新药非临床研究与评价

新药非临床研究与评价

王庆利

(国家食品药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部部长)

CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。

指导原则体系建设是监管机构评价能力的体现。在安全性研究技术指导原则方面应涵盖广泛且深入，既要涉及所有安全性研究领域，满足注册法规的要求，又要逐步建立针对特异性研究内容的指导原则，比如器官毒性指导原则、QT间期延长相关指导原则，满足评价的需要；而在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，特别是指导原则的相对固定性不能满足更不能阻碍科学技术的高速发展。根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。

药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，目前已有40余家药物非临床安全性评价研究机构通过了GLP认证，认证工作已经常态化，在新药研究中药物非临床安全性评价试验实施GLP管理的条件已经具备。基于药物安全风险控制的考虑，为保障药物非临床安全性试验数据的真实性、完整性、可靠性以及可溯源性，提高药物研究质量和非临床安全性评价水平，在我国非临床研究应严格执行GLP 要求。

随着对药物安全性认知的不断深入，灵敏度更高、针对性（靶向性）更强的评价手段显得越来越重要，比如清醒动物安全药理学遥测技术、细胞水平QT间期研究技术，对于心血管系统活性的药物尤为重要。生物标志物对于更好地认识新药安全性是十分重要的，可能比传统项目更有优势。值得注意的是，目前新的方法不断出现，但

在没有得到广泛验证时用于新药开发，对于药物安全性的评价和认识是十分不利的，应建立一套科学的协作模式，合理引导。

毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，是安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件；《药品注册管理办法》已明确规定，属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持，有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。

受试物是非临床安全性研究与评价的物质基础，其质量和配制的准确性是获取可靠结果的前提。如果受试物存在问题，研究结果就失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。在安全性评价试验中应加强受试物检测，保证新药安全性评价结果的可靠性，减少在新药研发过程中出现不必要的失误和损失。一方面注册申请人应提供符合拟定质量标准的受试物，且受试物的有效期满足试验周期的要求，这通过提供检验报告和稳定性研究报告来体现。另一方面研究机构负责研究用受试物的质量、稳定性和浓度一致性等。

安全性评价是以问题为基础的综合评估（Question-based review），而安全性研究也一定是以临床研究目的为基础的全面考察。非临床研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务的，而非作业式的盲目研究，应针对临床研究需要达到的目的分阶段展开，逐渐化解风险。充分利用现有毒性数据库，是研究与评价及科学决策的一个重要手段，是监管机构评价能力建设的一部分。CDE已经引入了全球使用最为广泛的Derek 毒性预测软件，用于安全性评价的参考。