药剂学-药物制剂设计
药剂学 第七章 药物制剂的设计
二、制剂设计的基本原则
6.其他：成本、工艺简化等
剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。一 些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生， 延长药物临床应用周期
三、剂型与药物吸收 （一）固体制剂与药物吸收
固体剂型 崩解 分散 溶出 吸收（药物跨膜转运)
药物吸收的限制因素
1. 药物理化性质: 溶解度、分子量、油水分配系数、浓度
3.可控性（controllability）
制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重 要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。
可控性：制剂质量的可预知性与重现性。
可预知性：按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全 符合质量标准的要求。
重现性：质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质 量标准的要求，不应有大的变异。 一般制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工 艺，以确保制剂质量符合标准的规定。
粘膜给药：通过眼、鼻腔、口腔、耳、直肠、阴道 等部位给药，要求剂型容量小、剂量小、刺激性小
（二）根据药物理化性质确定给药途径和剂型
• 药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。
• 把握药物的理化性质 找出制剂研发的重点 选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺
• 充分考虑药物理化性质的影响，尤其是溶解度、脂溶性和稳 定性。
2. 剂型因素：溶出速率包衣片<片剂< 胶囊剂< 散剂
药剂学第八章关于药物制剂的设计
2. 注射给药
设计注射剂型时，根据药物性质与临床 要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等， 并要求无菌、无热原，刺激性小等。
需长期给药时，可采用缓释注射剂。
对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制 成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。
3. 皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、 铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤 的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而 脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人 体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功 能。
未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
药物的吸收程度和速度是决定药理作用 包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。
一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选； PKa和溶解度的测定:
强弱快慢的主要因素之一。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。
光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性； 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。 （一）综述资料
可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现 性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应 完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量 的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量 标准的要求，不应有大的变异。
质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂 型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符 合标准的规定。
4.稳定性（stability）
（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于 剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察 制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方 和制备工艺进行优选。
第二节 制剂设计的基础
一、给药途径和剂型的确定
药剂学药物制剂的设计课件
药剂学药物制剂的设计课件
1.药物制剂设计概述
药物制剂设计是药剂学的重要组成部分，其目标是开发安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。
药物制剂设计必须基于科学的原则，并考虑多种因素，如药物的性质、剂型的特点、患者的需求等。
2.药物制剂的剂型选择
选择合适的剂型是药物制剂设计的关键步骤。
应根据治疗需求、药物的理化性质、给药途径等因素进行选择。
例如，对于需要长期维持血药浓度的药物，应选择长效剂型。
3.药物制剂的处方前研究
处方前研究主要包括药物的化学性质、溶解度、稳定性等方面的研究，这些数据为后续的处方设计提供基础。
此外，还需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。
4.药物制剂的处方设计
处方设计涉及选择合适的辅料、确定药物的用量、配比等。
在这一阶段，需要充分考虑药物的稳定性、溶解度等因素，并尝试不同的配方，以找到最佳的处方组合。
5.药物制剂的制备工艺
制备工艺是实现处方设计的关键环节。
在这一阶段，需要确定合适的生产设备、工艺流程和参数，确保大规模生产的药物制剂的质量与实验室制备的一致。
6.药物制剂的质量研究
质量研究是确保药物制剂质量的必要步骤。
这包括对药物制剂的理化性质、微生物限度、杂质等进行检测和控制，以确保药物制剂的安全性和有效性。
7.药物制剂的临床前药理与毒理研究
在临床试验之前，需要进行药理和毒理研究，以评估药物制剂在动物体内的疗效和安全性。
这些数据可以为后续的临床试验提供参考，并为药物制剂的上市提供支持。
药物制剂专业
药物制剂专业引言药物制剂专业是药学领域中的一门重要学科，主要研究药物的制剂设计、制备、评价和应用等方面的知识和技术。
药物制剂是将活性药物与辅料经过一系列的技术处理，制备成适合口服、注射、贴剂、眼药水、药膏等各种剂型的药物产品。
药物制剂的研究和开发对于药物的疗效和安全性有着重要的影响。
一、药物制剂的概述药物制剂是药物研发过程中的关键环节之一。
制剂的选择和设计直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等药理学特性，进而影响药物的疗效与毒副作用。
常见的药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、栓剂、滴剂等。
药物的制剂形式多样化，目的是为了满足患者的用药需求和优化药物疗效。
二、药物制剂的制备技术1. 药物制剂的基本原理药物制剂的制备过程包括药物选择、辅料选择、合理剂量设计、制剂工艺选择等。
通过药物的物理化学性质和药代动力学特征，设计出适合特定临床使用的制剂。
在制剂过程中，需要考虑药物的稳定性、溶解度、吸收性、组织耐受性等因素。
2. 制剂工艺技术制剂工艺技术是药物制剂专业的核心内容之一。
制剂工艺技术涉及到药物的粉末混合、颗粒制备、干燥、压制、填充、封闭等环节。
不同药物有不同的制剂工艺要求，例如片剂的制备过程需要考虑颗粒的粒径分布、压片工艺参数等。
三、药物制剂的质量评价药物制剂的质量评价是药物研发过程中的重要环节之一，它包括理化性质测试、药效学评价、稳定性测试等内容。
质量评价旨在保证药物制剂的质量一致性，确保在不同的使用条件下药物能够稳定地发挥其预期的疗效。
四、药物制剂的应用与研究进展药物制剂的应用范围广泛，涵盖人类和动物医疗保健领域。
现代药物制剂研究致力于探索新型制剂的制备技术和应用领域，为药物的治疗效果和用药体验提供更好的解决方案。
例如，纳米制剂的研究已经成为药物制剂领域的热点，通过纳米技术能够改善药物的生物利用度、控制药物释放速率、增强药物的稳定性。
结论药物制剂专业在药学领域中具有重要地位，它负责将活性药物制备成符合实际应用要求的制剂，并确保药物的质量和疗效。
药物制剂处方设计
药物制剂处⽅设计药物制剂处⽅设计中国药科⼤学药剂学教研室周建平⼀、药物制剂处⽅设计前⼯作1.处⽅前⼯作（简称）1）资料收集（化学、物理和⽣物学性质等）2）部分前期研究⼯作（药-药、药-辅料相互作⽤等）☆意义：1）为选择最佳剂型、处⽅⼯艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础2. 主要⽅法⽂献检索：光盘、⽹络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）分析⽅法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性质的测定（主要对全新化合物）4. 分析⽅法研究☆（与稳定性同步，省时）定性分析：显⾊、沉淀、⾊谱等（⼀般应有2种⽅法）定量分析：容量、仪器分析（常⽤）有关物质：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、热分析、IR等）5. 药物理化性质的测定1）溶解度和pKa（不同溶剂中）在pH1~7范围内，溶解度（⽔、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收⼀般不受限（分⼦或部分离⼦型药物才能吸收）对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分⼦与离⼦⽐例（药物吸收⼀般以分⼦型为主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为S，分⼦型药物浓度为S则：pH=pKa+log(S-S)/S0（弱酸性药物）pH=pKa+log S0/ (S-S0) （弱碱性药物）从⽅程中可⼤致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。
药物溶液沉淀pH的计算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，⼩针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，调节pH可极⼤地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从⽽影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应⽤（如⼝味）等应同时考虑增加溶解度的⽅法调节pH （成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（⼩分⼦和聚合物胶束）固体分散物和包合物（环糊精即CD）等2）分配系数☆（P，亲⽔亲油特征值）→1（最易透过⽣物膜吸收）P=油相中药物浓度/⽔相中药物浓度（常见⾟醇/⽔）?最⽅便的测定⽅法：⽤⼀定量有机溶剂萃取饱和⽔溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/⽔中药量）但由于不同⽂献中采⽤的有机相及测定⽅法可能不同，对分配系数的数值影响较⼤，应科学分析、对待3）熔点和多晶型熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透⽪制剂、低熔点物质的制备⼯艺等）对⼀般（有机）药物⽽⾔：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加⼯和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加⼯和稳定性↓多晶型（polymorphism）：晶格内分⼦排列形式不同（溶解后即消失）。
药剂学-第八章药物制剂的设计
第八章药物制剂的设计一、概念与名词解释1．处方前工作：2．药品注册：3．绝对生物利用度：4．相对生物利用度：二、判断题（正确的打A，错误的打B)1．固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。
( )。
2．药物制剂的设计是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。
( )3．液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚至没有溶出过程，因此药物的吸收相对较快( )。
4．单纯改变剂型的新制剂，如果可检索到原料药的毒理资料，可免做所有相关实验。
( )5．根据新帝Ⅱ剂的适应证进行相应的药理学评价，已上市的原料药可用资料替代。
( ) 6．单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制荆之问的生物等效性试验。
( )7．处方前工作包括通过实验研究或从文献资料中获得所需科学情报资料，获得原料药物及其有关性质。
( )8．多晶型药物的生物活性相同，对多晶型的研究及相应的生物洁性研究不作为药物处方设计前研究的内容。
( )9．多晶型物的化学成分相同，晶型结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。
( )10．药物的晶型不影响其吸收速度和临床药效。
( )11．药物以解离型或非解离型存在不影响药物通过生物膜被吸收。
( )12．对于缓、控释制剂，《中华人民共和国药典》规定应在临床前进行动物体内与普通制剂多次给药的比较。
( )13．以静脉注射的生物利用度定为100％，该药的其他制剂与静脉注射荆比较所得的生物利用度称为相对生物利用度。
( )14．溶解度和pKα的测定影响以后许多研究工作，进行处方前工作开始时，必须首先测定溶解度和pKα。
( )15．一个药物有几种多晶型物存在时，必须保证批与批之间都能一定的结晶条件，以保证原料药物具有均匀一致的晶型。
( )三、填空题1．在新制剂的研究与开发过程中，应根据药物本身的及对制剂进行设计。
2．药物制剂的设计是新药的起点，是决定药品的、、、和的重要环节。
药物制剂处方设计
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
15
外文数据库： ScienceDirect /
有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。
27
3. 分配系数测定
PO / W C oil Voil C water Vwater equilibrium
查阅P值时，应注意测定数据的来源，
因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。
28
（三）多晶型（polymorphism）
36
（五）粉体学性质
1. 定义
药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。 2. 影响 流动性——散剂的分剂量、片剂的压片 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状——崩解、溶出乃至 吸收有影响。 选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质
37
（六）药物稳定性研究
制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚
32
5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
33
（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程
概
述
一、药物制剂研究的基本过程和内容
处方前工作
剂型和给药 途径的确定
处方设计
处方筛选、 优化
制备工艺 研究
包装、质量、 稳定性研究
注册
3
二、制剂设计的基本原则
安全性（safety） 有效性（ effectiveness ）
药剂学：第二章 药物制剂的处方前设计
热重分析法(thermogravimetry, TG) 导数热重分析法(derivative thermogravimetry, DTG)
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
22
(4) 溶解度与介电常数有关
23
(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
20
(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
21
溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
51
(六)稳定性研究
１、概述 (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
52
(2) 研究范围 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
5
(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
6
药剂学实验：设计性实验
总结
药物制剂设计的合理性、可行性
设计 方案
合理性 时间
原则： 简单 有效
可行性
仪器
设计 方案
制剂
日程安排
✓ 2016年 11月27日 提交电子版实验方案 ✓ 2016年 12月 2日 返回修改意见 ✓ 2016年 12月 8日 修改、提交正式电子版 ✓ 2016年 12月 22日 完成实验 ✓ 2016年 12月26日 交电子版实验报告 ✓ 2016年 12月26日 进行设计性实验报告评选，每个
DSC，要做多少个样品？（具体要做哪些样品在后面
方案中详写）
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实验方案
• 立项依据 药物性质（理化性质、生物学性质）与剂型
特点的关联
• 具体实验方案（详写，包括具体操作方法、仪器的参
数设定等）
实验设计要求
• 处方前研究（Pre-formulation）-略 方法学验证
确保辅料不会对药物的含量测定产生影响
实验设计要求
• 处方筛选（单因素、正交、星点等） 单因素试验法：仅改变其中一种因素， 其他所有因素不变
• 对照组设置 对照组可以是原料药、原料和辅料的物 理混合物、普通制剂等
设计性实验要求
• 注意事项
✓ 实验设计的合理性 ✓ 时间的合理安排 ✓ 仪器的使用 粒径分析仪等贵重仪器一定要在
老师或助教的指导下使用！
药剂学实验
设计性实验
药物制剂设计的五个基本原则
• 安全 • 有效 • 可控 • 稳定 • 顺应
药物制剂设计的基础思路
疾病的性质 临床用药需要 药物性质（理化和生物学） 药物剂量
给药途径 剂型
处方工 质量 包装 艺研究 研究
设计性实验助教分组
1药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制
1药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术学科。
2GMP:既《药品生产质量管理规范》3GLP:简称《药物非临床研究质量管理规范》4GCP：简称《药物临床实验管理规范》5剂型：适合于疾病的诊断、治疗和预防的需要而制备的不同给药形式。
6处方：是指医疗和生产部门用于药物制剂的一种重要书面文件，包括法定处方和医师处方等。
7药品：是指在临床上用于患者的最终产品，主要以剂型的形式上市。
8制剂：是指各种剂型中的具体药品。
9液体制剂：系指药物在分散在适宜介质中制成的可供内服或外用的液体制剂形态的制剂。
10增溶剂：系指具有增溶能力的表面活性剂，被增溶的物质称为增溶质。
11助溶剂：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。
12潜溶剂：系指能提高难溶性药物的溶解度的混合溶剂。
13防腐剂：系指防止药物制剂由于细菌、酶等微生物的污染而产生变质的添加剂。
14溶液剂：是指药物溶解于溶剂中所形成的澄明的液体制剂。
15芳香水剂：指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。
16糖浆剂：是指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。
17醑剂：是指挥发性药物的浓乙醇溶液。
18酊剂：是指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用于流浸膏稀释制成，可用于内服和外用。
19甘油剂：是指药物溶于甘油制成的专供外用的溶液剂。
20高分子溶液剂：是指高分子化合物溶解于分散介质中形成的均相液体制剂。
21溶胶剂：是指难溶性固体药物微细离子分散在水中形成的非均相分散体系的液体制剂，又称疏水胶体溶液22混悬剂：是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中制成的非均相液体制剂。
23助悬剂：系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
24润湿剂:系指能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力吸附剂。
25絮凝剂：使混悬剂产生絮凝作用的附加剂；反絮凝剂：而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。
《药剂学》-第十五章 药物制剂的设计(全部)ppt课件
5．顺应性 指病人或医务人员对所用药物的接受程度。 长期用药：注射（刺激性、疼痛） 口服（体积大、难于吞咽）
顺应性包括：制剂的使用方法、外观、大小、 形状、色泽、嗅味。
17
三、制剂的剂型与药物的吸收
剂型因素对药物的吸收及生物利用度有很大影响。 主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续 时间、毒副作用等。药物的吸收除了受生理因素的 影响外，主要取决于制剂中药物的释放速度与数量。 同一药物不同剂型间吸收差异很大，因此生物利用 度也不同。
4
药物制剂的设计包括以下几方面的内容
1. 药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物 的文献检索，药物的理化性质测定、药理学、 药动学数据的掌握。 2. 根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床 前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各 方面因素，选择合适的剂型。 3. 选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项 指标；优化处方和制备工艺。
12
（三）生物药剂学及给药途径和剂型的确定
生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的 一个重要指标。 生物利用度>60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥 英钠（口服）。 30%<生物利用度< 60%：如: 林可霉素、心得安、 利多卡因（口服、注射）。 30%<生物利用度：如胰岛素、干扰素（ < 1%）、 庆大霉素（2%）。
第十五章
药物制剂的设计
1
复习
举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软 膏剂）中的应用？ 剂型设计、处方组成及制备、质量控制 混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性 乳剂：粘度（处方组成） 软膏剂：附着性、铺展性、粘度
2
内容提要
药物制剂的设计基础 药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的 文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物 制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、 药物的分配系数。 介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。 制剂处方的优化设计
制剂设计的依据
制剂设计的依据药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。
然而，剂型的设计在其中起到很重要的作用，那么，剂型设计的依据主要有哪些呢？它主要根据药物的生物学性质、理化性质、临床治疗的需要以及其它市场因素来确定药物的剂型。
（一）药物的生物学性质药物剂型的不同会影响药物在体内的吸收的速度和程度，药物的治疗范围（即治疗窗),半衰期和体内的分布情况，剂型的不同还是药物的毒性和刺激性也不同。
这其中剂型对吸收的影响比较重要，以下是不同剂型对吸收的影响。
1固体制剂，固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。
药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关。
药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。
同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。
速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。
此外，固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。
2液体制剂，液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。
静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。
混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。
液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。
(二）药物的理化性质药物的理化性质在药物剂型的确定中扮演者重要的角色，我们在药物制剂是要充分考虑药物的理化性质，特别是药物的溶解度和稳定性。
1处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。
初级药师考试复习笔记——药剂学药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计
药剂学药物微粒分散系的基础理论、流变学基础、药物制剂的稳定性、药物制剂的设计一、药物微粒分散系的基础理论1.概述概念：一种或多种物质高度分散在某种介质中所形成的体系小分子真溶液（直径＜10-9m ）微粒分散体系分类胶体分散体系（直径在10-7 ~10-9m 范围）：主要包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，他们的粒径全都小于1000nm粗分散体系（直径＞10-7m ）：主要包括混悬剂、乳剂、微囊、微球，他们的微粒在500~100μm 范围内微粒：10-9 ~10-4m 范围的分散相统称微粒多相体系，出现大量的表面现象微粒分散体系特殊的性能热力学不稳定体系粒径更小的分散体系还有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳现象性质有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性和稳定性在体内分布上有一定的选择性一般具有缓释作用2.微粒分散系的主要性质与特点单分散体系：微粒大小完全均一的体系多分散体系：微粒大小不均一的体系微粒粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法小于50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢通过淋巴传递进入骨髓组织静脉注射、腹腔注射0.1~0.3μm 的微粒分散体系能很快被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于肝脏和脾脏等部位7~12μm 的微粒，由于大部分不能通过肺的毛细血管，结果被肺部机械性的滤取，肺是静脉注射给药后的第一个能贮留的靶位若注射大于50μm 的微粒指肠系膜动脉、门静脉、肝动脉或肾动脉，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位微粒的动力学性质：布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现纳米体系：丁铎尔现象微粒的光学性质粗分散体系：反射光为主，不能观察到丁铎尔现象低分子的真溶液：透射光为主，不能观察到丁铎尔现象电泳微粒分散体系在药剂学中的意义微粒大小与测定方法微粒大小与体内分布微粒的电学性质微粒的双电层结构：吸附层、扩散层布朗运动重力产生的沉降：服从Stokes 定律V= 絮凝与反絮凝二、流变学基础剪切应力与剪切速度是表征体系流变性质的两个基本参数牛顿流动纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力S 与剪切速度D 成正比。
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偏光热精台选p显pt 微镜
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（2）晶型转变的条件
多晶型转变因素有：
结晶药物浓度； 温度(骤冷、缓冷、加热)； 压力； 溶剂(极性、非极性等)； pH；搅拌等。
药物的剂型与制剂工艺也就影响药物的晶型： 压片、混悬剂长期存放 研磨和压缩（咖啡因 A——B） 粉碎过程中，受热和压缩会引起晶型变化
（阿司匹林）
——吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异 测定采用石蜡糊法
——避免晶型在研磨压片中发生变化。
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乌拉地尔多晶型红外光谱图
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④X射线衍射法
X线衍射是研究药物多晶型的最常用和最有效的方法 有单晶或粉末X线衍射两种。 用途：用于区别晶态与非晶态，
——鉴别晶体的品种, ——区别混合物与化合物。 ——用于测定药物晶型结构，可测出多种晶体参数， 如：原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等， 可用于不同晶型的比较
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一、药物的理化性质
1.溶解度和解离常数
溶解度（solubility） ——药物只有以溶解状态才能吸收，发挥疗效。
按溶解性分类药物： ——高溶解性药物
——低溶解性药物
剂型设计、处方设计工艺设计解决低溶解性问题
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一、药物的理化性质
解离常数(pKa) ——弱电解质药物在溶液中的解离程度
第二类
第一类
透
低溶解性
高溶解性
过
高透过性
高透过性
性
第四类
第三类
低溶解性
高溶解性
低透过性
低透过性
溶解性 精选ppt
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3.晶型和熔点
多晶型（polymorphism）： ——物质在结晶时受各种因素（溶剂、温度）影响， 造成分子内或分子间键合方式发生改变。 是物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成。
非解离分子状态药物——易吸收 离子态药物——难吸收
Handerson-Hasselbalch 公式
弱酸性药物(75%)
弱性药物（20%)
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药物制剂设计： ——确定适宜的pH
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2.分配系数_
分配系数（partition coefficient，P）
K = Co/Cw 表观油水分配系数 P大——易吸收（易透过生物膜）
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X线粉末衍射定性分析的主要参数： 晶面间距d值
-从衍射线位置测量2θ值,再经计算得出d值； 衍射强度比I/I。
－图谱内相应d值的衍射线强度I与最强衍射线的 强度I。(习惯以100计)的比值。
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替莫唑胺多晶型 X射线衍射图谱
无定型
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⑤显微镜观察法
——能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶 等热力学动态过程。
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3.晶型和熔点
药物： ——稳定晶型 ——亚稳定晶型 ——无定形？？？
同一种物质晶型不同： ——溶解度、溶出速度、熔点、密度、硬度、 光学性质、电学性质、蒸汽压不同
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多晶型确定方法：
•
熔点测定法
X射线粉末衍射
红外光谱
差热分析、差热扫描热量法
核磁共振法
显微镜观察法
磁性异向仪法
面向21世纪课程教材 ——《药剂学》
第八章 药物制剂的设计
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1
主要内容
处方前研究
设计原则
概述
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药物制剂设计 的主要内容
2
第一节 概 述
药物有多种给药途径：
• 口腔及消化道 • 腔道 • 血管组织 • 呼吸道 • 皮肤给药等
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3
药物有多种给药剂型：
滴眼剂 灌肠剂
搽剂
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药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义
（1）多晶型现象与药物的生物利用度
1 处方前研究(preformulation study) 2 初步配伍与稳定性研究——辅料与药物 3 处方设计与工艺优化
4
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9
第二节 处方前研究
处方前研究
药物理化性质
生物药剂学性质
药理毒理学性质
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一、药物的理化性质
1.溶解度和解离常数 2.分配系数 3.熔点和晶型 4.吸湿性 5.粉体学性质 6.稳定性 7.辅料的相容性研究
拉曼光谱
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① 熔点测定法
晶型不同引起熔点的差异。 ——是判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。 例如无味氯霉素： A型:mp91－92℃； B型:mp87－88℃， 无定型:mp87－88℃。
熔点较高的是稳定的晶型 热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一
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②热分析法
测定待测物的相变（熔融、升华、晶型转变等）
和化学反应产生的特征吸热和放热峰。
方法： 差热分析（ DTA ）：温差－温度图 差示扫描量热法（DSC)：维持能量变化dQ/dt对温度绘图
多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。
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Байду номын сангаас
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Ｉ型熔点 是86℃
温
II型熔点
差
是97℃
40
100
温度/℃
乐疾宁药物的晶型检测， 市售药物为I型，具有两个吸热峰， 经处理后的II型只有一个吸热峰
吡二丙胺两种晶型的DTA热谱图
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扑热息痛的DSC曲线，测得熔点为170.5℃，
170.5℃
扑热息痛的DSC曲线
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例题： 无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)， 有两种多晶型，在DSC曲线中可见 二个吸热峰
滴鼻剂
含漱剂
气雾剂
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5
药物制剂设计的目的：
根据临床用药的需要及药物理化性质 ——确定合适的给药途径和药物剂型 ——选择辅料、处方、工艺、包装 ——制备适合生产和临床应用的制剂产品
制剂产品: ——安全 ——有效 ——可控
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6
药物制剂设计、开发过程
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7
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8
药物制剂设计的主要内容
——但与吸收率不成简单的线性关系。 P太大——不易转运（与生物膜结合较紧） 分配系数的测定
——（摇瓶法） ？？？ 常测定正辛醇油/水分配系数 ?
——正辛醇溶度参数与生物精膜选p溶pt 解度参数接近,21.07 (J/cm31）4 1/2
bioavailability classification system,BCS
第一个熔化吸热峰在358K(为B型) 第二个熔化吸热峰在363K(为A型)
358K
(B型)
363K (A型)
熔化物冷却后所得结晶再测定，
仅有358K一个熔化吸热峰，
请说明加热熔化过程中发生的变 无味氯霉素的DSC曲线
化？
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③红外光谱法
用于药物多晶型的定性、定量分析 晶体结构的改变会引起红外吸收光谱的改变