兽医药理与毒理学总论

膜受体、酶、载体和离子通道等
一、药物的跨膜转运（drug transport）
v 药物通过细胞膜的方式：
v Passive transport（被动转运） Ø Simple diffusion（简单扩散） Ø Filtration（滤过）
n Active transport（主动转运） n Facilitated diffusion（易化扩散） n Pinocytosis/phagocytosis(胞饮/吞噬作用) n Ion pair transport（离子对转运）
位于细胞浆或细胞核内，如甾类激素受体、二恶英受
四类受体的比较
（4）受体机制-受体的作用方式
v 结合： 共价或非共价方式 v 信号传导：配体结合受体并激活→受体构型改变→激活下游的蛋白质→
产生第二信使物质→信号级联反应→ 效应器。
v 受体的调节： v 脱敏：使用激动剂后，组织或细胞对激动剂的敏感性或反应性下降的现
（2）受体的特性：
v ①饱和性（saturability）, 每个细胞的受体数量是一定的，因此配体 与受体的剂量反应曲线应具有饱和性；
v ②特异性（specificity）配体与特定的受体的结合是特异性的； v ③可逆性（reversibility）药物与受体结合后，解离的配体是配体原
形。
（3）受体类型
n 治疗窗(Therapeutic Window) Ø 产生治疗效应的药物浓度范围。介于最小有效浓度与最小中毒浓 度之间。适应多数动物，少数可有毒性或无效
v 剂量与效应关系:
v
药物在一定剂量范围内，其效应与靶部位的浓度成正比，靶部位的
浓度取决于药物的剂量，
源自文库
v
定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的关系称为量效关系。
components ，有与配体结合和传递信息两种功能，
v 有配体结合部位和效应部位两个位点。
v Ligand (配体)：
v
对受体具有选择结合能力的生物活性物质，有内源性配体，神经
递质如去甲肾上腺素, 激素等； 药物等是外源性的配体。
v 药物和受体结合方式： v ①离子键 v ②氢键 v ③范德瓦尔斯力 v ④共价键
v 5、继发反应： v 指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广
谱抗生素引起的两重感染。
二、药物的构-效与量-效关系
v （一）药物的构-效关系：
v
药物作用的特异性取决于
药物特异化学结构。
v 结构相似的化合物，能产 生相似或相反的反应。
v 主要机理：和同一受体或酶结 合；
v 去甲肾上腺素、肾上腺素为拟 肾上腺素药
v 这种反应与剂量无关，很难预知。
v
过敏原可能是药物本身，或其代谢产物，也可能是药物制剂中的杂
质。
v 4、后遗效应（after effect）
v
指停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效
应。
v 如犬注射苯巴比妥 → 醒觉后行为与活动仍未恢复正常；
v 长期用糖皮质激素导致肾上腺皮质功能低下。
v 普萘洛尔为抗肾上腺素药
v
v
药物的构-效关系：
v
药物作用的特异性取决于药物特定的化学结构。
v
化学结构完全相同的药物，因光学异构体的不同，药理作用差异
很大。
v
多数药物的左旋体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、
左旋咪唑。
n 研究构-效关系的意义 Ø 了解药物的作用机理 Ø 寻找和合成新药
（二）药物量效关系
v 药物的跨膜转运 v 药物的体内过程 v 药动学的基本概念
生物膜的结构
生物膜
n 细胞膜和细胞器膜的统称，包括核 膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体 膜
液态镶嵌模型
n 液态特性的双分子脂质组成，厚度 约8nm，部分蛋白质或脂蛋白镶嵌 在脂质的基架中
膜的组成
n 表在性蛋白，具吞噬、胞饮作用 n 内在性蛋白，贯穿整个脂膜，组成
v 4、常用量：比阈剂量大，比极量小的剂量。
v 5、最小中毒量（minimum toxic dose）：
v 刚引起轻度中毒的最低剂量，（TD）
v 6、致死量（lethal dose）：引起动物死亡的最低剂量。 v 7、效价强度（potency）：药物达到一定效应时所需要的剂量。 v 8、最大效能（maximum efficacy ）：最大效应。 v 9、安全范围（safety range）：ED95和TD0之间的范围。 v 10、半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。
v 慢性毒性（chronic toxicity）
v
长期蓄积，多表现在肝、肾、骨髓等器官的损害。
v 特殊毒性（Special toxicity)：“三致”作用
v 致畸、 致癌、 致突变
v 3、变态反应（allergy）
v
又称过敏反应，药物为外来异物，作为半抗原与机体血浆蛋白或组
织蛋白结合形成完全抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。如抗生 素、磺胺等
v 11、半数有效量（ED50）：引起半数动物阳性反应的剂量。 v 12、治疗指数（therapeutic index, TD）： v LD50与ED50的比值（LD50/ED50）。比值越大安全性越大，反之越小。
治疗指 效数应
死亡
n 安全范围 (Safety range): Ø 最小有效量～最小中毒量； Ø 以LD1/ED99和LD5/ED95为指标判断
v （二）特异性药物作用机制：
v 非受体作用机制；与药物的化学结构有关 v 1、干扰或参与代谢过程：影响或抑制酶的活性而发挥作用。如新斯的
明的抑制AchE的活性而增强Ach的作用，碘磷定 。 v 2、影响生物膜的功能影响离子通道：如抗心律失常药利多卡因通过影
响Na+，Ca2+/k+的跨膜转运而发挥作用。 v 3、影响体内活性物质：解热镇痛药乙酰水杨酸钠通过抑制前列腺素合
研究Dose-response relationship意义
Ø 定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律。 Ø 在一定的剂量范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正比，靶部位的
浓度取决于药物的剂量或血中药物浓度。 Ø 阐明药物作用性质，确定安全有效剂量，制定给药方案。
v 量反应和质反应
v
药理效应的强弱可以用数字或数量分级表示，称量反应，如心率、
v 一、药物的基本作用
v
包括：药物作用的方式 、药物作用的选择性 、药物的治疗作用与
不良反应
v 二、药物的构-效关系和量-效关系 v 三、药物作用机理
一、药物的基本作用
v （一）药物作用的基本表现（药理效应） v 1、药物作用：药物对机体组织细胞的相互作用，表现
机体生理、生化功能的改变。
v 2、药理效应：药物作用引起的机体反应。 v 功能增强→ 兴奋, 机体活动增强 v 功能降低→ 抑制, 机体活动增强
v （二）药物作用的方式 v 1、局部作用（local action）与 v 吸收作用（absorptive action）（全身作用）(作用范围)
v 2、直接作用(原发作用)与间接作用（继发作用） v （直接作用）：药物如洋地黄直接作用于心脏，加强心肌收缩力，改善全身血
液循环。 v (间接作用)：洋地黄作用，肾血流量增加，尿量增多，水肿减轻。
v （三）药物作用的选择性（selectivety）
v
由药物与组织的亲和力、组织对药物代谢速率、组织中的受体分布决定。
v
药物的选择性是药物发生治疗作用的基础。
(四) 药物的治疗作用和不良反应 （therapeutic effects and adverse reactions）
v
治疗作用：药物作用于机体，对防治疾病有利的作用，即为治疗作用。
成发挥解热，镇痛、抗炎作用。 v 4、影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进N末梢释放（NA） v 5、参与或干扰细胞代谢：磺胺药
（三）受体作用机制
v （1）受体（receptor） 能与特定的生物活性物质结合、并产生药理作用的
生物大分子物质。
v
可以是 proteins, enzymes, nucleic acids, and other cellular
v 1、G蛋白偶联受体 单一肽链，与G蛋白偶联，如神经递质受体、自体活 性物质受体、趋化因子受体等。
v
v 2、离子通道受体 配体门控离子通道，如氯离子通道受体
v 3、激酶受体 由单一肽链组成，配体结合受体启动细胞内级联蛋白 磷酸化反应，调节细胞内的信号转导。如胰岛素受体、细胞因子受体等
v 4、核内受体 体等
象。 v 增敏。受体激动剂的水平降低、或应用拮抗剂引起组织或细胞敏感性、
反应性上升的现象。
（5）受体学说-占领学说
v 药物与受体的相互作用是可逆的；
v
药物效应与被占领的受体数量成正比。
v
药物与受体结合产生效应必须具有亲和力和内在活性。
（6）受体学说-速率学说
v
药物的生物效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率。
Definition
v 药动学:体内药物浓度随时间变化的动力学规律。
v 药物体内处置（disposition）
v 吸收（absorption） v 分布（distribution） v 代谢（metabolism） v 排泄（excretion）
机体对药物的作用—— pharmacokinetics
v 1、量效关系（dose-effect relationship）
v 药效随剂量/浓度增加而增加的规律性变化（一定范围）
v 2、最小有效量（阈剂量，minimum effective dose）：
v
刚引起药理效应的剂量。（ED）
v 3、极量（maximum dose）：
v 引起最大效应而不发生中毒的剂量。
1、被动转运 高浓度向低浓度一侧扩散 包括单纯扩散、滤过。
（1）简单扩散（passive diffusion）
v 药物在体内由高浓度向低浓度一侧扩散，当两侧浓度动 态平衡时，扩散中止，脂溶性物质直接溶于膜脂相而通过。
v 特点： v 转运速度与药物脂溶度成正比 v 顺浓度差，不耗能 v 转运速度与浓度差成正比 v 转运速度与药物解离度（pKa）有关
v 对因治疗 用药目的在于消除疾病的原发致病因子;
v
中医→治本
v 对症治疗 用药目的在于改善疾病临床症状。
v
中医→治标， 治标、治本 → 标本兼治
v
不良反应：与用药目的无关或对动物产生损害作用，称为不良反应 。
v
包括
v (1) 副作用： (2) 毒性反应：(3) 后遗效应：
v (4) 继发反应： (5) 变态反应(过敏反应)：
第一章 总 论
v 第一节 v 第二节 v 第三节 v 第四节
药物对机体的作用—药效学 机体对药物的处置—药动学 影响药物作用的因素及合理用药
兽药管理
第一节 药物对机体的作用—药效学
v 目的要求:
v 1．掌握药物的基本作用及治疗效果。 v 1．掌握药物作用的量-效关系。 v 2．熟悉药物作用机制,了解构-效关系。 v 3．掌握药物与受体相互作用的概念，了解受体类型及第二信使。
血压、体温等。
v
在一定的药物浓度或剂量作用下，使单个患畜产生特殊的效应，以
有或无、阳性或阴性表示，称为质反应，也称全或无反应。例如死亡、
睡眠等。
三、药物作用机制
v （一）非特异性药物作用机制：
v
与药物的理化性质有关。
v 1、渗透压作用：如甘露醇的脱水作用。 v 2、脂溶作用：如全身麻醉药物对中枢神经系统的麻醉作用。 v 3、影响PH：如抗酸药中和胃酸。 v 4、络合作用：如二巯基丙醇络合汞，砷等重金属离子解毒。
v
激动剂迅速解离，拮抗剂较慢解离。
（7）受体学说-二态模型学说
v
受体存在两种状态：inactive state and active
state，（静息态和激活态）两种状态可以相互转换。
v 激动剂或拮抗剂使两者的平衡关系发生变化。
第二节 药物代谢动力学
（pharmacokinetics）
v Why do we need to know pk? v Optimize drug therapy to obtain a predictable response! v (1)drug of choice v (2)how much v (3)how often v (4)for how long
1、副反应（side reaction）
药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。
2、毒性反应（toxic reaction, toxicity）指由于药物剂量过大，用药时间过长或机 体敏感性过高，使机体产生病理反应或有害反应。
v 急性毒性（acute toxicity）,LD50
v
立即发生，主要表现为心血管、呼吸功能衰竭。