何炜-局部晚期食管癌的治疗策略
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局部晚期食管癌的治疗策略
郑州大学第一附属医院肿瘤科 樊青霞 何 炜
南阳 2016.06.18
中国癌症发病率和死亡率
Ann Transl Med. 2014 Jul;2(7):61
食管癌流行现状
全球年新发病例 2002年: 46.2万，第8位 2008年: 48.2万 全球年死亡病例 2002年：38.6万，第6位 2008年：40.68万 中国年新发病例 2004年：23.7万，第4位 2008年：25.9万，第5位 中国年新死亡例 2004年：19.0万，第4位 2008年：17.6万，第4位
• • 9个RCT，1116例患者 新辅助化放疗组 vs. 单纯手术组 3年的死亡风险下降34%（P =0.016） 同步化放疗亚组 3年的死亡风险下降55% （P =0.005） 序贯化放疗亚组 3年的死亡风险下降18% （P =0.36）
— 化放疗
手术？
新辅助化放疗可以提高3年生存率和R0切除率
(N=220)
手术
辅助3-4周 50 -60 Gy in 25 -30 fractions over 5 to 6 weeks
R 手术
(N=275)
Ze Fen Xiao, Wang LJ, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
中国医科院前瞻性研究
— 手术 总体
0-10% 68-88%
局部晚期食管癌的治疗策略
放 疗 化 疗
— 放疗 — 手术 — 化疗 — 手术 — 化放疗 — 手术
手术？ 放疗？ 手术？ 化疗？ 手术？ 化放疗？
手术
化放疗
新辅助放疗的meta分析
— 放疗
手术？
P >0.05
新辅助放疗无明确获益
Arnott SJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD001799.
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
切除状态与生存率
— 化疗
手术？
R0切除率 60% vs. 54%; P<0.001
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
辅助化疗
— 手术
化疗？
• 新辅助化疗可使食管癌患者获益，其中腺癌患者获 益更多； • 对于食管鳞癌患者，新辅助化疗显著优于辅助化疗。 但我们要寻找更有效的化疗方法，以提高R0切除 率。
局部晚期食பைடு நூலகம்癌的治疗策略
化 疗
— 化疗 — 手术 — 化放疗 — 手术
手术？ 化疗？ 手术？ 化放疗？
手术
化放疗
新辅助化放疗的meta分析
•
对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患 者，辅助化疗效果肯定。
• 英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等确 定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。
• 对于食管鳞癌患者，辅助化疗效果有限。
• • JCOG9204研究 JCOG9907研究
JCOG9204研究
— 手术 研究设计
1y-DFS — 手术
化疗？
3y-DFS
DFS
Dis Esophagus. 2014 Aug;27(6):574-84
Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials and nonrandomized studies
CROSS研究
— 化放疗 研究设计
PTX: 50mg/m2 d1,8,15,22,29 CBP: AUC=2mg/ml/min d1,8,15,22,29 同步放疗: 41.4 Gy/次x23次 (N=113)
RTOG8911研究
— 化疗
手术？
P<0.001
对新辅助化疗有反应的患者生存期最长
Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
RTOG8911研究
— 化疗
手术？
P=0.5137
新辅助化疗并没有显著提高R0切除率
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984. Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
局部晚期食管癌的治疗策略
放 疗 化 疗
— 放疗 — 手术 — 化疗 — 手术
手术× 放疗？ 手术？ 化疗？
手术
新辅助化疗
— 化疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
新辅助化疗的meta分析
— 化疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
10%的患者接受过新辅助放疗
MRC. Lancet 2002;359:1727-1733.
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
OEO2研究
— 化疗 DFS OS
手术？
新辅助化疗组的DFS和OS显著优于单纯手术组
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
JCOG9204研究
— 手术
化疗？
对于食管鳞癌辅助 化疗无明确获益
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
JCOG9204研究
— 手术
化疗？
辅助化疗可提高淋巴结阳性鳞癌患者的DFS
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials and nonrandomized studies
Parkin et al. CA Cancer J Clin，2005；Jemal et al. CA Cancer J Clin，2011；陈万青。中华肿瘤学杂志 2009；代敏，等。中华流行病学杂志 2012
食管癌治疗手段
根治性切除 <60%患者 总体 局部晚期 5年OS<40% 5年OS<10-20%
JCOG9907研究
— 手术 研究设计
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles (N=164)
化疗？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=330）
手术
R 手术
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles (N=166)
中国医科院前瞻性研究
— 手术 III期患者
放疗？
III期患者OS有显著差异， 但吻合口狭窄升高2倍
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
小结
— 放疗 — 手术 手术× 放疗？
放 疗
• 单纯新辅助和辅助放疗无明确获益； • 辅助放疗可能使特定患者群体获益。
新辅助化疗 vs. 辅助化疗
Ando N, et al. Ann Surg Oncol 2012;19（1）:68–74.
JCOG9907研究
— 手术
化疗？
P>0.05
HR 0.64; 95% CI, 0.45 to 0.91
P=0.01,
对于食管鳞癌新辅助化疗显著优于辅助化疗
Ando N, et al. Ann Surg Oncol 2012;19（1）:68–74.
Urschel JD, et al. Am J Surg 2003;185:538-543.
新辅助化放疗的meta分析
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-692.
新辅助化放疗的meta分析
— 化放疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
OEO2研究
— 化疗 研究设计
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:1g/m2,civ96h q21d X 2cycles (N=434)
手术？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌、 腺癌、未分化癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=871）
92%
手术
R 手术
(N=437)
R 手术
(N=227)
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984.
RTOG8911研究
— 化疗 DFS OS
手术？
P=0.5
新辅助化疗未改善患者DFS及OS
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984. Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
— 手术
化疗？
OS
辅助化疗组并未改善生存
Dis Esophagus. 2014 Aug;27(6):574-84
NCCN
NCCN只建议新辅助化疗用于AC
ESMO
JES
•
基于JCOG9024和9907研究，日本指 南将新辅助化疗作为局部晚期可切除 食管癌的标准治疗
小结
化 疗
— 化疗 — 手术 手术？ 化疗？
RTOG8911研究
— 化疗 研究设计
DDP: 100mg/m2,d1 5-FU:1g/m2,civ120h q28d x 3cycles (N=216)
手术？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌、 腺癌、未分化癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=330）
80%
手术
化疗？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=242）
(N=120)
手术
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles
R 手术
(N=122)
辅助化疗 vs. 单纯手术
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
法国多中心前瞻性研究
— 手术
放疗？
辅助放疗无明确获益
Ténière P, et al. Surg Gynecol Obstet. 1991 Aug;173(2):123-30.
中国医科院肿瘤医院前瞻性研究
— 手术 研究设计
放疗？
• • •
病理确诊为食管癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及放疗 （N=495）
手术
放疗 药物治疗
总体 5年OS 局部复发率高 主要用于转移性食管癌
1.Newaishy GA, et al. Clin Radiol 1982;33. 2.Okawa T, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17. 3.Sun DR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16.
放疗？
辅助放疗无明确获益
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
中国医科院前瞻性研究
— 手术
淋巴结阴性患者 淋巴结阳性患者
放疗？
辅助放疗对淋巴结阴性/阳性患者均无明确获益
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
辅助放疗：法国多中心前瞻性研究
— 手术 研究设计
放疗？
• • • •
主动脉弓以下食管癌 患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及放疗 （N=221）
(N=102)
手术
辅助3月内 45-55Gy/1.8Gy/Fx 照射范围:双侧锁骨上,纵隔
R 手术
(N=119)
Ténière P, et al. Surg Gynecol Obstet. 1991 Aug;173(2):123-30.
OEO2研究
— 化疗 腺癌 鳞癌
手术？
5-year survival for ACA ： 22.6% (CS) and 17.6% (surgery alone)
5-year survival for SCC： 25.5% (CS) and 17.0% (surgery alone)
新辅助化疗的生存优势与组织学类型无关
郑州大学第一附属医院肿瘤科 樊青霞 何 炜
南阳 2016.06.18
中国癌症发病率和死亡率
Ann Transl Med. 2014 Jul;2(7):61
食管癌流行现状
全球年新发病例 2002年: 46.2万，第8位 2008年: 48.2万 全球年死亡病例 2002年：38.6万，第6位 2008年：40.68万 中国年新发病例 2004年：23.7万，第4位 2008年：25.9万，第5位 中国年新死亡例 2004年：19.0万，第4位 2008年：17.6万，第4位
• • 9个RCT，1116例患者 新辅助化放疗组 vs. 单纯手术组 3年的死亡风险下降34%（P =0.016） 同步化放疗亚组 3年的死亡风险下降55% （P =0.005） 序贯化放疗亚组 3年的死亡风险下降18% （P =0.36）
— 化放疗
手术？
新辅助化放疗可以提高3年生存率和R0切除率
(N=220)
手术
辅助3-4周 50 -60 Gy in 25 -30 fractions over 5 to 6 weeks
R 手术
(N=275)
Ze Fen Xiao, Wang LJ, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
中国医科院前瞻性研究
— 手术 总体
0-10% 68-88%
局部晚期食管癌的治疗策略
放 疗 化 疗
— 放疗 — 手术 — 化疗 — 手术 — 化放疗 — 手术
手术？ 放疗？ 手术？ 化疗？ 手术？ 化放疗？
手术
化放疗
新辅助放疗的meta分析
— 放疗
手术？
P >0.05
新辅助放疗无明确获益
Arnott SJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD001799.
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
切除状态与生存率
— 化疗
手术？
R0切除率 60% vs. 54%; P<0.001
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
辅助化疗
— 手术
化疗？
• 新辅助化疗可使食管癌患者获益，其中腺癌患者获 益更多； • 对于食管鳞癌患者，新辅助化疗显著优于辅助化疗。 但我们要寻找更有效的化疗方法，以提高R0切除 率。
局部晚期食பைடு நூலகம்癌的治疗策略
化 疗
— 化疗 — 手术 — 化放疗 — 手术
手术？ 化疗？ 手术？ 化放疗？
手术
化放疗
新辅助化放疗的meta分析
•
对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患 者，辅助化疗效果肯定。
• 英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等确 定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。
• 对于食管鳞癌患者，辅助化疗效果有限。
• • JCOG9204研究 JCOG9907研究
JCOG9204研究
— 手术 研究设计
1y-DFS — 手术
化疗？
3y-DFS
DFS
Dis Esophagus. 2014 Aug;27(6):574-84
Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials and nonrandomized studies
CROSS研究
— 化放疗 研究设计
PTX: 50mg/m2 d1,8,15,22,29 CBP: AUC=2mg/ml/min d1,8,15,22,29 同步放疗: 41.4 Gy/次x23次 (N=113)
RTOG8911研究
— 化疗
手术？
P<0.001
对新辅助化疗有反应的患者生存期最长
Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
RTOG8911研究
— 化疗
手术？
P=0.5137
新辅助化疗并没有显著提高R0切除率
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984. Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
局部晚期食管癌的治疗策略
放 疗 化 疗
— 放疗 — 手术 — 化疗 — 手术
手术× 放疗？ 手术？ 化疗？
手术
新辅助化疗
— 化疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
新辅助化疗的meta分析
— 化疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
10%的患者接受过新辅助放疗
MRC. Lancet 2002;359:1727-1733.
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
OEO2研究
— 化疗 DFS OS
手术？
新辅助化疗组的DFS和OS显著优于单纯手术组
Allum WH, et al. J Clin Oncol 2009;27:5062-5067.
JCOG9204研究
— 手术
化疗？
对于食管鳞癌辅助 化疗无明确获益
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
JCOG9204研究
— 手术
化疗？
辅助化疗可提高淋巴结阳性鳞癌患者的DFS
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
Adjuvant chemotherapy versus surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials and nonrandomized studies
Parkin et al. CA Cancer J Clin，2005；Jemal et al. CA Cancer J Clin，2011；陈万青。中华肿瘤学杂志 2009；代敏，等。中华流行病学杂志 2012
食管癌治疗手段
根治性切除 <60%患者 总体 局部晚期 5年OS<40% 5年OS<10-20%
JCOG9907研究
— 手术 研究设计
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles (N=164)
化疗？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=330）
手术
R 手术
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles (N=166)
中国医科院前瞻性研究
— 手术 III期患者
放疗？
III期患者OS有显著差异， 但吻合口狭窄升高2倍
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
小结
— 放疗 — 手术 手术× 放疗？
放 疗
• 单纯新辅助和辅助放疗无明确获益； • 辅助放疗可能使特定患者群体获益。
新辅助化疗 vs. 辅助化疗
Ando N, et al. Ann Surg Oncol 2012;19（1）:68–74.
JCOG9907研究
— 手术
化疗？
P>0.05
HR 0.64; 95% CI, 0.45 to 0.91
P=0.01,
对于食管鳞癌新辅助化疗显著优于辅助化疗
Ando N, et al. Ann Surg Oncol 2012;19（1）:68–74.
Urschel JD, et al. Am J Surg 2003;185:538-543.
新辅助化放疗的meta分析
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-692.
新辅助化放疗的meta分析
— 化放疗
手术？
Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12:681-
OEO2研究
— 化疗 研究设计
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:1g/m2,civ96h q21d X 2cycles (N=434)
手术？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌、 腺癌、未分化癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=871）
92%
手术
R 手术
(N=437)
R 手术
(N=227)
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984.
RTOG8911研究
— 化疗 DFS OS
手术？
P=0.5
新辅助化疗未改善患者DFS及OS
Kelsen DP, et al. N Engl J Med 1998;339:1979-1984. Kelsen DP, et al. J Clin Oncol 2007;25:3719-3725.
— 手术
化疗？
OS
辅助化疗组并未改善生存
Dis Esophagus. 2014 Aug;27(6):574-84
NCCN
NCCN只建议新辅助化疗用于AC
ESMO
JES
•
基于JCOG9024和9907研究，日本指 南将新辅助化疗作为局部晚期可切除 食管癌的标准治疗
小结
化 疗
— 化疗 — 手术 手术？ 化疗？
RTOG8911研究
— 化疗 研究设计
DDP: 100mg/m2,d1 5-FU:1g/m2,civ120h q28d x 3cycles (N=216)
手术？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌、 腺癌、未分化癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=330）
80%
手术
化疗？
• • • •
初治食管癌患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及化疗 （N=242）
(N=120)
手术
DDP: 80mg/m2,d1 5-FU:800mg/m2,d1-5 2cycles
R 手术
(N=122)
辅助化疗 vs. 单纯手术
Ando N, et al. J Clin Oncol. 2003 Dec 15;21(24):4592-6.
法国多中心前瞻性研究
— 手术
放疗？
辅助放疗无明确获益
Ténière P, et al. Surg Gynecol Obstet. 1991 Aug;173(2):123-30.
中国医科院肿瘤医院前瞻性研究
— 手术 研究设计
放疗？
• • •
病理确诊为食管癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及放疗 （N=495）
手术
放疗 药物治疗
总体 5年OS 局部复发率高 主要用于转移性食管癌
1.Newaishy GA, et al. Clin Radiol 1982;33. 2.Okawa T, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17. 3.Sun DR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16.
放疗？
辅助放疗无明确获益
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
中国医科院前瞻性研究
— 手术
淋巴结阴性患者 淋巴结阳性患者
放疗？
辅助放疗对淋巴结阴性/阳性患者均无明确获益
Ze Fen Xiao, et al. Ann Thorac Surg 2003;75:331– 6.
辅助放疗：法国多中心前瞻性研究
— 手术 研究设计
放疗？
• • • •
主动脉弓以下食管癌 患者 病理确诊为食管鳞癌 可手术切除 足够的器官功能可耐 受手术及放疗 （N=221）
(N=102)
手术
辅助3月内 45-55Gy/1.8Gy/Fx 照射范围:双侧锁骨上,纵隔
R 手术
(N=119)
Ténière P, et al. Surg Gynecol Obstet. 1991 Aug;173(2):123-30.
OEO2研究
— 化疗 腺癌 鳞癌
手术？
5-year survival for ACA ： 22.6% (CS) and 17.6% (surgery alone)
5-year survival for SCC： 25.5% (CS) and 17.0% (surgery alone)
新辅助化疗的生存优势与组织学类型无关