氯吡格雷的说法、解释法

一）抗血小板药

1、氯吡格雷的个体化治疗

氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。

氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。

(1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗

CPIC指南建议：

1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方

法，注意出血风险；

2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，

普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用

其他替代治疗。

3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。考虑换药，普

拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。或换用其

他替代治疗。

(2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗

转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。

因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗

若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。

1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯

吡格雷抵抗风险。

2)AG杂合，半年后出现支架血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，

氯吡格雷活性代谢物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗

风险。

3)AA纯合，半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为

4.93，氯吡格雷活性代谢物水平低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗

风险。

(4) 基于氯吡格雷药物相互作用的个体化治疗：

1) 由于氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低。药物相互作用的临床相关意义尚不确定。不推荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）。抑制CYP2C19的药物包括奥美拉唑，埃索美拉唑，氟伏沙明，氟西汀，吗氯贝胺，伏立康唑，氟康唑，氯苄匹啶，环丙沙星，西咪替丁，卡马西平，奥卡西平，氯霉素。

质子泵抑制剂（PPI）：

奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维持剂量）。埃索美拉唑与氯吡格雷可能会产生类似的相互作用。

关于药代动力学（PK）/药效学（PD）相互作用在主要心血管事件等临床结局方面的影响，观察性研究和临床研究结果存在不一致性。不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用。

泮妥拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓

度大幅下降。

联合使用泮妥拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度分别下降了20%（负荷剂量）和14%（维持剂量），并分别伴有15%和11%的平均血小板聚集抑制率的下降。这些结果提示氯吡格雷可以与泮妥拉唑联合给药。

没有证据显示其它抑制胃酸分泌药物如H2阻滞剂（不包括CYP2C19抑制剂西咪替丁）或抗酸剂干扰氯吡格雷抗血小板活性。

2) 口服抗凝药：因能增加出血强度，不提倡氯吡格雷与口服抗凝药合用。尽管每天服用75mg氯吡格雷不会改变长期接受华法林治疗的患者的S-华法林的药代动力学或国际标准化比值，由于各自独立抑制止血过程，华法林与氯吡格雷联合使用会增加出血风险。

3) 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：应谨慎联用氯吡格雷和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。

4) 乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg，一天服用两次，使用一天，并不显著增加氯吡格雷引起的出血时间延长，氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。

5) 肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝素的剂量。合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。

6) 溶栓药物：在急性心肌梗死的病人中，对氯吡格雷与纤维蛋白特异性或非特异性的溶栓剂和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与溶栓剂、肝素和阿司匹林联合用药者相似。

7) 非甾体抗炎药（NSAIDs）：在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用的研究，所以，是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。因此，非甾体抗炎药包括Cox-2抑制剂和氯吡格雷合用时应特别小心。

8) 其他药物：通过其它大量的临床研究，对氯吡格雷与其它合用药物的药