药理学g07-1第一节 生物烷化剂

生物烷化剂的定义
agents） （bioalkylating agents） 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体， 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活 亲电基团的化合物 的化合物， 泼亲电基团的化合物， 与生物大分子（DNA，RNA或酶 或酶） 与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富 电子的基团， 电子的基团，
• ..在正常组织中 ..在正常组织中
– –进行酶催化反应生成无毒化合物 进行酶催化反应生成无毒化合物 –4-酮基环磷酰胺 4
• ..肿瘤组织 ..肿瘤组织
– –缺乏正常组织所具有的酶生成有毒化合物 缺乏正常组织所具有的酶生成有毒化合物 –产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物去甲氮芥 产生丙烯醛、 产生丙烯醛
– – – – –恶心 恶心 –呕吐 呕吐 –骨髓抑制 骨髓抑制 –脱发等 脱发等
烷化剂分类 化学结构
氮芥类฀ 氮芥类฀ 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三嗪 肼类
一、氮芥类
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine 甲基氯乙基） 氯乙胺盐酸盐 N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 Methylchloroethyl） N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2hydrochloride） chloroethylamine hydrochloride）
第一节 生物烷化剂
Bioalkylating Agents
1． 抗肿瘤药按其作用原理和来源主要 分为哪几大类？ 分为哪几大类？各举一典型药物 7-49 氮芥类抗肿瘤药物其结构是由哪两 部分组成的？并简述各部分的主要作用。 部分组成的？并简述各部分的主要作用。 7-46 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥 类抗肿瘤药物的毒性小？ 类抗肿瘤药物的毒性小？
结构改造
..先导化合物----氮芥 ..先导化合物----氮芥 先导化合物---..降低毒性 ..降低毒性
– –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
..同时， ..同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 同时
结构改造
2.氧氮芥 2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子）， ），使 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子 云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性 降低，所以烷基化能力降低， 降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
设计原理： 设计原理：
引入环状磷酰胺内酯， 引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
–-增加选择性的前药 –-降低毒性 -
环磷酰胺(CTX),体外无活性的前药 环磷酰胺(CTX),体外无活性的前药 (CTX),
发现发现-增加选择性的前药
..在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常 ..在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常 在肿瘤组织中 组织 ..含磷酰氨基的前体药物 ..含磷酰氨基的前体药物
第七章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
Cancer
细胞的异常增殖 ..new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. 癌的英文（cancer）名字， 癌的英文（cancer）名字，汉译意为 螃蟹。 螃蟹。 Cancer(the Crab) 巨蟹座6.22 6.22巨蟹座6.22-7.22
环磷酰胺Cyclophosphamide 环磷酰胺Cyclophosphamide
....癌得星（Endoxan， ....癌得星（Endoxan，Cytoxan) ..癌得星 氯乙基） N′N，N-双-（β-氯乙基）-N′-（3-羟丙 磷酰二胺内酯一水合物 基）磷酰二胺内酯一水合物 结构特点.. ..在氮芥的氮原子上连有一个 结构特点..在氮芥的氮原子上连有一个 吸电子的环状磷酰胺内酯 吸电子的环状磷酰胺内酯
癌= 岩
..“癌者，上高下深， ..“癌者，上高下深，岩 穴之状，颗颗累累……毒 穴之状，颗颗累累 毒 根深臧，穿孔透里” 根深臧，穿孔透里” ..“乳癌， ..“乳癌，其疮型嵌凹如 岩”。
癌
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多 恶性肿瘤： 发病。细胞异常增殖引起。 发病。细胞异常增殖引起。 • 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的 因恶性肿瘤引起的死亡率， 第二。 第二。 • 手术治疗 • 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 • 药物治疗（主要）联合化疗 药物治疗（主要） • 综合化疗
作用机理
脂肪氮芥的烷基化历程
• ..氮原子碱性较强,–游离状态和生理pH时， ..氮原子碱性较强, 游离状态和生理pH时 氮原子碱性较强 游离状态和生理pH 氯原子离去生成，亲电性的高活性乙 使β-氯原子离去生成，亲电性的高活性乙 撑亚胺离子
– –成为亲电性的强烷化剂 成为亲电性的强烷化剂
• ..在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷基化，与DNA交 DNA上鸟嘌呤结构中 位发生烷基化， DNA交 上鸟嘌呤结构中7
–抗肿瘤的功能基 抗肿瘤的功能基
..载体部分（ ..载体部分（本品为甲 载体部分 基）
–可改善药物在体内的药代 可改善药物在体内的药代 动力学性质
载体部分
可改善药物在体内的药代动力学性质
– –在体内的吸收、分布等 在体内的吸收、 在体内的吸收
根据载体的不同可分为：脂肪、芳香、 根据载体的不同可分为：脂肪、芳香、 氨基酸、杂环、 氨基酸、杂环、甾体
有毒
环磷酰胺(CTX) 环磷酰胺(CTX) 体外无活性的前药， 体外无活性的前药，体内代谢活化
体内代谢：在肝内活化（ 体内代谢：在肝内活化（不是原设想的肿 瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4 OH环 P450酶氧化成 瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环 磷酰胺，最终生成丙烯醛 磷酰氮芥、 丙烯醛、 磷酰胺，最终生成丙烯醛、磷酰氮芥、去 H 甲氮芥，都是较强的烷化剂。 甲氮芥，都是较强的烷化剂。 O H 2 N N O P C H 2 C H 2 C l P C H 2 C H 2 C l N O O N C H 2 C H 2 C l C H C H C l
代谢途径
环 磷 酰 胺
肝脏
环磷酰胺的代谢途径
4-羟基环磷酰胺 正常组织
4-酮基环磷酰胺 酮基环磷酰胺 肿瘤组织
酶
开环物， 醛基代谢物（开环物，不稳定）
正常组织
酶 磷酰氮芥+ 磷酰氮芥+丙 烯 醛
等摩尔 细胞毒作用
羧酸代谢物
氮芥 抗癌活性物
膀胱毒性显著
选择性
（正常组织无毒产物，肿瘤组织有毒产物） 正常组织无毒产物，肿瘤组织有毒产物） 产物 产物
发现-芥子气(化学武器) 发现-芥子气(化学武器)
..来源于芥子气 ..来源于芥子气 来源于
– –第一次世界大战期间作为毒气 第一次世界大战期间作为毒气
• ..烷化剂毒剂 ..烷化剂毒剂
– –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 – –由于对人的毒性太大，不可能作为药用 由于对人的毒性太大， 由于对人的毒性太大
– –（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） （如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
..发生共价结合， ..发生共价结合，使其丧失活性 发生共价结合
腺嘌呤Adenine 腺嘌呤
NH2 N
鸟嘌呤guanine 鸟嘌呤
O N
N
N H
NH
N H
N
N
NH 2
胸腺嘧啶 thymine
O NH
胞嘧啶cytosine 胞嘧啶
DNA失活 失活。 联，使DNA失活。
脂肪氮芥的烷基化历程
..双分子亲核取代反应（SN2） ..双分子亲核取代反应（SN2） 双分子亲核取代反应
– –反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓 度
..属强烷化剂 ..属强烷化剂
– –对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较 对肿瘤细胞的杀伤能力较大， 对肿瘤细胞的杀伤能力较大 广 – –选择性比较差，毒性比较大 选择性比较差， 选择性比较差
Cl N
O
Cl
结构改造芳香氮芥类
美法仑√结构特点：氮芥+ 美法仑√结构特点：氮芥+苯丙氨酸
瘤可宁,用其钠 瘤可宁 用其钠 盐，水溶性 好，易吸收
溶肉瘤素引入 氨基酸， 氨基酸，以 期达到靶向 作用 降低毒性,提高作用选择性 降低毒性 提高作用选择性
芳香氮芥的烷基化历程
芳香氮芥
– 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N 碱性。 碱性。
–盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
..脂肪氮芥, ..脂肪氮芥, 载体部分为脂肪烃基 脂肪氮芥
脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强， 氯原子可离去， 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生 成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电 成高度活泼的乙撑亚胺离子， 乙撑亚胺离子 性的强烷化剂， 性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心 起烷化作用。 起烷化作用。 DNA鸟嘌呤间进行 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA DNA复制 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
– –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成 甲氮芥发挥作用 甲氮芥发挥作用
发现发现-降低毒性
..吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云 ..吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云 密度降低 ..氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基 ..氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基 化能力 ..使毒性降低 ..使毒性降低
NH 2
N
N H
O
N H
O
Байду номын сангаас
毒副反应
..属于细胞毒类药物 ..属于细胞毒类药物
– –对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 对增生较快的正常细胞， 对增生较快的正常细胞
..如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生 ..如骨髓细胞、肠上皮细胞、 如骨髓细胞 殖细胞 ..产生严重的副反应 ..产生严重的副反应
缺点
.只对淋巴瘤有效
– –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、 对其它肿瘤如肺癌
..不能口服 ..不能口服 ..选择性差 ..选择性差
– –毒性大 毒性大 – –（特别是对造血器官） （特别是对造血器官）
结构特点
氮芥类化合物分子由两部 分组成 烷基化部分（ ..烷基化部分（双-β氯乙氨基） 氯乙氨基）
稳定性
..水溶液中很不稳定 ..水溶液中很不稳定
– –pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使 pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐， pH>7发生水解 pH在 pH在3.0~5.0
..注射剂的pH必须保持在3.0～ ..注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 注射剂的pH必须保持在3.0 对皮肤、粘膜有腐蚀性（ ：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注 并防止外漏） 射，并防止外漏）
无毒
有毒
肿瘤组织产生丙烯醛、 肿瘤组织产生丙烯醛、磷酰氮芥及去 甲氮芥都是较强的烷化剂 甲氮芥都是较强的烷化剂
• ..磷酰氮芥具较强的烷基化能力 ..磷酰氮芥具较强的烷基化能力
– –游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 游离羟基在生理pH 游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 – –负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 – –降低磷酰基对氮原子的吸电子作用 降低磷酰基对氮原子的吸电子作用
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体， 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体， 碳正离子中间体 与亲核中心作用，属于SN 与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
7-45 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香 氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。 氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。 芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小 芳香氮芥碱性较弱， 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那 样生成乙撑亚铵正离子， 样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离 子生成碳正离子中间体， 子生成碳正离子中间体，再与细胞中的 亲核中心起烷基化反应。 亲核中心起烷基化反应。
化疗药物分类
按作用靶点分： 按作用靶点分： • 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 DNA为作用靶点 烷化剂， 为作用靶点： • 直接作用于DNA 直接作用于DNA • 干扰DNA DNA和核酸合成 干扰DNA和核酸合成 • 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 以有丝分裂过程为靶点： 按作用机制和来源分 • 生物烷化剂 机制 • 抗代谢物 • 抗肿瘤抗生素 • 抗肿瘤植物药 来源 • 抗肿瘤金属化合物