尿毒症中分子毒素与血液灌流

廊坊爱尔卫星会

尿毒症中分子毒素与血液灌流

清华大学第一附属医院肾内科卢方平

尿毒症毒素是一大组体内代的产物，在肾衰患者体液中水平明显升高，并与尿毒素代谢紊乱或临床表现密切相关。根据尿毒症毒素分子量的大小可将其为小分子物质、中分子物质和大分子物质。

一．“中分子”假说的提出

腹膜透析作为一种肾脏替代方法，与传统血液透析有所不同，尽管腹透患者有较高的BUN与SCr水平，但症状轻微，也不容易发生周围神经病变，这就提示有些较大分子量的毒素参与尿毒症的各系统损害，因为腹膜对中分子量的溶质具有更好的通透性。在血液透析方面，提出了“平方米一小时”学说，即延长透析时间与增加透析膜面积将有助于中分子毒素的清除。

二．中分子物质的分子量

一般认为中分子物质的分子量在500D—5000D之间，但国际国内均无统一标准，Brenner 编写的《The Kidney》（第六版）提到的中分子物质分子是为500D～3000D。郑法雷教授在《肾衰竭》（王海燕主编，上海科学技术出版社，2003年5月）提到的中分子毒素分子量为500D～5000D，而在《肾脏病临床与进展》（郑法雷、章友康、陈香美、谌贻璞主编，人民军医出版社，2005年1月）提到的中分子毒素分子量为500D～100000D。欧洲尿毒症毒素协作组提出> 500D的分子被归为中分子物质。

三．中分子物质的成分

欧洲尿毒症毒素协作组提到的中分子物质有22种，均为多肽或细胞因子。这些物质为肾上腺髓质素、心钠素、β2-微球蛋白、β-内啡肽、缩胆囊素、细支气管细胞蛋白、补体因子D、脱粒抑制蛋白I、δ－睡眠诱导肽、内皮素、透明质酸、白介素-1β、白介素-6、κ-轻链、λ-轻链、瘦素、蛋氨酸脑啡肽、神经肽Y、甲状旁腺激素、视黄酸结合蛋白、肿瘤坏死因子。这些毒素在体内呈多室分布，传统的血液透析不能清除，高通量透析器能够不同比例的部分清除，HDF优于HD，HP清除效率远大于常规血液透析及HDF。

四．中分子物质的毒性作用

近20年来关于中分子物质的研究进展相对缓慢，但近几年该方面的研究已有所突破，有些毒素已被分离，通过体内、外实验对其性质及毒性有了进一步的认识。

1．促进尿毒症性心血管病变的发生发展

许多因素参与尿毒症性心血管病变的发生发展，包括传统因素与非传统因素。近年来非传统因素引起了人们的重视。与中分子物质相关的心血管病变有：

动脉粥样硬化：与晚期糖基化终末产物（AGEs）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）、甲状旁腺激素、多种细胞因子有关。

尿毒症性心肌病变：甲状旁腺激素起重要作用。继发性甲状旁腺功能亢进可致心肌成纤维细胞活化及心肌间质纤维化。

尿毒症性心包炎：大多认为是中分子物质引起。其证据是腹膜透析患者心包炎的发生率远远低于血液透析患者；加强透析或改用血液滤过等方法，可改善心包炎的发生。

2．抑制免疫

这类毒素包括粒细胞抑制蛋白I（GIP—I）、粒细胞抑制蛋白Ⅱ（GIP—Ⅱ）、趋化抑制蛋白（CIP）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白I（DIP—I）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白Ⅱ（DIP —Ⅱ）、免疫球蛋白轻链等。通过抑制中性粒细胞的趋化性、脱颗粒、对葡萄糖的摄取、氧化代谢等，从而发挥免疫抑制作用。

甲状旁腺激素可增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，并影响细胞的迁移，使单核细胞的吞噬功能减弱。

免疫功能受损可使尿毒症患者易并发感染。

3．营养不良

有相当多的尿毒症患者存在营养不良，瘦素增多是重要原因。瘦素可引起食欲下降、营养素摄入减少、热力消耗增加，这一作用与瘦素对下丘脑部位的食欲素、神经肽Y合成、分泌的抑制作用有关。

4．其它

β2-微球蛋白沉积引起透析相关性淀粉样变，甲状旁腺激素引起肾性骨病、皮肤搔痒、神经系统功能紊乱（包括中枢与周围神经病变）等。

研究尿毒症中分子毒素的作用，使人们加深对尿毒症发病机理的认识，加强中分子毒素的清除，将可能进一步改善慢性肾衰患者尿毒症症状和预后。

五．血液灌流在尿毒症患者中的应用

血液灌流（Hemoperfusion,HP）是将患者的血液引出体外并经过灌流器，通过吸附剂的吸附作用清除外源性和内源性毒物，达到净化的目的。最常用的吸附材料是活性炭和树脂。

1948年，Muirhead等用树脂人工肾来吸附尿素。1964年Y atzidis首先将活性炭HP用于治疗尿毒症，证明非包裹的活性炭较当时的血液透析更有效地清除肌酐、尿酸、胍类、吲哚、酚与有机酸。1966年Chang用白蛋白火棉胶包裹活性炭改善了其生物相容性。以后许多单位开展了活性炭HP治疗尿毒症的研究。活性炭HP的短期应用，可使患者的心包炎、胃肠道症状、嗜睡及心功能明显改善。长期应用可改善神经传导速率、肌电图、瘙痒、心包炎，并使治疗时间缩短。可有效清除中分子物质，包括β2-微球蛋白、VitB12等。

树脂吸附剂具有多孔、高比表面积、吸附容量大、吸附速率快、机械强度高等特点。临床应用能显著清除尿毒症患者体内的中分子物质。患者的睡眠、食欲、高血压、皮肤瘙痒有不同程度的改善。我们应用树脂吸附柱治疗血液透析患者神经系统并发症有明显效果。

由于HP不能清除尿毒症患者体内的水、电解质，亦不能调节酸碱平衡，故一般不能单独使用。血液透析联合HP，利用优势互补的两种不同的血液净化方式全面清除ESRD患者的代谢产物、毒素、致病因子以及调节水、电解质与酸碱平衡，防止患者近期与远期并发症，提高生存质量，延长生命。