体发生败血症㊂有研究表明鼠李糖乳杆菌能改善由沙门氏菌引起的肠道炎症的机制,使机体达到一种平衡的状态[38]㊂乳酸菌抑制机体炎症可能是通过抑制Notch 从而控制NF⁃κB活化,促进巨噬细胞向M2极化㊂乳酸菌不仅能缓解肠道炎症,还有研究发现在急性肝衰竭(Acute liverfailure,ALF)的小鼠模型中,血浆中升高的LPS使肝组织内的巨噬细胞活化,从而激活了Notch信号通路,增加急性肝衰竭晚期重要炎症介质高迁移率族蛋白B1(High mobility group protein B1,HMGB1)和抗炎细胞因子IL⁃10的分泌量㊂乳酸菌可以通过降低ALF小鼠血浆中LPS的表达水平,来抑制巨噬细胞的活化,控制Notch的信号转导,降低HMGB1和IL⁃10的表达水平,对肝脏起到一定的保护作用㊂乳酸菌通过抑制Notch信号通路从而控制NF⁃κB活化来调控巨噬细胞向M2型极化,这种机制不仅能减轻炎症反应,还为治疗肝脏疾病提供新的研究方向㊂机体作为一个大的信号网络通过整合多个信号分子㊁建立庞大的精密的信号通讯网络,实现对巨噬细胞极化的调节㊂因此,机体调节巨噬细胞极化的机制是一个极其复杂的过程㊂除了上述重要信号通路外,还涉及MAPK㊁JNK⁃STAT㊁JNK等其他通路㊂以上这些不同的信号通路能调节巨噬细胞的免疫功能,促使巨噬细胞向不同的表型极化,从而对炎症疾病有所缓解㊂4摇总结乳酸菌在建立黏膜防御屏障,活化免疫细胞㊁抑制炎症反应等维持机体免疫平衡中具有潜在效应㊂特别是在抑制和改善肠道炎症方面,乳酸菌已经逐渐成为研究的热点㊂机体的炎症发展过程与巨噬细胞极化有着密切关联,乳酸菌调节巨噬细胞的极化很有可能是其改善肠道炎症反应的一个重要机制㊂乳酸菌通过影响TLRs/NF⁃κB/Notch等信号分子的表达,继而调节巨噬细胞分泌的细胞因子,影响巨噬细胞的极化,从而预防和治疗肠道炎症疾病㊂本文为乳酸菌在治疗炎症疾病方面提供了新的研究方向㊂参考文献:[1]　Rajoka MSR,Shi J,Zhu J,et al.Capacity of lactic acid bacteria inimmunity enhancement and cancer prevention[J].Applied Microbiol Biotechnol,2017,101(1):35⁃45.[2]　Wang N,Liang H,Ke Z.Molecular mechanisms that influence themacrophage M1⁃M2polarization balance[J].Front Immunol, 2014,5:614.[3]　Tassiulas I,Parkmin K H,Hu Y,et al.Apoptotic cells inhibit LPS⁃induced cytokine and chemokine production and IFN responses 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巨噬细胞集落刺激因子及其受体的研究进展

巨噬细胞集落刺激因子及其受体的研究进展

巨噬细胞集落刺激因子及其受体的研究进展
王昕
【期刊名称】《国外医学：输血及血液学分册》
【年(卷),期】1996(019)005
【摘要】巨噬细胞集落刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）是一具有谱系特异性的细胞因子，对Ｍ－ＣＳＦ的功能和分子生物学的研究日益增多，在Ｍ－ＣＳＦ及其受体的分子结构、基因表达调控、生物学活性、受体的信号传递机制等方面都取得了可喜进展。

本文对此进行综述。

【总页数】4页(P272-275)
【作者】王昕
【作者单位】中国医学科学院
【正文语种】中文
【中图分类】R392.12
【相关文献】
1.巨噬细胞集落刺激因子及其受体与动脉粥样硬化的关系研究进展 [J], 秦纲;李茹香
2.血清胱抑素C、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1及粒细胞-巨噬细胞集落刺激
因子对不稳定型心绞痛的诊断价值 [J], 朱燕忠;朱建秋;宋成
3.巨噬细胞集落刺激因子受体激酶及其抑制剂的研究进展 [J], 杨胜乾;王莉莉
4.粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子受体的研究进展 [J], 黄传书
5.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体的研究进展 [J], 于媛;许洪志
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巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展

巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展

族与疾病的相关性;它不但可以被应用于疾病的生物学治疗,还可以用于疾病的早期诊断、风险性评价、预防和治疗等方面。

参考文献1　K otenko S V.The fam ily of I L 2102related cytokines and their receptors :re 2lated ,but to what extent [J ].Cytokine G rowth Factor Rev ,2002,13(3):2232240.2　C onti P ,K em puraj D.I L 210sub fam ily members :I L 219,I L 220,I L 222,I L 224and I L 226[J ].Immunol Lett ,2003,88(3):1712174.3　Fickenscher H ,Her S ,K upers H ,et al.The interleukin 210fam ily of cyto 2kines[J ].T rends Immunol ,2002,23(3):89296.4　G allagher G,Dickensheets H.Cloning ,expression and initial characteriza 2tion of interleukin 219(I L 219),a novel hom ologue of human interleukin 210(I L 210)[J ].G enes Immunol ,2000,1(7):4422450.5　Blumberg H ,C onklin D.Interleukin 20discovery ,receptor identification ,and role in epidermal function[J ].Cell ,2001,104(1):9219.6　Zdanov A.Crystal structure of human interleukin 210at 1.6?res olution anda m odel of a com plex with its s oluble receptor [J ].Protein Sci ,1996,5(10):195521962.7　Zdanov A.Crystal structure of E pstein 2Barr virus protein BCRF1,a ho 2m olog of cellular interleukin 210[J ].J M ol Biol ,1997,268(2):4602467.8　Chang C ,M agrancheva E ,K ozlov S ,et al.Crystal structure ofinterleukin 219defines a new sub fam ily of helical cytokine [J ].J Biol Chem ,2003,278(5):330823313.9　Dum outier L ,Lejeune D ,H or S ,et al.Cloning of a new type II cytokine re 2ceptor activating signal transducer and activator of tran2scription (ST AT )1,ST AT 2and ST AT 3[J ].Biochem J ,2003,370(pt2):3912396.10　Puliti M ,v on Hunolstein C.Regulatory role of interlukin 210in experimen 2tal group B streptococcal arthritis[J ].In fect Immun ,2002,70(6):286222868.11　Asadullah K,Eskdale J ,W iese A ,et al.Interleukin 210prom oter polym or 2phism in ps oriasis[J ].J Invest Dermatol ,2001,116(6):9752978.12　R omer J ,Hasselager E.E pidermal overexpression of interleukin 219and 220mRNA in ps oriatic skin disappears after short 2term treatment with cy 2closporine a or calcipotriol [J ].J Invest Dermatol ,2003,121(6):130621311.13　Rich BE ,K upper TS.Cytokines :I L 2202a new effector in skin in flamma 2tion[J ].Curr Biol ,2001,11(13):R5312534.14　K ing o K,K oks S.P olym orphisms in the interleukin 220gene :relationshipsto plaque 2type ps oriasis[J ].G enes Immun ,2004,5(2):1172121.15　W ang M ,T an Z.Interleukin 24(M DA 27ΠM OB 25)signals through tw oheterodimeric receptors ,I L 222R1ΠI L 220R2and I L 220R1ΠI L 220R2[J ].J Biol Chem ,2002,277(9):734127347.16　Sarkar D ,Su ZZ ,Lebedeva IV ,et al.mda 27(I L 224)M ediates selectiveapoptosis in human melanoma cells by inducing the coordinated over 2ex 2pression of the G ADD fam ily of genes by means of p38M APK[J ].Proc Natl Acad Sci US A ,2002,99(15):10054210059.17　G oris A ,Heggarty S.Linkage disequilibrium analysis of chrom os ome12q14215in multiple sclerosis :delineation of a 1182kb interval around interferon 2gamma (IFNG )that is inv olved in male versus female differ 2ential susceptibility[J ].G enes Immun ,2002,3(8):4702476.18　Vandenbroeck K,Cunningham S.P olym orphisms in the interferon 2gamma Πinterleukin 226gene region contribute to sex bias in susceptibility to rheu 2matoid arthritis[J ].Arthritis ,Rheum ,2003,48(10):277322778.(收稿日期:2004-12-18)巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展侯丽娜摘要　巨噬细胞表面表达一系列受体分子,这些受体分子基本上都属于模式识别受体。

肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用

肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用

肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。

肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。

肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。

目前，已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。

【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心，江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage，简称TAM）是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞［1－2］。

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族与疾病的相关性;它不但可以被应用于疾病的生物学治疗,还可以用于疾病的早期诊断、风险性评价、预防和治疗等方面。

参考文献1　K otenko S V.The fam ily of I L 2102related cytokines and their receptors :re 2lated ,but to what extent [J ].Cytokine G rowth Factor Rev ,2002,13(3):2232240.2　C onti P ,K em puraj D.I L 210sub fam ily members :I L 219,I L 220,I L 222,I L 224and I L 226[J ].Immunol Lett ,2003,88(3):1712174.3　Fickenscher H ,Her S ,K upers H ,et al.The interleukin 210fam ily of cyto 2kines[J ].T rends Immunol ,2002,23(3):89296.4　G allagher G,Dickensheets H.Cloning ,expression and initial characteriza 2tion of interleukin 219(I L 219),a novel hom ologue of human interleukin 210(I L 210)[J ].G enes Immunol ,2000,1(7):4422450.5　Blumberg H ,C onklin D.Interleukin 20discovery ,receptor identification ,and role in epidermal function[J ].Cell ,2001,104(1):9219.6　Zdanov A.Crystal structure of human interleukin 210at 1.6?res olution anda m odel of a com plex with its s oluble receptor [J ].Protein Sci ,1996,5(10):195521962.7　Zdanov A.Crystal structure of E pstein 2Barr virus protein BCRF1,a ho 2m olog of cellular interleukin 210[J ].J M ol Biol ,1997,268(2):4602467.8　Chang C ,M agrancheva E ,K ozlov S ,et al.Crystal structure ofinterleukin 219defines a new sub fam ily of helical cytokine [J ].J Biol Chem ,2003,278(5):330823313.9　Dum outier L ,Lejeune D ,H or S ,et al.Cloning of a new type II cytokine re 2ceptor activating signal transducer and activator of tran2scription (ST AT )1,ST AT 2and ST AT 3[J ].Biochem J ,2003,370(pt2):3912396.10　Puliti M ,v on Hunolstein C.Regulatory role of interlukin 210in experimen 2tal group B streptococcal arthritis[J ].In fect Immun ,2002,70(6):286222868.11　Asadullah K,Eskdale J ,W iese A ,et al.Interleukin 210prom oter polym or 2phism in ps oriasis[J ].J Invest Dermatol ,2001,116(6):9752978.12　R omer J ,Hasselager E.E pidermal overexpression of interleukin 219and 220mRNA in ps oriatic skin disappears after short 2term treatment with cy 2closporine a or calcipotriol [J ].J Invest Dermatol ,2003,121(6):130621311.13　Rich BE ,K upper TS.Cytokines :I L 2202a new effector in skin in flamma 2tion[J ].Curr Biol ,2001,11(13):R5312534.14　K ing o K,K oks S.P olym orphisms in the interleukin 220gene :relationshipsto plaque 2type ps oriasis[J ].G enes Immun ,2004,5(2):1172121.15　W ang M ,T an Z.Interleukin 24(M DA 27ΠM OB 25)signals through tw oheterodimeric receptors ,I L 222R1ΠI L 220R2and I L 220R1ΠI L 220R2[J ].J Biol Chem ,2002,277(9):734127347.16　Sarkar D ,Su ZZ ,Lebedeva IV ,et al.mda 27(I L 224)M ediates selectiveapoptosis in human melanoma cells by inducing the coordinated over 2ex 2pression of the G ADD fam ily of genes by means of p38M APK[J ].Proc Natl Acad Sci US A ,2002,99(15):10054210059.17　G oris A ,Heggarty S.Linkage disequilibrium analysis of chrom os ome12q14215in multiple sclerosis :delineation of a 1182kb interval around interferon 2gamma (IFNG )that is inv olved in male versus female differ 2ential susceptibility[J ].G enes Immun ,2002,3(8):4702476.18　Vandenbroeck K,Cunningham S.P olym orphisms in the interferon 2gamma Πinterleukin 226gene region contribute to sex bias in susceptibility to rheu 2matoid arthritis[J ].Arthritis ,Rheum ,2003,48(10):277322778.(收稿日期:2004-12-18)巨噬细胞表面的主要模式识别受体研究进展侯丽娜摘要　巨噬细胞表面表达一系列受体分子,这些受体分子基本上都属于模式识别受体。

它们能够与相应的病原体相关分子模式结合,介导巨噬细胞识别各种内源和外源抗原分子,是巨噬细胞发挥黏附,吞噬,调理,清除,杀伤和递呈功能,参与机先天性和获得性免疫应答的关键性环节。

关键词　病原体相关分子模式;模式识别受体;巨噬细胞 文章编号　1001-103X (2005)04-0249-04 中图分类号　R392.12 文献标识码　A 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(302031) 作者单位:310006杭州,浙江大学医学院生物化学与分子生物学教研室(硕士研究生) 审校者:浙江大学医学院生物化学与分子生物学教研室　赵鲁杭 病原体表面表达自身特定的分子结构,称为病原体相关分子模式(pathogen 2ass ociated m olecular pat 2tern ,PAMP ),最具代表性的PAMP 莫过于细菌的脂多糖(LPS )、脂蛋白(BLP )、肽聚糖(PG N )、脂磷壁酸(LT A )、未甲基化的C p G DNA 、分枝杆菌的脂阿拉伯甘露聚糖(LAM )、酵母菌的甘露聚糖[1]。

与之相应的,在天然免疫中识别PAMP 的受体,即被称为模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR )[2]。

巨噬细胞是机体先天免疫的重要执行者,是所谓的专职性组织吞噬细胞。

在它的表面表达了一系列PRR ,这些PRR 介导巨噬细胞识别那些微生物表面保守的,而在宿主中不存在的PAMP ,通过下游的信号途径,调节各种免疫反应基因的表达从而清除病原体。

对巨噬细胞PRR及其配体以及它们结合机制的深入研究是理解先天性免疫的关键环节,并可以为指导临床抗感染治疗提供重要依据。

从广义上讲,巨噬细胞表面所有的受体分子,都可归属于PRR,本文就近年来研究的较多的巨噬细胞表面的几种主要的PRR的研究进展做一综述。

1　T oll样受体(T oll like receptor,T LR) T oll最初是作为一种参与果蝇胚胎背腹轴形成的重要蛋白质被发现的。

1997年Medzhitov[3]等率先报导了人类T oll蛋白的氨基酸序列,因其与果蝇T oll 蛋白的结构同源性较高,故称之为T oll样受体(T oll like receptors,T LRs)。

目前已发现的人类T LR家族的成员有11个。

除T LR3只表达于DC细胞外,其余均可在巨噬细胞上表达。

T LRs的识别谱涵盖了病毒、细菌、真菌、寄生虫等微生物上的多种保守的PAMP分子。

如T LR5和T LR7可分别识别鞭毛蛋白与咪唑;T LR9识别含非甲基化C p G基序的细菌DNA序列;T LR2识别G+菌的肽聚糖(PG N)、脂磷壁酸(LT A)、细菌脂蛋白和酵母聚糖等。

其中对T LR4的研究最为深入。

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