晚期食管癌靶向治疗研究进展

2. VEGF/ VEGFR2分子机制
• VEGF： VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、 PIGF（胎盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物。 • VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。 其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的 VEGF信号转导受体。 作用：血管新生。
4
阿普西柏（Aflibercept） Ⅱ期：Enzinger et al
Aflibercept
2.1 雷莫芦单抗
• REGARD试验二线治疗：雷莫芦单抗 vs 安慰剂。
• RAINBOW试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+雷莫芦单抗。
雷莫芦单抗的两个二线研癌靶向治疗研究进展
赵俊杰
2019.1.14
内容
01/
03/
背景
02/
04/
诊疗流程及治疗原则
晚期食管癌的药物治疗
分子靶向治疗
一、背景
常见
全球发病率第9位。 我国是人口大国， 是食管癌的高发国家， 国内发病率第5位。
恶性
全球死亡率第6位。 国内死亡率第4位，
隐匿
早期食管癌症状不明显。 大多数食管癌患者在确 诊时已为局部晚期或存
1. HER2靶向治疗
1
曲妥珠单抗（Trastuzumab），最早用于治疗HER2 过表达的进展期乳腺癌患者。 食管胃癌的Ⅲ期临床试验：ToGA试验
2
拉帕替尼（Lapatinib），双靶点：HER2+HER1。 食管胃癌的Ⅲ期临床试验：TRIO-013/LOGiC试验
TyTAN试验
1.1 曲妥珠单抗
在EXPAND实验中，后续对EGFR过表达（可能提示基因扩增）患者数据分析，西妥昔单抗生存获益。
启示：筛选EGFR过表达患者为Ⅲ期试验招募对象。（ongingⅢ期二线化疗：伊立替康 vs 基础上+尼妥珠单抗 ）
4. MET分子机制
识别HGF MET促细胞增殖，血管生成和迁移。
食管胃癌中：MET过表达 23.7–70%，
III期onging（RAINFALL）：食管胃腺癌一线治疗方案：卡培他滨+顺铂 vs 基础上+雷莫芦单抗。
2.2 贝伐单抗
中国 • AVAGAST试验一线化疗方案：顺铂+5氟尿嘧啶 vs 基础上+贝伐单抗
亚组分析： 较高的VEGF－A表达水平与OS改善趋势相关。
启示：在未来贝伐单抗及类似药物的研究中可纳入该类患者。 中国AVATAR试验一线化疗方案：顺铂+卡培他滨 vs 基础上+贝伐单抗，预后未进一步改善。
（一）食管癌细胞分子机制研究
• 分子亚型强调了食管癌患者间异质性，至少37%食管胃癌有酪氨酸激酶受体（rexinceptor tyrosine
kinases，RTK）的遗传改变，包括HER2、VEGF、EGFR、MET、FGFR2、PI3K-AKT-mTOR等。
提供了更具体的分子靶向治疗可能性。
是威胁我国居民健康的
主要恶性肿瘤。
在远处转移。
一、背景
鳞癌：吸烟和重度饮酒. 腺癌：胃食管反流和巴雷特食管.
太行山脉高发区：亚硝胺、某些真菌及其毒素.
中
国
欧 美
4
二、诊疗流程及治疗原则
• 早期：手术根治
• 中晚期：手术为主的综合诊疗
• 晚期不可手术：化疗为主的综合治疗
三、晚期食管癌的药物治疗
• 晚期不可手术治疗，药物治疗占有重要的地位。
GRANITE-1试验 二~三线治疗：依维莫司（ mTOR抑制剂）VS 安慰剂（患者无筛选）。
Ⅲ期试验紫杉醇联合依维莫司onging（NCT01248403）
6. 潜在靶点
• 转录因子SOX2在食管鳞状上皮细胞在发育过程中的增殖和存活起关键作用，SOX2过表达可驱动小鼠食 管鳞状细胞癌发生的完整过程。在人类食管鳞癌中，约15％呈SOX2扩增，约70％呈SOX2过表达。 • ΔNp63α食管上皮基底细胞核内与SOX2相关的核蛋白，具有抗细胞调亡作用。在食管鳞癌细胞中，通过 沉默ΔNp63α可下调 Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖及集落形成。 设计小干扰RNA（siRNA)靶向抑制SOX2或ΔNp63α，仍存在技术困难。 进一步研究何种机制引起了SOX2或ΔNp63α过表达，通过表观遗传学靶向调节SOX2或ΔNp63α表达。
特定TME如何影响肿瘤细胞对治疗的反应。
食管癌各亚型中TME的相似性和差异性将是未来TME靶向治疗的关键。
谢谢观看
T H A N K Y O U
• ToGA试验一线化疗方案：顺铂+5-氟尿嘧啶 vs 基础上+曲妥珠单抗。
结论：在化疗基础上联合曲妥珠单抗能显著提高HER2阳性晚期食管胃癌中位生存期，耐受性好。
被FDA和EDA批准为HER2阳性胃食管癌的一线治疗药物。
1.2 拉帕替尼
• TRIO-013/LOGiC试验一线化疗方案：卡培他滨＋奥沙利铂 vs 基础上+拉帕提尼。 疗效：拉帕提尼＜曲妥珠单抗，可能原因：拉帕提尼缺乏抗体依赖的细胞毒性反应（ADCC）。 亚组分析发现：拉帕替尼组的亚洲（人种）患者和 年轻（年龄）患者OS显著延长。 启示：进一步研究特定人种、年龄的潜在适应病例；联合ADCC药物是否可增强疗效。
2 mTOR抑制剂
依维莫司 （Everolimus） Ⅲ期：GRANITE-1试验 Ⅲ期onging：NCT01248403
3
BEZ235，BKM120
4
AZD5363 Ⅱ期onging：NCT02451956 NCT02449655
5. 其他新型分子靶向治疗
Ⅱ期 SHINE试验二线治疗方案：紫杉醇 vs 基础上+AZD4547（FGFR2 TKI）；呈恶化趋势。
• 化疗仍是药物治疗的支柱。常用方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂（DDP）。
• 紫杉醇（PTX）、伊立替康（CPT-11）、多西他赛（DOX）、卡培他滨（xeloda） 等为基础的化疗方案同期联合放疗也得到一定的认可。 缺乏有效的治疗策略。 分子靶向治疗，免疫治疗，新型组合治疗。
四、分子靶向治疗
启示：严格筛选出MET扩增的小部分患者。
5. 其他新型恶性表型分子机制
• FGFR2是RTK家族成员，调节细胞血管生成和增值，其过表达与肿瘤患者的不良预后相
关。约4–10%食管胃癌FGFR2扩增。
• PI3K-AKT-mTOR是跨膜受体蛋白（HER2, EGFR, VEGFr, FGFR）下游的信号通路，可
MET扩增4–10%。
酪氨酸激酶催化结构域
4. MET靶向治疗
1
HGF单抗
Rilotumumab（AMG102）
Ⅲ期：RILOMET-1试验
2
c-MET单抗
Onartuzumab • Ⅲ期：MetGastric试验
4. MET靶向治疗
• 结果：MET靶向治疗食管胃癌的Ⅲ期试验均为阴性。
• 一线治疗联合rilotumumab组预后更差，提前终止试验。
1. HER2分子机制
HER2是表皮细胞生长因子（EGFR）家族成员，具有酪氨 酸激酶活性。 HER2阳性定义：
蛋白水平（过表达）：细胞表面HER2表达大量增多。
基因水平（扩增）：HER2编码基因于核内拷贝增加。
作用：促癌细胞增值、黏附、分化、迁移等。
HER2过表达：约占食管胃癌的15–20%。
食管胃癌：VEGF过表达约58%，VEGF-A 扩增约7%。
2. VEGF/ VEGFR2靶向治疗
1
雷莫芦单抗（Ramucirumab）
Ⅲ期：REGARD试验 RAINBOW试验
2 VEGF-A单抗
贝伐单抗（Bevacizumab）
Ⅲ期：AVAGAST试验 AVATAR试验
3
阿帕替尼（Apatinib） Ⅲ期：Li et al
（二）食管癌细胞分子机制研究的展望
肿瘤为中心的模型转变为有机模型。 不仅需要考虑肿瘤本身，还需要考虑肿瘤微环境（TME）。 TME具有促进和抑制癌症的能力，然而食管癌治疗中的潜在用途尚未 得到很好研究。 针对微环境的疗法，在有机层面，复杂很多，如： TME如何影响或适应食管癌各亚型。
1.2 拉帕替尼
• 亚洲TyTAN试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+拉帕提尼。 结果：只有 IHC 3+ HER2过表达的患者有靶向治疗的意义。 启示：接受靶向治疗的患者要加强筛选。
1.3 HER2单抗-药物共轭物
• 曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)是一种以HER-2为靶点的
抗体-药物共轭物（ADC）。
帕尼单抗（Panitumumab）
Ⅲ期：REAL-3试验
2
吉非替尼（Gefitinib） Ⅲ期：COG试验
3. EGFR靶向治疗
• 结果：EGFR靶向治疗食管胃癌的Ⅲ期试验均为阴性，其中一线治疗方案联合帕尼单抗的预后更差。 • 潜在原因：三项临床试验所招募的患者均未经过生物标志物筛选。 在COG试验中，后续对EGFR扩增患者（约5%）数据分析，吉非替尼组预后有所获益。
2.4 阿普西柏
• Ⅱ期 Enzinger et al 试验 结果：阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效。
3. EGFR分子机制
EGFR是可激发细胞内信号级联反应，基因激活， 并促进细胞周期。
食管胃癌：约35%EGFR过表达，＜5%EGFR扩增。
3. EGFR靶向治疗
1
西妥昔单抗（Cetuximab），可通过ADCC杀伤癌细胞。 Ⅲ期：EXPAND试验
2.3 阿帕替尼
中国
• Li et al 试验三线治疗：阿帕替尼 vs 安慰剂。