药物设计学-10第十章-基于化学基因组学的药物设计
21春学期南开大学《药物设计学》在线作业答案
21春学期南开大学《药物设计学》在线作业答案21春学期（1709、1803、1809、1903、1909、2003、2009、2103）《药物设计学》在线作业1：PPAR(alpha)的天然配基为：A、噻唑烷二酮B、全反式维甲酸C、8-花生四烯酸D、十六烷基壬二酸基卵磷脂E、雌二醇答案：C2：通常前药设计不用于：A、提高稳定性，延长作用时间B、促进药物吸收C、改变药物的作用靶点D、提高药物在作用部位的特异性E、增加水溶性，改善药物吸收或给药途径答案：C3：全反式维甲酸是哪类核受体的拮抗剂？A、PRB、ARC、RXRD、PPAR(gamma)E、VDR答案：C4：下面哪个选项不适假造筛选中所用的三维布局数据库称号？A、NCIB、剑桥晶体数据库C、ACDD、Aldrich答案：D5：在酶与抑制剂之间形成共价键的反应不包括：A、烷基化B、形成XXXC、金属络合D、氢键缔合E、酰化反应答案：D6：通过下列哪个库可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需理化性质和生物活性的结构？A、天然组合化学库B、合成组合化学库C、定向库D、初始库E、假造组合化学库答案：E7：应用Hansch办法研究定量构效干系时，首先要设计合成##，划分测出它们的生物活性。
A、一个化合物B、几个化合物C、一定数量的化合物谜底：CB、4类C、4类D、6类E、2类答案：B9：快速可逆抑制剂中既与酶结合，由于酶-底物复合物结合的抑制剂被称为：A、反竞争抑制剂B、竞争性抑制剂C、非竞争性抑制剂D、多靶点抑制剂E、多底物类似物抑制剂答案：C10：最常有的钙拮抗剂的结构类型是：A、茶碱类B、二氢吡啶类C、胆碱类D、嘧啶类E、甾体类谜底：B11：以下哪一结构特点是siRNA所具备的？A、5'-端磷酸B、3'-端磷酸C、5'-端羟基D、一个未配对核苷酸E、单链核酸答案：A12：亲和标记抑制剂通常也是底物或产物相似物，具有两个布局特性，一是辨认基团，二是##。
基于有机化学的药物设计与合成
基于有机化学的药物设计与合成药物设计是一门综合性学科，它结合了有机化学、药理学和药物化学等多个学科的知识，旨在通过有机合成的方式设计和合成具有特定活性的化合物，以应对人类疾病的挑战。
本文将探讨基于有机化学的药物设计与合成的重要性和应用。
I. 药物设计的基本原则药物设计是以疾病发病机制和分子相互作用为基础，通过有机合成化合物的设计和制备，以实现药物的治疗效果。
在药物设计的过程中，以下三个基本原则被广泛应用：1. 靶点分子的选择：药物设计首先需要确定疾病发生的关键靶点分子，通过与其相互作用来改变其活性，从而达到治疗效果。
2. 分子结构的优化：根据靶点分子的三维结构和物理化学性质，通过有机化学的方法进行分子结构的优化和合成，以增强药物的选择性、活性和稳定性。
3. 药物代谢和毒性研究：药物设计过程中，还需要对候选化合物进行药物代谢和毒性研究，以评估其在生物体内的代谢途径和潜在毒性。
II. 有机合成在药物设计中的应用有机合成是药物设计的核心技术之一，通过有机合成的手段，可以构建和修饰复杂的有机分子结构，以实现药物活性的调控。
以下介绍几种常用的有机合成方法及其在药物设计中的应用：1. 导向合成：导向合成是一种通过合成路线的设计，在分子的特定位置上进行功能基团的引入和修饰的有机合成方法。
它常用于引入药物分子的活性基团，从而增强其活性和选择性。
2. 串联反应：串联反应是指将多个反应步骤合并在一起进行的有机合成方法。
这种方法可以大大简化合成路线，并提高合成效率。
在药物设计中，通过串联反应可以快速高效地合成复杂的药物分子。
3. 多组分反应：多组分反应是指将三个或更多底物参与的反应，通过一系列的化学反应，可以一步合成具有复杂结构的化合物。
这种反应方法常用于合成药物库中的化合物，以高通量筛选药物。
III. 基于有机化学的药物设计与合成的成功案例基于有机化学的药物设计与合成已经在许多疾病的治疗中取得了显著的成就。
以下列举几个成功案例：1. 阿司匹林：阿司匹林是一种非甾体类抗炎药，通过抑制环氧化酶活性来发挥药效。
药物设计学
药物设计学药物设计学名解1、合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。
2、高通量筛选（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。
3、高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品，对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。
HCS应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析。
4、药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。
包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。
5、细胞信号转导：细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。
6、竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位。
Km增大，Vmax不变。
7、过渡态类似物：是指从电性和/或立体结构方面来模拟酶过渡态中间物的抑制剂，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（10^7~10^15倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。
8、组合化学：是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合为一体的技术。
它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。
精品医学课件-化学基因组学
【本章学习要求】
1.掌握人类基因组计划、化学信息学、生物信息学和化学基因 组学的概念；化学基因组学的两种研究策略； 2.熟悉化学信息库和先导化合物开发和筛选的原则；化学基因 组学的关键技术； 3.了解生物信息学的研究目标和任务。
虚拟化合物库（Virtual Library）是一组并不真正存在的化 合物。如果已发现了活性化合物，从虚拟化合物库中寻找 具有相似或更好生物活性的其它化合物。如果已知靶标的 三维结构，可通过分子对接（docking），根据结合强度的 计算结果来评价小分子与靶分子的相互作用，对那些结果 较好的化合物再进行合成及药理筛选。
3. 蛋白质的结构分析和预测
蛋白质的氨基酸序列（一级结构）可以容易的由它的基因编码序列获 得，目前虽然还不存在一种仅仅从蛋白质序列预测其三维结构的理论方 法。
同源建模(homology modeling) 是目前唯一可靠的预测蛋白质结构 的方法。使用已知结构的蛋白质作为模板来模建另一个蛋白质（靶蛋 白）。这种方法的局限性在于只有靶蛋白和模板蛋白在序列上具有高度 相似性 (超过30%氨基酸相同)才能成功。否则，无法产生一个包括全部 原子坐标的准确的蛋白质模型。
目前的生物信息学是分子生物学与信息技术的结合体。生物 信息学的研究材料和结果就是各种各样的生物学数据，研究 工具是计算机，研究方法包括对生物学数据的搜索（收集和 筛选）、处理（编辑、整理、管理和显示）及利用（计算、 模拟）。
狭义：将计算机科学和数学应用于生物大分子信息的获取、 加工、存储、分类、检索与分析，以达到理解这些生物大分 子信息的生物学意义的交叉学科。
基因组学
与重要疾病相关的基因序列
药物化学基础药物设计原理与方法详解演示文稿
Production of larger amounts of a human protein enables its crystallization and
3D structure determination by protein crystallography or structure determination by NMR.
第五页，共48页。
新药研发的风险以及激烈的竞争
Lilly Alzheimer's Setback Threatens Rivals' Prospects
Pfizer Inc., Johnson & Johnson and a half dozen competitors are committed to a research
be further optimized. Poor solubility, unknown concentration, compound decom-
position in the storage solution, as well as colored impurities and fluorescence of some compounds, produced many false positives; retesting often did not confirm
新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并 进入临床研究的活性化合物（候选药物，Drug
candidate）之前的研究阶段。
新药创制
新药开发：确定候选药物之后的工作为开发阶段。
第三页，共48页。
靶标的确定
模型的建立
新药设计与研究 先导化合物的发现
智慧树知到《药物设计学》章节测试答案
第一章1、药物作用的靶点可以是A:酶、受体、核酸和离子通道B:细胞膜和线粒体C:溶酶体和核酸D:染色体和染色质正确答案：酶、受体、核酸和离子通道2、属于生物大分子结构特征的是A:多种单体的共聚物B:分子间的共价键结合C:分子间的离子键结合D:多种单体的离子键结合正确答案：多种单体的共聚物3、药物与靶点发生的相互作用力主要是A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的水化作用正确答案：分子间的非共价键结合4、生物膜的基本结构理论是A:分子镶嵌学硕B:微管镶嵌学硕C:流动镶嵌学说D:离子通道学说正确答案：流动镶嵌学说5、影响药物生物活性的立体因素包括A:立体异构B:光学异构C:顺分异构D:构象异构正确答案：立体异构,光学异构,顺分异构,构象异构第二章1、哪些信号的分子的受体属于细胞膜离子通道受体A:甾体激素B:乙酰胆碱C:5-羟色胺D:胰岛素正确答案：乙酰胆碱2、 cAMP介导的内源性调节物质有A:5-羟色胺B:乙酰胆碱C:胰岛素D:促肾上腺皮质激素正确答案：促肾上腺皮质激素3、胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的A:蛋白酶B:胆碱酯酶C:单胺氧化酶D:磷酸二酯酶正确答案：磷酸二酯酶4、维生素D是哪类受体的拮抗剂A:VDRB:PRC:ARD:PPARγ正确答案： VDR5、信号分子主要由哪些系统产生和释放A:心脑血管系统B:神经系统C:免疫系统D:内分泌系统正确答案：神经系统,免疫系统,内分泌系统第三章1、下列哪种氨基酸衍生物是苯丙氨酸类似物A:四氢异喹啉-3-羧酸B:2-哌啶酸C:二苯基丙酸D:焦谷氨酸E:1-氮杂环丁烷-2-羧酸正确答案：2、下列属于肽键（酰胺键）的电子等排体的是A:硫代丙烷B:氟代乙烯C:卤代苯D:乙内酰脲E:二硫化碳正确答案：3、维系肽的二级结构稳定的主要键合方式是A:离子键B:氢键C:酰胺键D:二硫键E:共价键正确答案：4、属于下丘脑的释放激素和释放抑制激素的主要活性肽是A:降钙素B:胰高血糖素D:血管紧张素E:促肾上腺皮质激素正确答案：5、当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物又被称为A:类肽B:二肽C:神经肽D:内啡肽E:α-螺旋模拟物正确答案：第四章1、快速可逆性抑制剂中既与酶结合，又与酶-底物复合物结合的抑制剂称为A:反竞争性抑制剂B:竞争性抑制剂C:非竞争性抑制剂D:多靶点抑制剂E:多底物类似物抑制剂正确答案：2、非共价键结合的酶抑制剂以不同的动力学过程与靶酶结合，遵循米氏方程的是A:快速可逆结合C:不可逆结合D:紧密结合E:缓慢-紧密结合正确答案：3、为了增加药物与酶之间的疏水结合，可引入的基团是A:甲氧基B:羟基C:羧基D:烷基E:磺酸基正确答案：4、底物或抑制剂与酶活性位点的作用力包括A:静电作用B:范德华力C:疏水作用D:氢键E:阳离子-π键正确答案：5、作为药物的酶抑制剂应具有以下特征A:对靶酶的抑制作用活性高B:对靶酶的特异性强C:对拟干扰或阻断的代谢途径具有选择性D:有良好的药物代谢和动力学性质E:代谢产物的毒性低正确答案：第五章1、下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的合成A:二氧化氮B:谷氨酸C:天冬氨酸D:甘氨酸E:丙氨酸正确答案：2、核酸的生物合成中，胞嘧啶核苷酸是经以下哪种物质转化生成的A:尿嘧啶B:尿嘧啶核苷C:尿嘧啶核苷酸D:尿嘧啶核苷二磷酸E:尿嘧啶核苷三磷酸正确答案：3、下列抗病毒药物中，属于碳环核苷类似物的是A:阿巴卡韦C:西多福韦D:去羟肌苷E:阿昔洛韦正确答案：4、下列抗病毒药物中，属于无环核苷磷酸酯类化合物的是A:泛昔洛韦B:喷昔洛韦C:更昔洛韦D:阿昔洛韦E:西多福韦正确答案：5、 siRNA的单恋长度一般为多少个核苷酸A:13-15B:15-17C:17-19D:19-21E:21-23正确答案：第六章1、药物在没得作用下转变成极性分子，再通过人体系统排出体外的生物转化过程称为B:药物分布C:药物代谢D:药物排泄正确答案：2、通常前药设计不用于A:提高稳定性，延长作用时间B:促进药物吸收C:改变药物的作用靶点D:提高药物在作用部位的特异性正确答案：3、本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物称为A:前药B:软药C:硬药D:靶向药物正确答案：4、匹氨西林是半合成的广谱抗生素氨苄西林的前药，其设计的主要目的是A:降低氨苄西林的胃肠道刺激性B:增加氨苄西林的胃肠道刺激性C:增加氨苄西林的水溶性，改善药物吸收D:增加氨苄西林的脂溶性，促进氨苄西林的吸收5、按照前药原理常用的结构修饰方法有A:酰胺化B:成盐C:环合D:醚化E:电子等排正确答案：第七章1、普鲁卡因的酯基被替换成了下列哪个基团而开发成了抗心律失常药普鲁卡因胺？A:酰胺B:亚胺C:醚D:硫酯正确答案：2、非经典的生物电子等排体不包括A:环与非环结构及构象限制B:构型转换C:可交换的基团D:基团的反转正确答案：3、狭义的电子等排体是指（）都相同的不同分子或基团A:原子数B:电子总数C:电子排列状态D:极性正确答案：4、非经典的电子等排体是指原子或基团不一定相同，但（）及其他性质与母体化合物是相似的分子或基团A:摩尔质量B:空间效应C:电性D:溶解性正确答案：5、下列哪个选项属于Me-too药物的专利边缘的创新策略A:改变粒度B:局部化学结构进行改造C:随机筛选D:引入杂原子正确答案：第八章1、关于孪药下列说法不正确的是A:可分为同孪药和异孪药B:同孪药均为对称分子C:异孪药为不对称分子D:可减少各自的毒副作用E:是前药的一种形式正确答案：2、关于多靶点药，下列说法不正确的是A:HAART鸡尾酒疗法为多药单靶点药B:多组分药物为多药单靶点药C:单药多靶点药物的最大特点是其对多个靶点的低亲和力相互作用D:单药多靶点药是指单体药物可以与体内的多个药物靶点发生相互作用进而产生生物学活性E:单药多靶点药为严格意义上的多靶点药物正确答案：3、多靶点药物的设计方法不包括A:药效团连接法B:药效团叠合法C:电子等排替换法D:筛选法E:从天然产物中发现正确答案：4、孪药的连接方式包括A:直接结合B:连接链模式C:重叠模式D:电子等排替换模式E:聚合模式正确答案：5、孪药可作用于A:酶B:受体C:核酸D:酶和受体E:离子通道正确答案：第九章1、组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以哪种键合方式装配成不同的组合A:离子键B:共价键C:分子间作用力D:氢键正确答案：2、通过（）可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需的理化性质和生物活性的结构。
10.《跟我学药物设计》药物设计中的生物电子等排体
跟我学药物设计 | 药物设计中的生物电子等排体收录于合集#跟我学药物设计14个君子善假于物科研快人一步云计算平台 | 公共化合物库 | 医药软件开发殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专栏。
让我们一起夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。
本期是【跟我学药物设计】专栏第十篇文章，下面就药物设计中的生物电子等排体展开介绍。
生物电子等排体指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反的生物活性的一种物质。
生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pKa 、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
如-CH 3、-OH和-NH 2、-CH 2-和-O-互为电子等排体。
01氢键2022-05-12 18:06发表于广东原创殷赋科技生物电子等排体概念的发展1）电子等排的概念生物电子等排（Bioisosterism）是由早期的电子等排（Isosteriam）发展和延伸来的。
早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。
如N 2和CO、N 2O和CO 2、N 3-和NCO-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出环等价物（Ring Equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分【2】。
此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。
药物化学第10章
第一节 β -内酰胺类抗生素
头孢噻肟钠 cefotaxime sodium
第一个临床使用的第三代头孢菌素类。其7 位侧链的α位是顺式甲氧肟基，同时连有一 个2-氨基噻唑基团。甲氧肟基增加对β-内酰 胺酶的稳定性，而2-氨基噻唑基团可以增加 药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，从而 使本品具有耐酶和广谱的特点。 本品对G-菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素类，尤其对 肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感 细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、生殖器等 部位的感染。
第一节 β -内酰胺类抗生素
从发酵途径得到的天然青霉素类，除了青霉素G外，主要 还有4种：
青霉素X
青霉素K
青霉素V
青霉素N
在青霉素V的侧链结构中，由于引入电负性的氧原子，从而阻止 了侧链羰基电子向b-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。
第一节 β -内酰胺类抗生素
非奈西林（phenethicillin）和丙匹西林（propicillin）也含 有取代苯氧乙酸侧链，耐酸，口服吸收良好，持续时间亦 比青霉素V长。
第一节 β -内酰胺类抗生素
头孢氨苄（Cefalexin）
从青霉素类的结构改造中得到的经验可用于头孢菌素类的 研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类。将氨苄西 林的侧链──苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于 口服的半合成头孢菌素——头孢甘氨（cephaloglycin）。
头孢甘氨能够抑制绝大多数G+菌和奈瑟菌、大肠杆菌及 奇异变形杆菌，但头孢甘氨在体内易迅速代谢转化成活性 很差的去乙酰氧基代谢产物，因此在临床上已不再使用。
对G-菌的作用远低于青霉素G，但对G+ 菌的效用则优于青霉素G；其侧链氨基 是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。 侧链为对羟基苯甘氨酸，带有氨基，有一 个手性碳原子，临床用其右旋体，即R构型。 广谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素相同 或稍低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、 百日咳杆菌、大肠杆菌等的作用较强，但 易产生耐药性。
《药物设计学》课件
01
生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速率。
02
提高药物的生物利用度可以提高药物的疗效，减少用药剂量和
副作用。
常用的方法包括改善药物的溶解度和渗透性、优化给药途径和
03
剂型等。
降低药物的副作用
1
副作用是指药物在治疗过程中产生的与治疗目的 无关的不适反应。
2
降低药物的副作用可以提高患者的用药依从性和 生活质量。
抑制或杀灭病原体
详细描述
抗生素是用于治疗由细菌或真菌引起的感染 的药物。在药物设计案例中，通过研究病原 体的生长、繁殖和代谢机制，开发出能够抑 制或杀灭病原体的抗生素。这些药物的作用 机制包括干扰病原体的细胞壁合成、破坏其
细胞膜或抑制其核酸合成等。
案例四：抗病毒的药物设计
总结词
抑制病毒复制
详细描述
它涉及到化学、生物学、药理学等多 个学科的知识，是现代药物研究与开 发的重要基础。
药物设计学的研究内容
基于已知的生物活性物质的结构和性质，进行药 物设计和优化。
研究药物与靶点之间的相互作用机制，以及药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
探索药物设计的新理论、新方法和新技术，提高 药物设计的效率和成功率。
与开发提供了新的思路和方法。
02
药物设计的理论基础
药物与机体的相互作用
药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物通过各种方式进入机体后，会经过一系列的生理过程，如吸收进入血液循环系统，分布到各个组织器官，代 谢和排泄出体外。
药物与靶点的相互作用
药物在体内的作用主要通过与靶点（如受体、酶、离子通道等）的相互作用实现，这种相互作用决定了药物的疗 效和安全性。
药物设计学第十章 基于化学基因组学的药物设计
4. 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。
在实践中，从化合物库发现新颖的先导化合 物并非只用上述一种方法，而多数是综合运 用某些方法。 随着人类基因组、蛋白质组合生物芯片等研 究的进展，必将发现更多的疾病相关基因， 在针对这些靶标进行高通量筛选之前，必须 首先具有结构多样性、高品质、大范围的化 合物库可供筛选，这是高通量筛选技术的关 键，是发现有价值先导物的源泉。
化学信息学是化学科学的一门新的、交叉 领域的分支学科，它的产生与发展是基于 化学信息量指数般增长，特别是组合化学 及高通量筛选的迅速发展。 化学信息学的产生与发展是与药物研究与 开发息息相关的，但它的应用却覆盖了化 学学科的各个领域。对化学信息学的研究 也成为热门方向之一。
一、化学信息学的基本定义
了人力、物力和财力的巨大浪费。
药物研发失败率较高的原因
1. 商业性(5%)；
2. 动物实验毒性过大(11%)；
3. 药效不够(30%)；
4. 人体副作用过大(10%)； 5. 药物ADMET性质不佳(39%)。
如今的药物筛选过程中，受体与药物的亲和 力已不再是唯一要考虑的参数。 由于进行 ADMET 研究的困难性，要求我们 从以前基于筛选的方法转为基于知识的化合 物选择与优化模式。 此外，应把 ADMET 放在新药筛选和发现阶 段进行研究，对候选化合物进行 ADMET 综 合评价，预测和完善化合物的最佳结构，从 而有效地解决失败率较高这一问题。
生物信息学的研究目标和任务
测序支持 序列分析 蛋白质的结构分析和预测 分子间相互作用 生物多样性的度量 基因组比较 在药物研发方面的应用 开发软件工具
第三节 化学基因组学 与药物设计
人类基因组计划的完成以及后续功能基
基于药物基因组学的药物设计研究
基于药物基因组学的药物设计研究随着科技的飞速发展以及对医学的不断研究，药物基因组学已成为一项热门的医学研究领域。
使用药物基因组学技术可以为设计个性化的治疗方案提供重要的依据。
药物基因组学研究是将基因组信息，包括基因表达和DNA序列等，与药物代谢过程相关的基因进行分析，通过了解药物在不同人群中的代谢过程差异，以实现更有效的药物治疗效果，减少药物不良反应的发生。
药物的作用原理是通过干预生物体内的生化反应来治疗疾病。
每个人对于药物反应的不同都是由其遗传基因的因素决定的。
药物基因组学研究通过分析人体代谢药物的基因，可以知道药物对每个人的作用效果，预测治疗疾病的方式和治疗效果，从而为治疗提供依据。
药物基因组学的应用可以追溯到20世纪80年代，当时研究人员发现前列腺素合成酶基因的突变与非甾体消炎药对于减轻疼痛的效果有关。
通过日益增强的生物技术和计算技术，使得药物基因组学在未来发展的前景更加广阔。
药物基因组学的发展将可以改变药物设计的方式，让药物更加准确地满足患者的特殊需求。
一些创新型药物公司已经开始使用药物基因组学的技术来新开发药物。
同时，药物基因组学将为临床医学提供重要信息，帮助医生更精确地预测治疗效果，减少药物的副作用。
利用药物基因组学进行药物设计时，必须通过大量的生物信息学分析和统计学建模等机器学习方法来分析研究数据。
与传统的药物研发模式相比，这种方法具有更高的效率和更大的准确性。
通过了解人体代谢药物的基因、酶以及通路，提高对于治疗疾病的认识，这样就可以直接开发更加有效的药物。
药物基因组学还可以在药物治疗后的监测中起着重要的作用。
通过监测受试者的基因组信息，可以解释药物的不良反应。
制定包括基因组学数据的治疗方案成为了一种常见的方法，这些方案不仅可以提高个体药物治疗的效果，还可以减少药物不良反应的发生。
在药物基因组学的发展中，外部因素对基因组的影响依然是一个重要的研究领域。
这些外部因素包含药物作用时对于生物体的影响以及环境因素、生活方式以及基因表观遗传信息等。
基于化学基因组学的药物设计
基于化学基因组学的药物设计基于化学基因组学的药物设计是一种结合化学和基因组学的新兴研究领域，旨在通过对基因组信息的理解来发现和设计新型药物。
传统的药物发现和设计方法主要侧重于药物分子的物理化学性质和特异性相互作用，但这种方法在选择适合治疗特定疾病的目标蛋白时常常出现局限性。
而基于化学基因组学的药物设计则可以从基因组层面上全面评估药物靶点的潜力，从而更好地进行药物发现和设计。
化学基因组学的核心思想是将化学信息矩阵与基因组信息矩阵进行匹配，通过分析不同基因表达型的差异性来找出疾病相关的靶点，并设计相应的药物与之结合进行干预。
这种方法可以使研究人员更好地理解疾病的发生机制，找到潜在的治疗靶点，并设计出具有高效性和选择性的药物。
1.基因组数据分析：通过对大规模基因组测序数据的分析，研究人员可以对其中一种疾病的基因组表达型进行比较和筛选。
这可以帮助确定潜在的疾病相关基因和通路。
2.靶点识别和验证：通过对疾病相关基因的深入研究，确定合适的药物靶点。
这可以通过基因敲除、基因表达调控和蛋白质相互作用等实验方法来验证。
3.药物设计和筛选：基于药物靶点的特征和质谱数据，设计和筛选具有高亲和性和特异性的药物分子。
这可以通过计算机辅助药物设计、化合物合成和体外筛选等方法来完成。
4.药效评估：将设计的药物分子应用于病理模型中进行药效评估，检测其治疗效果和毒性。
基于化学基因组学的药物设计方法的优点在于可以全面了解和评估药物靶点的潜力，从而提高药物研发的成功率和效率。
通过结合基因组学和化学信息，可以更好地选择和设计具有高效性和选择性的药物分子。
此外，该方法还可以提供新的药物靶点和治疗策略，为疾病的个体化治疗提供新的思路。
然而，基于化学基因组学的药物设计方法也存在一些挑战。
首先，大规模的基因组数据分析需要强大的计算能力和分析工具支持。
其次，药物靶点的验证和药物分子的设计和合成也需要大量的实验室工作和资源投入。
此外，药物疗效和安全性的评估也需要仔细的临床试验和监测。
化学生物学与药物设计
化学生物学与药物设计药物设计是一门基于化学生物学原理、使用计算化学、分子生物学和药理学技术的学科，旨在根据疾病发病机制选择合适的靶标蛋白，在此基础上设计出具有理想药效、无副作用的新药分子。
化学生物学则是一门研究分子层面的生物学，主要探究分子与生命现象之间的关系。
化学生物学与药物设计紧密相连，一方面化学生物学为药物设计提供了必要的分子层面认识，另一方面药物设计在化学生物学领域的一些研究中也发挥着重要作用。
一、化学生物学在药物设计中的应用1. 靶标识别在药物研究中，靶标的准确定义是非常重要的。
化学生物学作为基于化学原理的生物学分科，有望通过化学和生物学手段的结合，揭示出靶标蛋白以及与其相互作用的小分子分子。
在靶标分子的识别上，化学生物学手段主要包括化学亲和分离、质谱分析、蛋白质晶体学、核磁共振等。
例如在某种疾病的治疗中，研究人员发现靶向该疾病蛋白的药物可能会出现不同剂量下作用不同，这时研究人员会利用化学生物学手段识别出蛋白的具体靶点，从而设计出具有更好效果的药物分子。
2. 器官特异性化学生物学还有一项非常重要的应用就是生物成像和分选。
例如，药物的作用通常与其分布范围密切相关，利用分子成像技术，可以非常精确地地定位和跟踪疾病的发展和治疗的效果等。
化学生物学在该领域的手段主要有荧光探针、生物素-牛磺酸标记、活体成像等技术。
在实践中，研究人员往往需要将分子标定成为高特异性，增加生物成像的分辨率。
其中，化学生物学提供了一种可行的思路，即通过化学手段实现高特异性标定。
3. 药物分子设计除了识别和定位靶标以外，药物分子的设计也是药物研制过程中最重要的环节之一。
化学生物学在药物分子设计方面的主要手段包括：众所周知，药物分子的特性是对接到受体上所需要满足的需要，由此，研究人员可以通过利用计算机模型对药物分子进行多样性设计，从而设计出更特异的药物。
二、药物设计在化学生物学中的应用1. 蛋白工程蛋白工程是一种针对蛋白质的直接改造，通过改变蛋白质中的氨基酸序列和运动构象等，使蛋白质表现出其他的性质和功能。
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上世纪中叶，科学家通过实验证明DNA 是遗传物质；随后DNA双螺旋结构、中心法 则等一系列研究成果的提出，遗传信息的携 带者——基因——成为人类生命科学研究的 重点。
而人类基因组计划的顺利完成，使人类 第一次在分子水平上全面认识了自己，从此 开始了后基因组时代。
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化学
生命 科学
本章将从化学信息学入手，重点对研究“从基 因到药物”转变的化学基因组学技术进行论述。
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内容提要
第一节 化学信息学 第二节 生物信息学 第三节 化学基因组学与药物设计
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第一节 化学信息学
一、化学信息学的基本定义 二、化学数据的分析和化学数据库的创建 三、先导化合物的发现与结构优化 四、类药先导物的筛选与ADMET
➢化学信息学 利用计算机及其网络技术：
✓对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和 传播；
✓实现化学信息的提取、转化与共享； ✓揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科。
8
➢ 经历了多年的发展，化学信息学已经取得 了巨大的成就:
✓ 为化学家们提供了许多必备的工具(化学数 据库、化学制图软件)；
✓ 从传统的研究领域(合成设计、结构解析、 定量构效关系的研究)，逐步扩展到一些新 的领域，(虚拟组合化学、虚拟筛选、 ADMET、全新药物设计) 。
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*ELSEVIER数据库(http:)中 与药物化学或合成有关的杂志 ✓ Bioorganic & Medicinal chemistry ✓ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ✓ European Journal of Medicinal Chemistry ✓ Tetrahedron ✓ Tetrahedron Letters ✓ Tetrahedron: Asymmetry
化学数据的使用和管理以及计算机在化学 计算中的应用与在化学中引进信息概念的 早期研究是密不可分的。
Gerg Paris认为：化学信息学是一个一般 的术语，它包括化学信息的设计、建立、 组织、管理、检索、分析、判别、可视化 及使用。
7
➢关于化学信息学的定义及研究领域，目前 国内外的学者尚存在争议。
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*John Wiley (http:)数据 库中与与药物化学或合成有关的杂志 ✓ Angewandte Chemie International Edition ✓ European Journal of Organic Chemistry
*RSC () 数据库中与与药物化学或 合成有关的杂志 ✓ Chemical Communication ✓ Green Chemistry ✓ New Journal of Chemistry ✓ Organic & Biomolecular Chemistry
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➢ 化学计量学 运用数学、统计学、计算机技 术以及其他相关学科的理论与方法，优化 化学量测过程，并从化学量测数据中最大 限度的提取有用的化学信息。
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QSAR quantitative structure-activity relationships ➢ 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，
以数学和统计学手段定量研究有机小分子 与生物大分子相互作用、有机小分子在生 物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等 生理相关性质的方法。
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➢ 计算化学是应化学数据定量分析的需要而 产生的，它为化学信息学提供数据计算和 信息解析工具。
➢ 一般而言，计算化学需要满足两个基本要 求： ①准确求解问题； ②快速求解问题。
ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性
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二、化学数据的分析和化学数据库的创建
2.1 化学数据的分析 ➢ 化学信息学是为解决化学领域中大量数据
处理和信息提取任务而结合其他相关学科 所形成的一门新兴学科。 ➢ 这门新兴学科是在化学计量学和计算化学 的基础上演化和发展起来的，并吸收和融 合了许多学科的精华。
➢ 世界上许多著名的公司都建立了化学信息 系统和化学数据库。中国科学院化学部也 建有专门的化学数据库。
➢ 近年来，我国也非常重视中药数据库的建 立和完善，并取得了初步的成果。
15➢ 数据库 a. 分子计划（美国国家健康研究院） b. 小分子生物活性数据库（哈佛大学） c. 蛋白质结构信息集成检索数据库 d. 药物数据库、药物与天然产物数据库（中
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2.2 化学数据库的创建 ➢ 化学信息可分为与Fra bibliotek媒有关的信息及与物
质有关的信息。 ➢ 化学信息的形式包括：文字、符号、数字、
形貌、图形及表格等。这些化学信息最主 要的组织、管理形式是形成数据库。 ➢ 化学数据库的创建包括化学信息的创建、 存储和展示。
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➢ 随着人类进入后基因组时代，化学信息学 得到了飞速的发展，各种化学信息数据库 的创建也有很大发展。
科院上海有机所） e. 世界药物索引
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f. 致癌性数据库 g. 化合物结构数据库 h. 化学反应数据库 i. 毒性化合物数据库（中科院上海有机所） j. 中药化学数据库（中科院过程工程研究所）
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*ACS数据库(http:)中与药物化学或合成 有关的杂志 ✓ Journal of American Chemistry Society ✓ Journal of Medicinal Chemistry ✓ Journal of Organic Chemistry ✓ Organic Letters ✓ Organic Process Research & Development ✓ Journal of Natural Products
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化学信息学是化学科学的一门新的、交叉 领域的分支学科，它的产生与发展是基于 化学信息量指数般增长，特别是组合化学 及高通量筛选的迅速发展。
化学信息学的产生与发展是与药物研究与 开发息息相关的，但它的应用却覆盖了化 学学科的各个领域。对化学信息学的研究 也成为热门方向之一。
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一、化学信息学的基本定义