分子药理学

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受体药理学
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神经递质与受体
Henry Dale Otto Loewi 1875 - 1968 1873 - 1961
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
Loewi´s Experiment
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细胞内受体：核受体
受体 细胞膜受体
离子通道型受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体
分子药理学 molecularpharmacology
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综述范围
• 细胞信号转导与疾病 • 细胞凋亡与疾病 • 氧化应激与疾病 • 蛋白质组学研究进展 • 细胞自噬的作用及与细胞凋亡之间的联
系 • 细胞重编程的研究状况及其医学意义 • 表观遗传学对医药发展的影响
药物效应动力学
（Pharmacodynamics）
作用、作用机制
吸收、分布、代谢、排泄
药物代谢动力学
（Pharmacokinetics）
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• 生命科学的发展由宏观到微观，药理学 的研究也由整体水平、器官水平、组织 水平、细胞及亚细胞水平深入到基因及 其表达产物的分子水平。
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• 作为药理学研究对象的药理作用，本来就是 药物小分子和生物大分子之间的相互作用。
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G蛋白
• G蛋白全称为GTP结合蛋白或GTP结合调节蛋白，在 受体与效应蛋白之间起传递信息作用
• G蛋白位于细胞内侧，是由α 、β 和γ 亚基构成的 三聚体
• 不同来源的β 和γ 亚基十分相似，而α 亚基结构 不同（目前已发现20多种），形成了不同的G蛋白
• 活化的G蛋白的α 亚基主要作用于生成或水解细胞 内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子，改变它 们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。
• 细胞内信号转导： • 对发病机制的深入认识 • 为新的诊断和治疗提供靶点 • 新药筛选靶点：应用计算机技术与机器人技术，
建立了药物高通量筛选系统，研制高效新药。
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பைடு நூலகம்
分子药理学的前景展望
• 构效关系与新药分子设计：依据分子结构-药理 作用关系，结合计算机图像从屏幕上直观、立体 地观看构型变化，指导药物分子结构的改造，优 选出低毒、高效的配体分子，有针对性地设计合 成新药。
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（二）G蛋白偶联受体
• G protein coupling receptors，GPCRs • 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过
分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构 • 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
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• G蛋白偶联型受体： • 神经递质受体(肾上腺素受体(α 、β -R)、
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• 电生理学方法：膜片钳技术 • 通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜
离子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。 • 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法 • 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
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分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结 合机制研究、高选择性受体及其亚型的配体研究 等。
• 分子药理学属于药理学的一个重要分支，是 药理学发展的一门前沿学科。是以分子为基 本功能单位，用分子生物学的理论和技术， 从分子水平和基因表达的角度，去研究、分 析和阐明药物与机体间相互作用的原理。
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分子药理学的研究技术与方法
• 分子生物学方法：研究基础 • 蛋白质印迹(western blot)、PCR、real-
区，此区氨基酸序列高度保守 • 5个亚基的M2围成通道的壁，N
末端和C末端都在质膜的外侧 • 受体上识别配体并与之结合的
位点，门控着离子通道
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乙酰胆碱受体的结构与其功能
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• γ -氨基丁酸(GABA)是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作 用下脱羧而成，是一种中枢抑制性神经递质。
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• 生物制药：利用基因工程用细菌制造药物。如重 组链激酶、人胰岛素、人生长素、白细胞介素等
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分子药理学的前景展望
• 基因治疗:利用重组DNA技术在体外组装好一段 正常的基因，采用导入技术将该片段导入宿主细 胞内进行表达，从而将不正常的基因予以纠正。
• 免疫治疗：
• 单克隆抗体：肿瘤的诊断和治疗
•
器官移植排斥反应的治疗
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• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
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• 离子通道型受体的分子结构： • 由4~5个亚基组成，形成一个
贯穿脂质双层膜的亲水性通道 • 每一个亚基都有4个疏水跨膜
α螺旋（M1-M4） • M3和M4之间有一较长的细胞内
多巴胺受体、5-HT) • 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素
-1受体) • 肿瘤坏死因子受体 • M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧
• 整个肽链有7个跨膜螺旋区
• 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
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三种 类型 的膜 受体 (细 胞表 面受 体)
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
time PCR、RNA干扰、重组质粒构建、转基因 动物、基因敲除动物等
• 放射配体-受体结合测定法 • 用放射性核素(3H、125I)标记配体与含有受
体的组织、细胞、细胞膜、细胞质或纯化的蛋白， 在适宜的条件下孵育，使之形成复合体，测定复合 体的放射性，通过作图、计算求得参数，从其参数 判断受体的选择性和分型。
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1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者
Alfred G. Gilman
Martin Rodbell 28
G蛋 白偶 联系 统： 表面 受体 (七 次跨 膜)、 G蛋 白和 效应