上海中医药大学新药项目简介
上海中医药大学新药项目简介
发布时间：2013-3-4 访问次数：256
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一、“重大新药创制”科技重大专项
蜈蚣藻多糖
1、项目类型：中药5类新药
2、项目来源：国家863计划项目
3、知识产权：一种蜈蚣藻多糖提取物在制备抗肿瘤药物及其它药物中的应用公开号CN101077356
4、功能主治：用于冠脉综合症的抗血栓治疗
5、项目特点：
（1）处方来源、适应症及其市场前景
蜈蚣藻多糖系从蜈蚣藻中获得的一种海洋硫酸化多糖。经试验证明蜈蚣藻多糖具有明显的抗血栓作用（口服或静脉注射），10mg/kg作用效果优于或相当于同剂量的阿司匹林。表明蜈蚣藻多糖作为治疗血栓的药物开发具有可行性。
心脑血管疾病已成为危害人类生命的头号杀手，相关药物的市场销售额到2010年将达到147亿美元。目前已上市药物具有毒副作用严重、给药途径不便等缺点。本项目预计可以提供一种毒副作用小、给药方便（口服或静脉注射）的抗血栓药物，其市场前景将十分广阔。
（2）药学研究
生产工艺主要包括水提、膜滤和干燥三个步骤。采用分子量分布、糖组成和硫酸基团含量等指标控制质量标准。常温和加速稳定性考察显示提取物稳定。
（3）药效学和毒理学
药效学研究表明:通过静脉注射考察了蜈蚣藻多糖对大鼠下腔静脉血栓形成干湿重的影响,结果表明蜈蚣藻多糖对大鼠下腔静脉血栓形成的干湿重具有显著的抑制作用,10mg/kg剂量时作用效果好于同批实验的阳性对照药阿司匹林5mg/kg；腹腔注射蜈蚣藻多糖对小鼠尾部静脉血栓形成的长度具有明显的抑制作用,10mg/kg剂量作用效果与同批实验的阳性对照药阿司匹林5mg/kg相当；口服蜈蚣藻多糖同样对大鼠下腔静脉血栓具有明显的抑制作用,10mg/kg剂量的作用效果相当于同批实验的阳性对照药阿司匹林5mg/kg；口服蜈蚣藻多糖对小鼠尾部静脉血栓具有明显的抑制作用,10mg/kg剂量的作用效果优于或相当于同批实验的阳性对照药阿司匹林5mg/kg；静脉注射蜈蚣藻多糖GFP能够明显延长凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)；脑组织病理学检查表明蜈蚣藻多糖给药各组和阳性药组：与模型组比较有明显改善,栓塞区域也可见部分细胞轻度或中度肿胀,胞核和胞浆有些不清,核仁比较模糊.脑组织神经细胞、神经胶质细胞、小血管及毛细血管周围间隙略变宽,小动脉血栓形成情况和毛细血管充血情况明显减轻,炎症细胞浸润程度明显减轻.蜈蚣藻多糖中、高剂量改善比较明显,阳性对照组效果接近高剂量.病理学评分显示蜈蚣藻多糖中、高剂量组能明显降低实验性脑血栓大鼠病
理学评分(P<0.05)。
急性毒性：小鼠在灌胃给予GFP 5.72g粉/kg后，14天观察期内，对照组和给药组小鼠均未见异常反应，小鼠活动，精神状况良好，大、小便如常。给药组和对照组体重、耗食量无显著差异。大体解剖肉眼观察各脏器未见明显异常。按人临床拟用剂量0.01g粉/kg计算，该给药剂量为人每公斤体重日常用量的572倍。Beagle犬在灌胃给予GFP 2g粉/kg后，14天观察期内，对照组和给药组均未见异常反应，各类检测指标均未见明显异常。大体解剖肉眼观察各脏器未见明显异常。按人临床拟用剂量0.01g/kg计算，该给药剂量为人每公斤体重日常用量的200倍。
长毒：大鼠和Beagle犬长期毒性正在进行中，2010年6月可完成。
玄参活性部位治疗充血性心衰的候选药物研究
充血性心力衰竭(CHF，Congestive Heart Failure)是一种严重临床综合症,为大多数器质性心脏病进展的结局。 CHF的病死率很高。美国的一项调查表明，CHF确诊后,男性的平均生存期为1.7年；女性为3.2年。我国CHF的发病率约为0.8％～1.1％，城市人群CHF患病率高于农村。CHF正在成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题。
西医传统上使用强心苷类洋地黄制剂、利尿剂、血管扩张剂等药物治疗CHF，但上述药物一般主要用于改善CHF晚期的血流动力学障碍，所用药物都存在不同程度的副作用。并且在血流动力学已发生障碍后治疗，对充血性心衰的总体疗效有限，病死率居高不下、后期患者的生活质量低下。
近年来CHF的治疗观念经历了巨大的变化，逐渐认识到心肌肥大、心室重构是心力衰竭的早期特征，同时也是决定CHF发病率，病程进展和死亡率的重要因素。防治心衰的理论已从短期的增强心肌收缩/改善血液动力学措施，转为长期的修复性的防治策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。西医近年来应用血管紧张素转化酶抑制药和β受体阻滞药改善心肌肥大、心室重构症状对防治心衰的发生与发展具有一定的疗效。但此两类药物仍然存在较多副作用，如血管紧张素转化酶抑制药可引起咳嗽、血管神经性水肿、皮疹甚至粒细胞减少等；β受体阻滞药可诱发哮喘、加重心衰等。现中药治疗充血性心衰的药物基本采用汤药随症加减。中药目前还无明确早期治疗充血性心衰的现代制剂。因此，开展早期针对改善心肌肥大、心室重构用中药候选药物研究对于治疗充血性心衰具有重要意义。
玄参是一味传统常用中药。课题组通过长期的化学和药理学研究发现，玄参中以苯丙素苷和环烯醚萜苷为主成分的活性部位有抗心脏肥大、心室损害作用。采用国内外学术界已广泛认可的异丙肾上腺素、L-甲状腺素
钠、压力超负荷及冠脉结扎四种方法制备小鼠及大鼠的心脏肥大、心室损害模型。结果显示四种模型动物都出现全心和左心指数显著增加，心肌组织血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)浓度提高等心脏肥大、心室重构的病理特征。玄参提取物可明显抑制四种模型动物心脏肥大、心室损害呈现改善心肌肥厚、心室重构的作用。药理机制研究表明，玄参提取物能抑制导致心肌损害的肾素－血管紧张素－醛固酮系统以及内皮素、交感神经的过度激活和相关的基因表达。类似研究除本课题组外尚未见报道，已申请了国家发明专利。
同现有治疗药物相比，玄参活性部位具有疗效确切、毒副作用小（急性毒性试验，小鼠口服给药1000 mg/kg未出现死亡）的特点，可早期使用，长期使用。在目前针对充血性心衰无特效药，首选药的情况下，玄参活性部位作为充血性心衰的早期治疗候选药物的研制和开发有着广阔的前景。
复方鹿角合剂
慢性心力衰竭（CHF）是各种心脏疾病的严重或终末阶段的一种临床综合征，据WHO统计CHF的患病率正呈日益上升趋势，已成为住院、病残及死亡的主要原因。由于冠心病、高血压等导致慢性心功能不全的基础疾病患病率不断上升及社会人口老龄化的提前到来，CHF已成为21世纪最重要的心血管疾病之一，且由于其不断恶化的慢性病程，长期治疗和反复住院所花费的巨额费用已使CHF成为日益严重的全球性公共卫生学问题。
CHF的治疗药物主要为洋地黄类、磷酸二酯酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ）、利尿剂等，但并未从根本上提高患者的生活质量，也未能降低CHF的死亡率，临床应用中也存在诸多问题。如β受体阻滞剂不能应用于血流动力学不稳定或伴缓慢性心律失常的患者，CHF患者常伴有肾功能不全导致ACEI用药受限，洋地黄类药物具有毒副作用等等。中医药注重整体调治，可从多靶点干预CHF发生发展的病理机制，从而延缓CHF发生和进展，而且副作用少，适于长期使用，因而在CHF防治方面显示了良好的前景。但目前市场上尚缺有效治疗CHF的中成药。
由鹿角（胶）、补骨脂、淫羊藿、山茱萸等6味中药组成的复方鹿角合剂（沪药制字Z05100995）（曾用名：鹿角方、强心合剂），是本院治疗CHF 的医院制剂，在临床上安全使用二十多年，疗效确切且无毒副作用。组方由曙光医院心内科终身教授胡婉英主任根据祖国医学“水火既济、心肾相关”的理论，以及“久病归肾”、“治心之所以治肾，而治肾正所以治心”的学术思想，经多年临床实践探索而拟定，具调补阴阳、温肾强心功能，通过补肾强心法来治疗充血性心力衰
竭。随着对CHF发生和发展基本病理机制——心肌重构的认识，现代规范化治疗已转向对CHF发病机制的干预，而多年来的临床应用和动物试验结果证明，本组方非常符合目前心衰治疗的方向：不仅仅能改善症状，提高生活质量，更重要的是针对心脏重构的机制，防止或延缓心脏重构的发展，从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。因此将医院制剂复方鹿角合剂进行剂型改革，开发成治疗CHF的中药新药复方鹿角颗粒，具有非常重要的治疗学意义，也有广泛的市场需求。
本课题前期工作基础扎实。在临床观察治疗CHF患者疗效确切的基础上，从2002年开始在上海市科委基金的资助下，我们对复方鹿角颗粒按当时新药申报的要求进行了相关的药学研究，完成了制剂工艺的实验室研究，确定了提取、纯化、干燥和成型的全部制剂工艺，有关制备方法已获得中国发明专利（专利号：ZL 200510024018.6），同时开展了原料、中间品、成品的质量标准研究，建立了主要成分的定性定量方法，还对缩窄大鼠腹主动脉所致的心力衰竭进行了药效研究，通过对模型动物血流动力学、氧自由基、心肌细胞Na-K-ATP酶活性、内皮素、一氧化氮（NO）及其合酶（NOS）mRNA、血管紧张素Ⅱ及其Ⅰ型受体mRNA表达、乳鼠心肌细胞胞浆游离钙和心室重量影响的研究，证明了本制剂具有正性肌力作用且可能与开放L型Ca2+通道有关；具抗氧自由基，从而保护心功能；调节内分泌因子，延缓或阻滞左室重构等作用。本研究前期工作因富有创新性和实用性，获得了2008年度上海市优秀发明金奖。
麦冬皂苷肠溶微球
1、项目类型：按中药新药分类，本项目注册类型为中药5类新药。
2、知识产权：一种麦冬皂苷肠溶微球制剂及制备方法，专利号：CN200310109428.1
3、功能主治：主治心肌缺血。
4、项目特点：
（1）处方来源、适应症及其市场前景
本项目按照中药现代化和创新药物的要求，以传统中医药理论为指导，从麦冬须根中富集纯化得到抗心肌缺血的活性皂苷部位，进行肠溶微球剂型研究及相关药效学研究，开发出副作用小、疗效确切、质量可控、具有自主知识产权的口服中药新剂型。
心血管疾病已成为当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居第一。心血管疾病的预防与治疗不仅对患者个人和他们的生活质量产生重大影响，而且对公共医疗成本和国家/地区经济产生重大影响。目前，药物治疗仍是主要手段，全国医院用心脑血管系统用药市场同比每年均有较大增长。因此，可以预计，麦冬皂苷肠溶微球及其制剂的开发，将会
有较大的市场前景与经济效益，同时也能充分利用我国丰富的中药资源，变废为宝，开发具有自主知识产权的抗心肌缺血新药，为患者提供胃肠副作用小、剂量更小、剂型多样的抗心肌缺血药物。
（2）药学研究
将川麦冬须根作为原材料提取麦冬总皂苷，促进了地道药材资源的综合利用，同时运用大孔吸附树脂富集了有效部位，采用喷雾干燥技术，制备麦冬皂苷肠溶微球；建立了肠溶微球的综合评价体系，并将其与后续成型工艺有机地结合起来，有效地评价微球中间体对后续工艺的影响，为科学地指导中药制剂的剂型生产提供依据。以上技术的运用提高了微球载药量，使制剂服用剂量有效降低；使制剂具有定向释药的特点，减少了对胃黏膜的刺激。
（3）药效学和毒理学研究
药效学试验结果显示，麦冬皂苷肠溶微球8至40mg/kg十二指肠给药对狗冠脉结扎引起的心电图心肌缺血程度有显著的治疗作用，且呈一定的量效关系，且起效迅速。麦冬皂苷肠溶微球8至40mg/kg十二指肠给药对狗冠脉结扎引起的心电图心肌缺血范围有显著的缩小作用，且呈一定的量效关系。N－BT染色显示心肌梗塞范围的影响与心外膜电图测定结果一致。麦冬皂苷肠溶微球24 mg/kg组和40mg/kg组可使心肌梗塞范围显著减少，且剂量正相关。麦冬皂苷肠溶微球给药后，各组血清LDH和CK给药后与给药前的比值均小于空白对照组。麦冬皂苷肠溶微球各组对LDH和CK的降低作用与剂量呈正相关。实验结果表明，麦冬皂苷肠溶微球对缺血区心肌细胞有一定的保护作用。
麻醉犬血流动力学实验证实麦冬皂苷微球8mg/kg十二指肠给药对麻醉犬血流动力学各指标无明显影响。麦冬皂苷微球24～40mg/kg对麻醉犬血流动力学的影响如下：外周动脉SAP降低、DAP降低、左室内压降低、收缩力降低、心输出量降低、冠脉流量轻微增加、心肌耗氧量和氧摄取率降低、对心率无明显影响。麦冬皂苷肠溶微球对血流动力学的影响主要为减小心肌收缩力、轻微增加冠脉流量、降低外周血压。两者均起到了降低心肌耗氧量的作用。
麦冬皂苷肠溶微球，对缺血心肌有保护作用，可降低心肌耗氧量从而对冠脉结扎心肌缺血具有显著的保护作用。同时起效与相同给药途径的地尔硫卓相当，且药效维持时间更长。
急毒试验结果表明，小鼠每次按最大浓度、最大给药容量40ml/kg给药，1天3次，未出现异常反应，无一小鼠死亡。经计算小鼠口服的最大给药量为6000mg提取物/kg，而麦冬皂苷人的拟有效剂量为16mg麦冬皂苷提取物/kg体重。相当于人临床日用量的116倍。
肾平颗粒
1、项目类型：按中药新药分类，本项目注
册类型为中药 6 类新药。
2、项目来源：该项目为上海中医药大学附属龙华医院名中医临床经验方.
3、功能主治：具有滋肝补肾，养阴活血的功效，主治IgA肾病，病理以增生为主（局灶阶段增生、系膜增生），临床表现以蛋白尿为主，伴或不伴血尿，中医辨证为肝肾阴虚型者。
4、前期工作:完成了药学、药效的研究。
5、项目优势及市场前景：IgA肾病非常常见，占慢性肾炎的40%，为中医药治疗的优势病种之一，本项目的开发成功，将会有广阔的市场前景。
6、合作方式：共同完成临床前研究，注册申请临床研究批文。
红鹿颗粒
1、项目类型：按中药新药分类，本项目注册类型为中药 6类新药。
2、项目来源：该项目为上海中医药大学附属龙华医院名中医临床经验方。
3、功能主治：具有清热化湿、活血化瘀、消炎止痛的功效。治疗各种慢性前列腺炎引起的淋浊、精浊、少腹胀痛、尿道涩痛、尿频、尿急、尿道滴白、腰膝酸痛等症。
4、前期工作:完成了药学、药效学研究。
5、项目优势及市场前景：慢性前列腺炎是男性青壮年的常见病、多发病。经普查，城市医院中约占泌尿男科就诊男性病人人数的25-30%。中青年多发，约占发病率35-40%。其病程较为迁延，容易复发，严重地影响青壮年的身心健康、生活、工作、学习。长期服用抗生素疗效不如人意，且有一定副作用。红鹿合剂为纯天然的中药药物，即使长期服用亦无毒副作用，为安全、有效、可靠、价格低廉的治疗慢性前列腺炎的制剂，可改善患者的生活质量。
6、合作方式：提供资金协同完成、一次性转让等。
二丁二仙汤
1、项目类型：按中药新药分类，本项目注册类型为中药6类新药。
2、项目来源：上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院名老中医经验方。
3、知识产权：本项目已申请专利“一种治疗劳淋的中药制剂”，专利申请号：200910055124.9。
4、功能主治：温肾阳、补肾精、清湿热、泄相火；增强机体免疫功能、有抗炎、抗缺氧、杀菌抑菌，改善慢性尿路感染患者症状、体征，预防尿感的复发。
5、前期工作：
泌尿道感染是临床常见病、多发病，尤其对于绝经期和绝经后的中老年女性，其发病率为16％－43.3％。国外报道在65岁或以上非住院妇女中至少20％有菌尿，老年妇女反复尿路感染的发生率约为33％。反复的症状性泌尿道感染，不仅影响中老年女性的身心健康和生活质量，且往往易反复发生而发展为慢性肾盂肾炎。据欧洲透析中心统计资料表明，慢性肾盂肾炎占整个慢性尿毒症的19.8-21.2%。目前对于泌尿道感染的治疗主要还是选用敏感
的抗菌药物进行正规治疗，90%以上尿菌可转为阴性，不过一旦停药，再发率很高。近年来，尽管新的有效的抗生素不断加盟治疗，预防措施也日益加强，但其发病率、复发率及病死率却并未降低。目前市场上有很多治疗泌尿道感染的中成药，如三金片、宁泌泰胶囊等，但均具有清热通淋作用，适宜在急性期应用。二丁二仙汤是针对慢性尿感缓解期预防尿感复发的中药复方制剂。二丁二仙汤能明显改善中老年女性泌尿道感染的临床症状，降低远期复发率和改善生命质量，具有很大的社会和经济价值，具有广阔的应用前景。
目前课题组已完成治疗慢性肾盂肾炎动物模型的实验研究，证实能明显改善慢性肾盂肾炎肾间质纤维化。正开展对慢性膀胱炎动物模型治疗的实验研究。
6、合作方式：共同完成临床前及临床研究。