氯吡格雷的说法、解释法

一）抗血小板药
1、氯吡格雷的个体化治疗
氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。

氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。

随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。

(1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗
CPIC指南建议：
1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方
法，注意出血风险；
2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。

考虑换药，
普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。

或换用
其他替代治疗。

3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。

考虑换药，普
拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。

或换用其
他替代治疗。

(2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗
转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。

若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。

带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。

因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。

(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗
若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。

1)GG纯合，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯
吡格雷抵抗风险。

2)AG杂合，半年后出现支架血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，
氯吡格雷活性代谢物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗
风险。

3)AA纯合，半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为
4.93，氯吡格雷活性代谢物水平低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗
风险。

(4) 基于氯吡格雷药物相互作用的个体化治疗：
1) 由于氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低。

药物相互作用的临床相关意义尚不确定。

不推荐联合使用强效或中度CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）。

抑制CYP2C19的药物包括奥美拉唑，埃索美拉唑，氟伏沙明，氟西汀，吗氯贝胺，伏立康唑，氟康唑，氯苄匹啶，环丙沙星，西咪替丁，卡马西平，奥卡西平，氯霉素。

质子泵抑制剂（PPI）：
奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。

这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维持剂量）。

埃索美拉唑与氯吡格雷可能会产生类似的相互作用。

关于药代动力学（PK）/药效学（PD）相互作用在主要心血管事件等临床结局方面的影响，观察性研究和临床研究结果存在不一致性。

不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用。

泮妥拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓
度大幅下降。

联合使用泮妥拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度分别下降了20%（负荷剂量）和14%（维持剂量），并分别伴有15%和11%的平均血小板聚集抑制率的下降。

这些结果提示氯吡格雷可以与泮妥拉唑联合给药。

没有证据显示其它抑制胃酸分泌药物如H2阻滞剂（不包括CYP2C19抑制剂西咪替丁）或抗酸剂干扰氯吡格雷抗血小板活性。

2) 口服抗凝药：因能增加出血强度，不提倡氯吡格雷与口服抗凝药合用。

尽管每天服用75mg氯吡格雷不会改变长期接受华法林治疗的患者的S-华法林的药代动力学或国际标准化比值，由于各自独立抑制止血过程，华法林与氯吡格雷联合使用会增加出血风险。

3) 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：应谨慎联用氯吡格雷和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。

4) 乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。

然而，合用阿司匹林500mg，一天服用两次，使用一天，并不显著增加氯吡格雷引起的出血时间延长，氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。

5) 肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用，不必改变肝素的剂量。

合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。

氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。

6) 溶栓药物：在急性心肌梗死的病人中，对氯吡格雷与纤维蛋白特异性或非特异性的溶栓剂和肝素联合用药的安全性进行了评价。

临床出血的发生率与溶栓剂、肝素和阿司匹林联合用药者相似。

7) 非甾体抗炎药（NSAIDs）：在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生合用使胃肠道隐性出血增加。

由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用的研究，所以，是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。

因此，非甾体抗炎药包括Cox-2抑制剂和氯吡格雷合用时应特别小心。

8) 其他药物：通过其它大量的临床研究，对氯吡格雷与其它合用药物的药
效学和药代动力学相互作用进行研究。

氯吡格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学相互作用。

此外，氯吡格雷与苯巴比妥、雌二醇合用对氯吡格雷的药效学活性无显著影响。

氯吡格雷不改变地高辛或茶碱的药代动力学。

制酸剂不改变氯吡格雷的吸收程度。

CAPRIE研究资料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地与氯吡格雷合用。

除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用药物与氯吡格雷的相互作用进行了研究。

然而，在临床试验中，患者在服用氯吡格雷的同时接受多种伴随药物，包括利尿药、β阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、降脂药、冠脉扩张剂、抗糖尿病药物（包括胰岛素）、抗癫痫药和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用。

2、普拉格雷的个体化治疗
普拉格雷是一个前体药物，主要经CYP3A4和2B6的代谢，生成活性药物，CYP3A4的多态性不多，CYP2B6的变异与普拉格雷的关系尚不清楚，主要用于CYP2C19*2氯吡格雷抵抗者。

普拉格雷美国FDA以及欧盟的药品说明书关于药物相互作用的信息
1）其他药物对普拉格雷的影响：
临床研究表明，CYP3A抑制剂和诱导剂、其他CYP450诱导剂及CYP3A4底物对普拉格雷活性代谢物的药动学没有显著影响。

合用升高胃pH值的药物如雷尼替丁或兰索拉唑时普拉格雷活性代谢物的ρmax分别减少14%和29%, 但AUC和tmax无变化。

临床上可以合用。

肝素、阿司匹林( 150mg/d)、华法林( 15mg/d)不影响普拉格雷活性代谢物的药动学及其血小板凝集抑制作用，可与其合用，但应警惕出血时间延长。

2）普拉格雷对其他药物的影响：
体外实验证实普拉格雷的主要循环代谢产物不会引起具有临床意义的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A抑制或CYP1A2、CYP3A诱导作用。

普拉格雷是弱的CYP2B6抑制剂，对主要由CYP2B6代谢的药物的药动学预期没有显著影响。

普拉格雷作为P糖蛋白底物的潜在作用尚未评价。

本品对P糖蛋白无抑制作用不改变地高辛的清除。

3、替格瑞洛的个体化治疗
替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体，是第一个证实可以显著降低ACS患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物，同时显著降低心血管事件风险。

美国心脏病学院基金会和美国心脏协会已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用。

替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。

基于替格瑞洛基因代谢型和药物相互作用的个体化治疗
1）其他药物对替格瑞洛的影响：
① CYP3A抑制剂：
合并使用酮康唑可使替格瑞洛的C max和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的C max和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。

应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用。

② CYP3A诱导剂：
合并使用利福平可使替格瑞洛的C max和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的C max未发生改变，AUC降低46%。

预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。

本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。

③阿司匹林：与大于100mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。

其它：临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。

2）替格瑞洛对其它药物的影响：
①替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。

辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。

替格瑞洛使辛伐他汀的C max增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的C max增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至2～3倍。

辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。

替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。

在与替格瑞洛合
用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。

阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的C max 增加23%、AUC增加36%。

所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和C max也会出现类似增加。

考虑这些增加没有临床显著意义。

②通过CYP2C9代谢的药物：
替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。

③口服避孕药
替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%，但不会改变左炔诺孕酮的PK。

当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。

④地高辛（P-gp底物）
替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的C max增加75%和AUC增加28%。

因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。

3）与其它药物联合治疗：
已知可诱导心动过缓的药物：
由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时，应谨慎用药。

在PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，与肝素、低分子肝素和静脉GpIIb/IIIa抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。

未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。

替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或Xa因子含量测定无影响。

但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。

由于SSRI治疗中报告有出血异常（如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰），因此建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。

4、阿司匹林的个体化治疗
(1)基于PTGS1基因型的个体化治疗
PTGS1基因位点rs10306114的突变与阿司匹林治疗的效果密切相关：
1）基因型为AA的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为AG或GG的患者低；
2）基因型为AG的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为AA的患者高；
3）基因型为GG的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为AA的患者高。

因此，对于基因型为AG或GG的患者，应调整阿司匹林的标准治疗方案，增加给药剂量或者换用其他药物，以达到较好的治疗效果。

(2)基于GP1BA基因型的个体化治疗
GP1BA基因位点rs6065的突变与阿司匹林治疗的效果密切相关：
1）基因型为CC的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为CT或TT的患者高；
2）基因型为CT的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为CC的患者低；
3）基因型为TT的患者使用阿司匹林治疗发生抵抗的风险比基因型为CC的患者低。

因此，对于基因型为CC的患者，应调整阿司匹林的标准治疗方案，增加给药剂量或者换用其他药物，以达到较好的治疗效果。

(3)基于PEAR1基因型的个体化治疗
PEAR1基因位点rs12041331的突变与阿司匹林治疗的效果密切相关：
1）基因型为AA的患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后使用阿司匹林或氯吡格雷治疗时，发生心血管事件的风险较基因型为GG的患者增加；
2）基因型为AG的患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后使用阿司匹林或氯吡格雷治疗时，发生心血管事件的风险较基因型为GG的患者增加；
3）基因型为GG的患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后使用阿司匹林或氯吡格雷治疗时，发生心血管事件的风险较基因型为AA或AG的患者低；
GG型基因的患者对阿司匹林应答好；AA/AG基因型PCI术后患者，用阿司匹林（或结合氯吡格雷），增加心肌梗死的风险。

因此，对于基因型为AA/AG的患者，应调整阿司匹林的标准治疗方案，增加给药剂量或者换用其他药物，以达到较好的治疗效果。

阿司匹林与PEAR1基因多态性
（二）硝酸酯类药物
硝酸甘油（Nitroglycerin）
硝酸甘油是临床常用与治疗心绞痛急性发作，心衰竭的药物。

多年的研究表明，ALDH2（乙醛脱氢酶2）突变基因的个体，即WM（GA）和MM（AA）的患者，乙醛脱氢酶的活性低，会使硝酸甘油在体内的代谢受阻，无法正常合成一氧化氮，从而扩充血管的作用难以发挥。

中国汉族人群中携带该突变的比例在25%左右。

DNA序列测定显示受检者存在ALDH2 rs671 突变，且为突变纯合子MM （AA）型。

其含服硝酸甘油的效果差。

建议慎用硝酸甘油。

医生可使用其它药物代替。

DNA序列测定显示受检者是ALDH rs671杂合子，即WM（GA）型，其含服硝酸甘油的效果较差。

建议慎用硝酸甘油。

医生可使用其它药物代替。

DNA序列测定未发现该患者存在ALDH2 rs671突变，即WW（GG）型。

患者可在医生指导下正确服用硝酸甘油类药物。

（三）β受体阻滞剂
美托洛尔的个体化治疗
（1）基于CYP2D6代谢型的个体化治疗
美托洛尔主要在肝脏由CYP2D6代谢，仅有约5%的美托洛尔以原形由肾排泄，CYP2D6基因多态性对其疗效和不良反应具有不可忽视的影响。

DPWG指南建议：
1)对于CYP2D6弱代谢型(PM)的HF患者，应选择不经CYP2D6代谢的替代药物，
或将美托洛尔的剂量减少75%；
2)对于CYP2D6中间代谢型（IM）的HF患者，应选择不经CYP2D6代谢的替代
药物或将美托洛尔的剂量减少50%；
3)对于CYP2D6超快代谢型（UM）患者，可选择不经CYP2D6代谢的替代药物，
或根据疗效和不良反应情况，将美托洛尔剂量最高调整至正常剂量的250%。

（2）基于CYP2D6代谢型和药物相互作用的个体化治疗：
FDA说明书指出，美托洛尔主要由CYP2D6代谢，CYP2D6酶的活性能被多种药物抑制，对于弱代谢型和强代谢型患者，如果同时使用CYP2D6抑制剂（如：奎尼丁或心律平等），美托洛尔的血药浓度可能增加，从而降低美托洛尔的心脏选择性。

此时，由于CYP2D6酶活性被抑制，我们可以将上述根据基因检测得出的CYP2D6代谢型，下调一个等级，即：
1）UM型被抑制成EM型；
2）EM型被抑制成IM型；
3）IM型被抑制成PM型；
4）PM型仍为PM型。

然后，根据CYP2D6代谢型的改变，调整美托洛尔的剂量，或选择不经CYP2D6代谢的替代药物。

（四）卡托普利的个体化治疗
ACE基因，编码血管紧张素Ⅰ转换酶。

ACE基因位点rs1799752的突变A TAC.../del与卡托普利治疗包括HF在内的多种疾病的疗效密切相关：
1)基因型为ATAC…/ATAC…的患者对卡托普利治疗的反应可能比基因型为
del/del的患者的更强；
2)基因型为ATAC.../del的患者对卡托普利治疗的反应比基因型为del/del的患者
强而比基因型为ATAC…/ATAC…的患者弱；
3)基因型为del/del的患者对卡托普利治疗的反应比基因型为ATAC…/ATAC…和
基因型为ATAC…/del的患者都弱。

因此，对于ACE基因rs1799752位点基因型为del/del的HF患者，应调整标准的卡托普利治疗方案，增加给药剂量，或联用其他药物，以确保治疗达标。

（五）他汀类药物的个体化治疗。