晚期食管癌治疗进展

【疗效评价】
奥沙利铂联合方案组（EOF&EOX）与顺铂联合方 案组（ECF&ECX）疗效相当[62]。
References
62. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer. 2005 Jun 6;92(11):1976-83
遗传因素 社会经济因素
散发 营养过剩，肥胖，酗酒等
发病率和死亡率在恶性肿 瘤排名
发病率：第九位 死亡率：第八位
病理
食管癌TNM分期（AJCC第7版)
食管癌TNM分期（AJCC第7版)
食管癌TNM分期（AJCC第7版)
食管癌TNM分期（AJCC第7版)
原因：
@仅20-30%可手术，单一手术5年生存15- 30% @单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长 @单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存 未突破12m
项目 病理学类型 发生率 中国 鳞癌为主，腺癌发生率未 见明显变化 地域差异大；高发区与低 发区相差60倍以上总发病 率13.4/10万 家族集聚性 吸烟，社会经济地位低下 ，喜食刺激性食物，营养 状况差，微量元素及维生 素的缺乏，食物污染等 发病率：第五位 死亡率：第四位 西方国家 腺癌为主，发生率迅速增 长，而鳞癌保持稳定 约7/10万
综合治疗：最佳选择，生存延长不显著
治疗选择原则：治疗前多学科讨论 Ⅰ期：手术 Ⅱ期：手术或术前化放疗 Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放疗±手术，少部分以放 化疗联合为主 Ⅳ期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗
目的： 1.提高R0切除率 2.改善生活质量 3.尽可能延长生存
首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌
晚期食管癌治疗进展
食管癌流行病学特征
2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位
Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29.
2014年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第5位
WHO，China cancer profiles，2014
食管癌中西方流行情况对比
BRAF突变 <5%
CMET <10%
人类肿瘤的Baidu NhomakorabeaGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌 14 - 90% 结直肠癌 45 - 80% 食管癌 40-90% 胃癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌 35 - 60% 头颈癌 70 – 90% 高表达通常与以下有关:
奥沙利铂入NCCN指南依据 ——随机对照研究Ⅰ
【安全性评价】
奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中 性粒细胞减少症（FNP）、感染及嗜睡等不良反 应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒 细胞减少症（NP）及贫血的发生率低于顺铂联合 方案组[62]。
¾ 级 不 良 反 应 发 生 率
CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。
根治性化放疗的1类方案。
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
伊立替康联合顺铂为基础方案
伊立替康（Irinotecan，Camptosar， CPT-11，开普拓
，艾力） TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率 14%~22%。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交 叉毒性，且二药合用有协同作用。
CPT-11联合DDP一线治疗ESCC
限制TP方案临床应用的因素
乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期 随治疗周期数增加毒性增加 起效快，但维持时间(TTP)短
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
PTX+DDP
PTX (175~180mg/m2, d1)+DDP (60~75mg/m2 d1), RR 43.1%~59.3%，TTP 5~7个月，MST 9~13个月，1年生存率 24%~43%。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好， 是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为
有接受二线治疗的意愿。
晚期食管癌的化学治疗 二线方案
二线治疗的用药原则：
一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改 用其他一线方案； 基本不再用一线治疗失败的药物； 除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受 的药物； 身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法 或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等； 不宜用联合化疗者可用单药治疗。
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案
紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或DOC一
线治疗晚期食管癌有效率约为25%~30%，MST4.2个月，
副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联 合铂类，临床疗效明显提高。
紫杉醇联合DDP一线治疗ESCC
晚期患者联合放疗的时机
病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗 效后（4-6周期、时间不超过4月）应及时放疗
化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治疗 疗效更差） 多发转移者，为保持进食和控制有威胁生命的病灶进展也 应及时行姑息放疗
复发和再进展的观察和判定
缺少有效的指标
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
长春瑞宾联合顺铂化疗方案
长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，Navelbine， NVB）是 一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制 相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管 癌有效率20%~25%。
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
NVB+DDP
奈达铂+5-Fu方案临床疗效显 著优于顺铂+5-Fu方案
大量随机对照临床研究[7,24]证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”方案。
P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05
P＜0.05
有 效 率
P＜0.05 P＜0.05
试验1：参考文献[9]；试验2：参考文献[19]；试验3：参考文献[24]；试验4：参考文献[10]；试验5：参考文献[22]；试验6：参考文献[18]；试验7；参考 文献[17]；试验8：参考文献[20]；试验9：参考文献[11]；试验10：参考文献[13]；试验11：参考文献[7]；试验12：参考文献[14]；试验13：参考文献[24]； 试验14：参考文献[15]；试验15：参考文献[16]；试验16：参考文献[12]；试验17：参考文献[23]；试验18：参考文献[8]。
NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治疗初治晚期 转移性食管鳞癌71例，RR 33.8%，PFS 3.6个月，MST 6.8个月，有 43%和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒
细胞减少。
诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察
疗效分析
食管癌药物治疗现状
无关于晚期ESCC化疗大样本量的Ⅲ期临床研究
无标准治疗方案 近期疗效有提高，但OS延长不明显 国外研究大多未区分腺、鳞癌 细胞毒药物化疗无进展 靶向药治疗研究中
一线治疗
化疗药： 铂类、紫杉醇、5FU类、 CPT-11 靶向药：EGFR受体拮抗剂 近期疗效：30-45% 中位生存：10m±
现状
研究均为Ⅱ期临床 样本量更小 近期疗效40-45% OS延长=DDP/5FU
NCCN食管癌治疗指南推荐CPT-11+DDP为术前化放疗、根治性化放疗 和转移癌或局部晚期癌的1类方案。
2011年CSCO年会 厦门
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
吉西他宾联合顺铂为基础方案
GEM未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食 管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先 于DDP 24小时给药与GEM在DDP之后给药，疗效相似， 而副反应较小。
晚期转移复发食管癌治疗方案
一线治疗： DDP+5-FU DDP+5-Fu+CF DDP+PTX NDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAP DDP/NDP+CPT-11
中国食管癌规范化诊治指南
晚期、转移复发食管癌的化疗
二线化疗：
TXT+NVB NVB+ DDP/LBP/OXA Gem+ DDP/LBP/OXA CAP+ OXA/NDP/DDP DDP+5-Fu生化修饰方案 VCR+PYM
奈达铂+5-Fu方案恶心呕吐率 显著低于顺铂+5-Fu方案
大量随机对照临床研究[7,24]证实，对食管癌患者而言，“奈达铂+5-Fu”方案恶心呕吐的发生率显著低于 “顺铂+5-Fu”方案。
P＜0.05 P＜0.05
P＜0.05
注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。 NDP：奈达铂；DDP：顺铂；5-Fu：5-氟尿嘧啶。
试验1：参考文献[20]；试验2：参考文献[11]；试验3：参考文献[8]；试验4：参考文献[19]；试验5：参考文献[22]；试验6：参考文献[16]；试验7；参考 文献[12]；试验8：参考文献[15]；试验9：参考文献[14]。
¾ 级 恶 心 呕 吐 发 生 率
P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05
食管癌二线治疗
现状：无共识，可耐受化疗方案少
药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线; GEM、NVB、… 靶向药: EGFR受体拮抗剂
目前文献报告较少
晚期食管癌的化学治疗 二线方案
二线治疗的指征:
曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人； 基本符合一线化疗适应证； 机体状态KPS评分≥60分； 预计生存期大于三个月；
如何维持治疗？
化疗应用多少周期？
一般进行4-6周期，继续应用患 者耐受差，疾病进展
研究是否需要到疾病进展？
充分考虑伦理和患者的治疗受益， 研究者有权及时选择任何有利于 患者的治疗
持续稳定如何维持？
单药维持？ 停药观察？ 需进一步研究 占少数，仅仅占有10-20%±
化疗敏感者（CR/PR)或维持时 间长者可考虑二线治疗或手术治 疗/放疗
CR 1例 PR SD PD RR 14例 12例 6例 15例 44.79%
中位生存时间9.6个月 （2-24月）
诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高， 应用过程中的骨髓抑制值得重视。
樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观 察，癌症进展杂志，2004,2（2）：2109-2111
目前仍与患者出现症状及影像学为主要判定指标
血液marker变化幅度小，无帮助 PET-CT受经济原因限制未普及
困扰的难题
食管癌靶向治疗基础
K-RAS野生型 90-95%
VEGF过表达 30%-60%
HER-2过表达 10%-25%
EGFR突变 <5%
EGFR过表达 50%-80%
COX-2过表达 50%-80%
1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 一线方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐
2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 二线方案更新 1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据） 2）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐 3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）
中国食管癌规范化诊治指南
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案 顺铂为主方案
顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率23%， 是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。
晚期食管癌的化学治疗 一线方案
奈达铂为主方案
奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单 药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在 食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。