曲马多

曲马多

曲马多是一种结构与可待因及吗啡类似的中枢镇痛药，含有两种对映异构体，它们通过不同机制发挥镇痛作用。(+)-曲马多及其代谢产物(+)-O-去甲基曲马多(M1)是μ受体的激动剂，(+)-曲马多和(-)-曲马多分别抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的补充和协同作用增强了镇痛作用并提高了耐受性，曲马多应分类位中枢性镇痛药。

曲马多有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型、肛用栓剂，和供肌内、静脉或皮下注射用注射剂，适用于不同情况的个体化给药。口服给药后，曲马多能迅速完全地吸收。缓释剂在整个12小时内产生活性代谢产物，血药浓度达峰时间约在4.9小时，生物利用度为87%～95%。曲马多在体内分布迅速，血浆蛋白结合率为20%。

曲马多主要有O位去甲基和N位去甲基两种代谢方式形成葡萄糖醛酸苷和

硫酸盐。曲马多及其代谢产物主要经肾脏排泄，平均消除半衰期约为6小时。

曲马多O位去甲基生成M1是主要发挥镇痛作用的代谢产物，由细胞色素

P450(CYP)2D6催化降解，而N位去甲基生成M2则由CYP2B6和CYP3A4降解。曲马多药动学的较大差异性部分的归因于CYP的多态性。其去甲基化和肾脏清除都是具有立体结构选择性的。曲马多血浆和作用靶点浓度差异大，两种对映体及其活化产物之间在药动学的相互作用，这些使得研究曲马多的药代-药效动力学存在一定的困难。

曲马多在各种急慢性疼痛中均有镇痛作用，与其他“强”效阿片类镇痛药物和非阿片镇痛药作用相当。用于术后镇痛，等剂量曲马多和哌替啶作用相当，与非阿片类镇痛药合用有效果更佳。由于几无临床相关的呼吸抑制，且便秘发生率低，可增强免疫功能，不易出现依赖和滥用。

曲马多用于缓解外伤、肾胆绞痛和分娩痛有着良好的镇痛效果和耐受性，也适用于癌痛或良性病变引起的慢性疼痛，尤其是神经源性疼痛。

在手术后疼痛，曲马多的推荐剂量是手术结束前30分钟静脉注射2～3

mg/kg，术后患者自控止痛每24小时剂量300～400 mg，其中包括每次冲击剂量不低于20～30 mg。

在慢性疼痛使用的原则是开始低剂量，逐步增剂量（start low，go slow），

如第1天剂量为睡前50 mg，第2天剂量为50 mg每天2次（或100 mg每天3次），第3天剂量为50 mg每天3次（或150 mg每天1次），第4到7天剂量为50mg每天4次（或100 mg每天2次）。

盐酸曲马多（曲马多），为(1RS,2RS)-2(二甲氨基)1一(3一甲氧苯基)一环己醇盐酸盐，属中枢镇痛药，其结构和可待因及吗啡有相似之处。最早于1962年合成并于1977年在德国投放市场。其呼吸抑制、便秘和成瘾性等副作用发生率低，不属于管制药物。

曲马多于1994和1995年分别在英国和美国注册，在我国和其他一些国家也进行了广泛的研究。近期研究证实了它的独特的药效特性归因于它是一种消旋体。两种对映体及其代谢产物通过不同的机制发挥镇痛作用，包括与阿片受体的亲和作用和抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取作用。这种双重作用使美国FDA把它设定为一种非传统性的中枢镇痛药。

第一节药动学特性

一、制剂配方

曲马多有多种剂型可供选择。注射剂一支含50 mg（1 ml）或100 mg（2 ml）曲马多，供肌内、静脉或皮下注射。速释剂型（IR）多为口服剂型，4～6次/日，有胶囊（50 mg）、可溶性片剂（50 mg溶于50 ml水），还有滴剂（50 mg＝0.5 ml ＝20滴或者分4次泵入）和栓剂（100 mg）。缓释剂型（SR）有数种，每日只需服2次。缓释片剂（100、150和200 mg）基于亲水基质系统，使得药物能够平均的分布，与胃肠道消化液接触后，药物的外膜逐渐的溶解形成一层缓释胶层。缓释胶囊（100、150、200 mg）内有很多直径1 mm的小药丸，包含曲马多中心核和控制药物释放的外膜。此外，双重的曲马多缓释片剂包含25 mg即释和75 mg 缓释的剂量。

二、吸收

曲马多的药动学特性总结见表1。口服曲马多吸收快速而且完全，滴剂和胶囊分别有0.2小时和0.5小时的滞后时间。口服滴剂1.2小时内可达峰值血药浓度（Cmax），胶囊则在1.6～1.9小时。

单次口服100 mg后Cmax大约是300 μg/L。在50～400 mg剂量范围内血

浆药物浓度和曲线下面积呈线性（AUC）增加。口服单次剂量能达到几乎100%的吸收，生物利用度为70%，但因有20%～30%的首关效应，口服多次曲马多剂量100 mg，4次/日，肝脏的首关效应达到饱和，Cmax比口服单次剂量要高出16%，AUC要高出36%，故多次口服可以达到约90～100%的生物利用度。曲马多已醇滴剂和非已醇的滴剂的生物利用度大致相同。高脂肪含量的早餐的受试者比禁食受试者口服100 mg曲马多会使Cmax增加17%，AUC增加10%。但此种食物所致生物利用度的增加不被认为有临床意义。

肌内注射曲马多注射剂吸收同样快速完全，肌内注射50 mg后约在0.75小时达到166 μg/L的Cmax。肌肉或静脉注射超过30 分钟，其全身作用具有相同生物等效性。肌内注射100 mg曲马多0.9～1.1小时，Cmax约为355～369 μg/L。曲马多皮下给药术后镇痛有效，但尚无有关的药动学研究。

三、缓释制剂

缓释片剂和胶囊每12小时服用一次能维持稳定的血药浓度。体外实验证明在这12小时内，缓释制剂能释放100%的活性成分。缓释片剂的绝对生物利用度是静脉用注射剂的67.3%，也就是说，缓释片剂和即释胶囊几乎是等效的（90%的置信区间为87.7%～103.0%，平均95.1%）。从表1可见，缓释片剂达峰时间（tmax）为4.9±0.8 h，Cmax为141.7±40.4 μg/L,而即释胶囊分别为1.6±0.5 h和

274.1±75.3μg/L,两者的平均吸收时间分别为4.70±0.90和1.09±0.56 h，这就是“缓释”的特点（表9-1）。

每日2次服用缓释片剂48小时后的稳定阶段，与同样服用方法的即释制剂比，生物利用度为87.4%（90%置信区间为81.3%～94.0%）。即释胶囊的血药浓度峰谷波动为121%而缓释片剂仅为66%。缓释片剂餐后服用和禁食服用比的相对生物利用度为105.1%（90%置信区间为99.0%～111.5%），波动范围为80%～125%。摄食对缓释剂的吸收有轻微的影响，表现在稍短的tmax和稍高的Cmax，也就是说摄食能轻微的降低“缓释”的作用。

缓释胶囊的药动学特性和缓释片剂类似。单次口服缓释胶囊50、100、200 mg 达到峰值血药浓度一半的时间分别为12.8、12.9、13.0小时。服药后血药浓度和服用剂量之间为直接的线性关系（表9-1）。与快释胶囊相比而言生物利用度只有很小的降低，而Cmax明显降低，tmax明显延长（表9-1）。摄食对口服200 mg