南华大学药物化学第十章利尿药及合成降血糖药物
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第10章 利尿药及合成降血糖药物
制药与生命科学学院
（1） 发现
很多不明死亡
磺胺抗菌药
低血糖反应
常州大学
氨苯磺丁脲
第一个用于临床的磺酰胺类降血糖药，毒副作用大，骨髓毒性大
制药与生命科学学院
8
5/6/2012
第一代代表药物 甲苯磺丁脲 tolbutamide
常州大学
化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide
第一代较第二代磺脲类药物引起的低血糖及其他不良反应发 生率高，用于中，重度糖尿病。
制药与生命科学学院
12
5/6/2012
(1)作用机理
常州大学
与胰岛β细胞上的ATP敏感性钾离子通道结合，阻断钾离子 外流，细胞膜去极化，钙离子内流，从而触发胰岛素的释 放。
除了直接刺激外，还可使外周葡萄糖利用增加10-52%。
制药与生命科学学院
常州大学
什么是糖尿病? 糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或胰岛素在靶细胞不能 发挥正常生理作用而引起的糖、蛋白、及脂肪代谢紊 乱的一种综合症。糖尿病的基本特征是长期高血糖。
1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病：胰岛素相对缺乏
制药与生命科学学院
2
5/6/2012
常州大学
糖尿病
胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 胰岛素分泌促进剂
门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸 替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力 低于人胰岛素。
• 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天 冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸 的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合 从而产生长效作用。
药物化学第十章习题及答案
第十章利尿药及合成降血糖药物一、单项选择题10-1、-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是：EA. 增加胰岛素分泌B. 减少胰岛素清除C. 增加胰岛素敏感性D. 抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度10-2、下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 CA. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解C. 可抑制-葡萄糖苷酶D. 可刺激胰岛素分泌E. 可减少肝脏对胰岛素的清除10-3、下列口服降糖药中，属于胰岛素分泌模式调节剂的是 B.A. Tolbutamide（甲苯磺丁脲）B. Nateglinide（那格列奈）C. Glibenclamide（格列本脲）D. Metformin（二甲双胍）E. Rosiglitazone罗格列酮10-4、下列有关磺酰脲类口服降糖药的叙述，不正确的是DA. 可水解生成磺酰胺类B. 结构中的磺酰脲具有酸性C. 第二代较第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量较少D. 第一代与第二代的体内代谢方式相同E. 第二代苯环上磺酰基对位引入了较大结构的侧链10-5、下列与metformin hydrochloride不符的叙述是 CA. 具有高于一般脂肪胺的强碱性B. 水溶液显氯化物的鉴别反应C. 可促进胰岛素分泌D. 增加葡萄糖的无氧酵解和利用E. 肝脏代谢少，主要以原形由尿排出10-6．坎利酮是下列哪种利尿药的活性代谢物? B. 螺内酯A. 氨苯蝶啶B. 螺内酯C. 速尿D. 氢氯噻嗪E. 乙酰唑胺3、下述哪一种疾病不是利尿药的适应症CA. 高血压B. 青光眼C. 尿路感染D. 脑水肿E. 心力衰竭性水肿10-7．N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的英文通用名：AA. AcetazolamideB. SpironolactoneC. TolbutamideD. GlibenclamideE. Metformin Hydrochloride10-8．分子中含有、-不饱和酮结构的利尿药是： EA. 氨苯蝶啶B. 洛伐他汀C. 吉非罗齐D. 氢氯噻嗪E. 依他尼酸10-9．下述哪一种疾病不是利尿药的适应症 CA. 高血压B. 青光眼C. 尿路感染D. 脑水肿E. 心力衰竭性水肿10-10．螺内酯和异烟肼在甲酸溶液中反应生成可溶性黄色产物，这是因为螺内酯含有 B 结构A. 10位甲基B. 3位氧代C. 7位乙酰巯基D. 17位螺原子E. 21羧酸二、配比选择题[10-16－10-20]A. 水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色B. 在硫酸溶液中加热回流，水解析出沉淀。
药物化学 第十章 降血糖药物及利尿剂 第一节 降血糖药
Glimepiride 格列美脲
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
10药物化学第十章降血糖药物及利尿药
五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 （dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors）
80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲 （glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类 药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。
（2）构效关系
•脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1） 应具有一定的体积和亲脂性。 •取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性； 但当碳原子数超过12时，活性消失。 •磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时， 如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该 取代基能影响药物的作用持续时间。 •磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。 因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合 位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床 联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。
• 本类药物常用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格 列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol）， 它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。
阿卡波糖 （acarbose）
伏格列波糖 （voglibose）
米格列醇（miglitol）
构效关系
• 有活性的抑制剂含有共同的活性位点， 包括一个取代的环己烷及一个4，6-双脱氧 - 4-氨基-D-葡萄糖单元，该核心结构中的 二级氨基基团阻碍了α-葡萄糖几种α-葡 萄糖苷酶抑制剂，其中voglibose和 miglitol已经上市。
• 本类药物主要有苯乙双胍（phenformine）和二甲 双胍（metformin），前者因可引起乳酸增高，可 能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛 使用的是毒性较低的metformin。
苯乙双胍（phenformine）
第十章利尿药及合成降血糖药物第二节利尿药
12
不良反应
体液电解质失调等 气温较低时析出结晶 可发生组织肿胀或坏死
– 注射时漏出血管外
HO H HO HO H H OH
13
H
OH OH
14
二、碳酸酐酶抑制剂
CO 2 + H 2O
碳酸酐酶
H 2CO 3
H + + HCO 3-
促进Na+的重吸收
– H+在肾小管与Na+交换
抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量
N H
33
不良反应
长期使用 可发生缺钾 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡
– 如低血钾、低氯 碱中毒
噻二唑类药物 具有交叉过敏反应
O O H 2N S Cl O O S NH
N H
34
Hydrochlorothiazide构效关系
除去或被其它基团 取代失去利尿活性
H2N
可用酮基代替
O O S Cl O O S NH N H
被烷基取代延 长作用时间 引入亲脂性取 代基增加活性
引入吸电子基活性更高， 尤以氯或三氟甲基活性 最高。推电子基如甲氧 基等使活性降低
无双键较有 双键活性高
35
类似药物
喹唑啉酮衍生物
– 酮基 置换苯并噻二唑的 砜基
有利尿作用， 副作用也相同
– 结构与苯并噻二唑 利尿药极相似
O O S Cl O N N H
N H
29
固体稳定
固体 室温贮存5年，未见 显著降解 加热至230℃ 2hr，仅见颜色略变黄色
– 其它物理性质未有显著变化
对日光稳定
– 但不能在强光下曝晒
不良反应
体液电解质失调等 气温较低时析出结晶 可发生组织肿胀或坏死
– 注射时漏出血管外
HO H HO HO H H OH
13
H
OH OH
14
二、碳酸酐酶抑制剂
CO 2 + H 2O
碳酸酐酶
H 2CO 3
H + + HCO 3-
促进Na+的重吸收
– H+在肾小管与Na+交换
抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量
N H
33
不良反应
长期使用 可发生缺钾 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡
– 如低血钾、低氯 碱中毒
噻二唑类药物 具有交叉过敏反应
O O H 2N S Cl O O S NH
N H
34
Hydrochlorothiazide构效关系
除去或被其它基团 取代失去利尿活性
H2N
可用酮基代替
O O S Cl O O S NH N H
被烷基取代延 长作用时间 引入亲脂性取 代基增加活性
引入吸电子基活性更高， 尤以氯或三氟甲基活性 最高。推电子基如甲氧 基等使活性降低
无双键较有 双键活性高
35
类似药物
喹唑啉酮衍生物
– 酮基 置换苯并噻二唑的 砜基
有利尿作用， 副作用也相同
– 结构与苯并噻二唑 利尿药极相似
O O S Cl O N N H
N H
29
固体稳定
固体 室温贮存5年，未见 显著降解 加热至230℃ 2hr，仅见颜色略变黄色
– 其它物理性质未有显著变化
对日光稳定
– 但不能在强光下曝晒
第十章利尿药及合成降血糖药物(第二部分)利尿药
O
O
CH 3
CH 3
坎利酮
HO CH 3
CH 2 OH O
CO C
醛固酮
药学专业
HO CH 3
CH 2 OH O
CO C
螺内酯作用机制 细胞浆
醛固酮
O
醛固酮
氨苯蝶啶 阿米洛利
管 腔 膜
pro
DNA
R
mRNA
螺内酯
R
管 周 膜
诱导蛋白
Na+
X
X K+
O
细胞核 Na+ AXTP
K+
H 3C
O
CH 3 H
dioxide
Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞
7
1S 2 NH
1、结构特点：苯并噻二嗪环，苯磺酰胺
6
4N
2、化学性质
3、作用机制：主要通过抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管前段对Na+、 Cl-和水的重吸收而产生利尿作用。对碳酸酐酶抑制作用很弱。这类药物 主要治疗心因性水肿和因肝、肾疾病引起的水肿，也治疗高血压
1、结构特点：噻二唑，磺酰胺，乙酰胺
2、酸性： 磺酰胺基的氢离子能离解，pKa 7.2
3、鉴别反应
4、作用机制：碳酸酐酶抑制剂
5、不良反应：长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液
变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒。
这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸
碱平衡，Acetazolamide的利尿作用是有限的
NH2
O NN
讲授人：叶发青
O O
药学专业
发现（氢氯噻嗪）
氢氯噻嗪
Hydrochlorothiazide的构效关系
第十章利尿药及合成降血糖药
磺胺基 碳酸肝酶 碳酸根离子
作用较强
作用较弱
碳酸肝酶被抑制
（2）作用机制
肾小管腔中
机体为保持渗 透压平衡
增加排尿量
Na+ 被吸收减少 Na+排出量增加 产生利尿作用
HCO3-排出量增加 尿液呈碱性
血液的pH下降（ Na+和HCO3- 的排出增加导 致体内CI- 和H+的相对升高，出现酸中毒
三、磺酰胺类利尿药 （1）乙酰唑胺
人胰岛素
苏氨酸
临床应用最多的胰岛素
转化 酶化学和半合成 B 链C端的丙氨酸
猪胰岛素
常因多肽杂质导致免 疫反应及一些副反应
第十一章 利尿药及合成降血糖药
第二节 利尿药
一、利尿药的分类
利尿药 按化学结构分类
直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收 导致
尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄
磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸的利尿药
主要副作用高血钾症，还有抗雄激素作用等
开发集中在合成无性激素作用的特异性药 物方面
（7）氨苯蝶啶
在磺胺（对氨基苯磺酰胺）药应用后不久， 即发现病人尿中Na+ K+和pH高于正常值， 出现酸中毒和中度利尿作用，这促进人们 对其原因的研究。
两半胱氨酸形成二硫键 两半胱氨酸形成二硫键
B-19 B-7
（2）胰岛素的性质 不溶于水，能溶于酸或碱
胰岛素 氯化锌
微酸性溶液中稳定 碱性或遇热不稳定 胰岛素锌结晶 水溶液中解离成单体
葡萄糖、乳糖、核糖、 精氨酸、胰高血糖素等
刺激
胰β-细胞
仿胰β-细胞的药物或剂型 成研究方向
胰岛结素晶
与受体结合调节糖代谢
其他结构类
（如蝶啶衍生物，螺内酯等)
年最新药物化学第十章降血糖药物及利尿药
利尿药的分类
保钾利尿药：如螺内酯、氨 苯蝶啶等
噻嗪类利尿药：如氢氯噻嗪、 氯噻嗪等
袢利尿药：如呋塞米、托拉 塞米等
渗透性利尿药：如甘露醇、 山梨醇等
碳酸酐酶抑制剂：如乙酰唑 胺等
醛固酮受体拮抗剂：如螺内 酯、依普利酮等
利尿药的作用机制
利尿药的适应症和禁忌症
适应症：高血压、心力衰竭、肾 功能不全等疾病
到改善
利尿药的临床应用和案例分析
利尿药的分类：包括袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂等
利尿药的作用机制：通过影响肾小管对水的重吸收，增加尿量，降 低血压
利尿药的临床应用：用于治疗高血压、心力衰竭、肾病综合征等疾病
利尿药的案例分析：某高血压患者服用利尿药后血压下降，尿量增 加，病情得到控制
联合用药的策略和注意事项
适应症：适用于糖尿病患者，特别是2型糖尿病患者 禁忌症：对降血糖药物过敏者，严重肝肾功能不全者，孕妇和哺乳期妇女 药物相互作用：与其他药物相互作用可能影响降血糖效果 副作用：可能引起低血糖、恶心、呕吐、腹泻等副作用
常用降血糖药物
磺酰脲类
作用机制：刺激胰岛素分 泌，降低血糖
代表药物：格列本脲、格 列吡嗪、格列齐特等
适应症：适用于2型糖尿 病患者
副作用：低血糖、体重增 加、胃肠道反应等
双胍类
双胍类药物是降血糖药物中的一种 主要作用机制是抑制肝脏葡萄糖的生成和促进外周组织对葡萄糖的利用 常用双胍类药物包括二甲双胍、苯乙双胍等 双胍类药物的副作用包括胃肠道反应、乳酸酸中毒等
α-葡萄糖苷酶抑制剂
作用机制：抑制 α-葡萄糖苷酶活 性，降低餐后血 糖水平
降血糖药物和利尿药的相互作用
降血糖药物对利尿药的影响
降血糖药物可 以增加利尿药 的排泄，降低 利尿药的疗效