羟丙甲纤维素的概况

1 HPMC作为粘合剂、崩解剂用于促进药物 溶出度、释放度的应用 ·
• 1.1 HPMC直接溶于溶剂中作为粘合剂 • 低粘度的HPMC在水中溶解形成澄明至乳白色具有粘性的胶 体溶液，可直接作为粘合剂。具体方法是称取处方量的HPMC粉 加入定量的水中，适当搅拌，放置过夜即可。注意应在3d内用完， 否则容易染菌。不同浓度的HPMC溶液用于盐酸乙胺丁醇片的制 粒情况(见表1)。
实例4，5
• 实例4：首先使纤维素粉末与氧化丙烯在氮气流中反映3h，反应 温度为30～60℃。然后再用氯甲烷处理5h，反应温度为35～80℃。 得到羟丙基取代度为23.5%的羟丙基甲基纤维素。 • 实例5：先使碱性纤维素粉末与氧化丙烯在卤代烃存在时发生反 应，然后再在氢氧化钠存在下，与氯甲烷反应得到羟丙基甲基纤 维素。该反应中，氧化丙烯与氯甲烷的转化率分别是42.6%与 41.0%。
• 醚化工艺大体上可分为两大类，一类是一步醚化法（实例1） （实例2，3），即使羟丙基化反应和甲基化反应同时进行，这是 早期采用的方法，仍然是现在制备HPMC的重要方法。另一类是 分步醚化法（实例4，5），即将羟丙基化操作和甲基化操作分开 进行，这样得到的产品某些指标较好。
实例1
• 实例1：粉末状棉绒与50%氢氧化钠水溶液在60℃时混合，在反应 器压力为2.26×10-4MPa情况下，连续通入环氧丙烯。在通过组 成为52%甲醚，43%氯甲烷与5%环氧丙烷混合气体。再次加入 50%氢氧化钠溶液，并混合之。继续通入氯丙烷，在80℃反映1h。 反应产物羟丙基甲基纤维素的甲基取代度为20.2%，羟丙基取代 度为25.4%，不溶物＜0.05%。在反应中，氯甲烷的转化率为 53.8%，环丙甲烷的转化率为42.6%。
三、药用辅料上的应用
• 药物制剂离不开药用辅料。药物制剂质量的提高，新剂型、 新给药途径的出现，往往是建立在新辅料的发展上。近几版中国 药典收载品种溶出度、释放度、脆碎度的不断增加亦是建立在国 内新辅料发展上。羟丙甲纤维素(HPMC)是目前国内外用量最大 的药用辅料之一，HPMC因其分子量大小及粘度不同可分别作为: 粘合剂、崩解剂、缓(控)释制剂、包衣成膜剂等〔 1〕。
生产HPMC 的关键设备是反应器、干燥器、造粒机、 粉碎机等。生产HPMC 的主要原材料是精制棉、氢 氧化钠、氯甲烷、环氧丙烷等。消耗定额见下表。
原材料消耗定额一览表 名称 精制棉 氢氧化钠 氯甲烷 环氧丙烷 规格 含水≤6 % ≥50 % ≥99 % ≥99 % 单耗(吨产品) 0. 93t 1. 15t 0. 75t 0. 25t
84.92
氯霉素片
15%淀粉浆
63.89
2% HPMC+ 12%淀粉浆
91.56
盐酸多西环素 片 利福平胶囊
10%淀粉浆
36.74
2% HPMC+ 8%淀粉浆
羟丙甲纤维素的概况
潘盼
目录
• 一、结构，用途 • 二、合成工艺 • 三、药用辅料上的应用 • 关键词：羟丙甲纤维素 ；药用辅料；应用
一、结构，用途
• 1、外观：白色或类白色粉末。 • 2、颗粒度；100目通过率大于98.5%；80目通过率100%。特殊规格的粒径40～60 目。 • 3、炭化温度：280-300℃ • 羟丙基甲基纤维素 • 4、视密度：0.25-0.70g/cm(通常在0.5g/cm左右)，比重1.26-1.31。 • 5、变色温度：190-200℃ • 6、表面张力：2%水溶液为42-56dyn/cm. • 7、溶解性能：溶于水及部分溶剂，如适当比例的乙醇/水、丙醇/水等。水溶液具 有表面活性。透明性高，性能稳定，不同规格的产品凝胶温度不同， HPMC具有 热凝胶性质，产品水溶液加热后形成凝胶析出，冷却后又溶解，不同规格的产品 凝胶温度不同。溶解度随粘度而变化，粘度愈低，溶解度愈大，不同规格HPMC 其性能有一定差异，HPMC在水中的溶解不受pH值影响。 • 8、HPMC随甲氧基含量减少、凝胶点升高、水溶解度下降，表面活性也下降。 • 9、HPMC还具有增稠能力，耐盐性低灰粉、 pH稳定性、保 水性、尺寸稳定性、优良的成膜性、以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点。
⑥器窑行业
• 1、电子材料：作为陶瓷电密器，铁酸盐矾土磁器的压出成型的 粘合剂，可以同1.2－丙二醇并用。 • 2、釉药：用作陶瓷器的釉药及与瓷漆配合，能改善胶接性和加 工性。 • 3、耐火砂浆：添加于耐火砖砂浆或者浇注型炉材中，能改善可 塑性和保水性。
⑦其他行业
• 1、纤维：作为印染料浆糊用于颜料、硼土林染料、盐基性染料、 纺织用染料，另外，在木棉的波纹加工中，可以同热硬化树脂并 用。 • 2、纸：用于复写纸的皮面上胶和耐油加工等方面。 • 3、皮革：作为最后润滑或者一次性胶接剂使用。 • 4、水性墨水：添加于水基性墨水、墨汁中，作为增稠剂、成膜 剂。 • 5、烟草：作为再生烟草的粘合剂。
2 HPMC用于提高药物颗粒的可压性和促进 药物的崩解
• 2.1 润肠果子糖片因颗粒较脆，粘合力差，常出现缺角和隐揭， 不但脆碎度不合格，崩解度也常常不合格。用1% HPMC+ 55%乙 醇混合制粒，即可解决以上问题。 • 2.2 枸橼酸喷托维林片由于原料的性质问题压片时易粘冲，在粘 合剂中加1% HPMC，制出的颗粒既紧，粘合力又好，压出的片 光亮，无粘冲，且崩解度大幅下降。
1.5% HPMC+ 8%淀粉浆
93.52
红霉素肠溶片
10%淀粉浆
38.26
2% HPMC+ 8% 淀粉浆
97.38
盐酸苯海拉明 片 磺胺嘧啶片
10%淀粉浆
53.57
2% HPMC+ 8% 淀粉浆
85.44
15%淀粉浆
35.88
2.5% HPMC+ 12%淀粉浆
88.59
卡马西平片
无
无
2% HPMC+ 8% 淀粉浆
• 2、用途 • ①建筑工业 • ②化学工业 • ③化妆品业 • ④食品工业 • ⑤医药工业 • ⑥器窑行业 • ⑦其他行业
①建筑工业
• 1、水泥砂浆：提高水泥－砂的分散性，大幅度改善砂浆的可塑性和保水性，对防止 裂纹有效果，可增强水泥强度。 • 2、瓷砖水泥：提高压制瓷砖砂浆的可塑性、保水性、提高瓷砖的胶接力，防止粉化。 • 3、石棉等耐火材料的涂复：作为悬浮安剂，流动性改善剂，还提高对基底的胶接力。 • 4、石膏混凝浆料：改善保水性和加工性，提高对基底的胶粘力。 • 5、接缝水泥：添加于石膏板用的接缝水泥中，改善流动性和保水性。 • 6、乳胶油灰：改善以树脂乳胶为基础油灰的流动性和保水性。 • 7、灰泥：作为代替天然物的浆糊，能改善保水性，提高同基底的胶接力。 • 8、涂料：作为乳胶涂料的增塑剂，对改善涂料及腻子粉的操作性能和流动性的改善 有作用。 • 9、喷涂涂料：对防止水泥系或乳胶系喷涂只得料填料下沉和改善流动性及喷束图形 有良好效果。 • 10、水泥、石膏二次制品：作为水泥－石棉系等水硬性物质的压出成型粘结剂使用， 提高流动性，能得到均一的成型品。 • 11、纤维壁：由于抗酶抗细菌作用，作为砂壁的粘合剂是有效的。 • 12、其它：可以利用作稀薄胶泥砂灰浆和泥水工操作人作用的（PC版）的气泡保持 剂。
表1
2%～ 10% HPMC 溶液用于盐酸乙胺丁醇片的制粒情况 2 3 93.58 4 95.26 5 95.82 6 94.19 8 92.44 10 89.32
溶出 度% 外观、 可压性
87.56
很差
较差
较差
一般
一般
较好
较好
•
由表1可见HPMC浓度超过5%后溶出度反而下降，综合溶出 度和外观、可压性等因素，采用8%浓度最好(由于大多数辅料均 可引起盐酸乙胺丁醇片变色，故只用HPMC一种辅料。
实例2，3
• 实例2：将粉末状纤维素，50%氢氧化钠水溶液，氧化丙烯和氯甲 烷依次加入反应器，在80℃保持30min，压力维持在2.07MPa.反 应产物HPMC，具有甲基取代度为27.5%，羟丙基取代度为6.5%， 粘度为14，000Cp(2%水溶液)。 • 实例3：将50%氢氧化钠水溶液喷洒在棉绒上，并加热到85℃，加 入氧化丙烯、氯甲烷，继续加热，直到反应完全。结果可得含有 甲基取代度为17.0%，羟丙基取代度为24.8%的羟丙基甲基纤维素。 在反应中，甲基转化率为37.8%，氧化丙烯转化率为26.2%。
表 2
使用不同粘合剂的药品溶出度(释放度)对比
原使用粘合剂
原药品平均溶 出度%
现使用粘合剂
现药品平均溶 出度%
对乙酰氨基酚 片 甲苯磺丁脲片
20%淀粉浆
48.62
2% HPMC+ 15%淀粉浆
92.43
15%淀粉浆
65.36
2% HPMC+ 12%淀粉浆
88.55
醋酸泼泥松片
10%淀粉浆
72.33
二、合成工艺
•
• •
• • •
HPMC制造主要由棉绒碱处理、羟丙基化、甲基化等三个反应来完成 的。在近几年出现的各种技术方只仅仅集中在完善与改进各个单元操作方面。 一般都用棉绒为原料，用50%的氢氧化钠水溶液进行碱性处理，得到纤维素 钠盐，在进行羟丙基化和甲基化操作。最近常用的羟丙基化试剂是氧化丙烯， 而在70年代也有用丙醇作羟丙基化试剂的报道。甲基化试剂一般都采用氯甲 烷，在早期也有用溴甲烷、硫酸二甲酯的报道。 评价：HPMC性能的指标是甲基取代度，醚化效率，聚合度，粘度等。 各种新工艺方法的出现，均是围绕着改进某些工艺路线，提高某些指标水平 而进行的。 纤维素醚类生产工艺有其共性，即精制棉或木浆经液体烧碱浸渍，压 榨除去多余的碱液，得到碱纤维素，再加入溶剂，醚化剂，在一定温度、压 力下进行醚化反应，反应终点以所需醚化度为准，然后经中和洗涤、干燥， 粉碎等得成品。 HPMC的生产采用氯甲烷和环氧丙烷作为醚化剂， 其化学反应方程是: Rcell - OH+ NaOH+ CH3Cl + CH2OCHCH3 →Rcell - O - CH2OHCHCH3 + NaCl + H2O
③化妆品业
• 1、洗发剂：提高洗发剂、洗濯剂、洗净剂的粘度和气泡的安定 性。 • 2、牙膏：改善牙膏的流动性。
④食品工业
• 1、柑橘罐头：防止在保存中由于柑甙分解而泛白变质而达到保 鲜作用。 • 2、冷食果制品：添加于果子露、冰中等中，使口感更好。 • 3、调味汁：作为调味汁、蕃茄酱的乳化安定剂或增稠剂。 • 4、冷水涂复上光：用于冷冻鱼贮藏，能防止变色，品质降低， 用甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素水溶液涂复上光后，再冻上冰 层。 • 5、药片的粘合剂：作为药片、药粒的成型粘合剂，粘合“同时崩 溃性”（服用时迅速溶化崩溃分散性）良好。
⑤医药工业
• 1、包复：将包复剂制成有机溶剂的溶液或者水溶液给药片，特 别是给制成的颗粒进行喷雾包复。 • 2、缓下剂：以每天2－3克，每次1－2G的投料量，于4－5天显出 效果。 • 3、眼药：由于甲基纤维素水溶液的渗透压与眼泪相同，因此对 眼睛刺激小，添加眼药中，作为接触眼球水晶体的润滑剂。 • 4、胶冻剂：作为胶冻状外用药或者软膏的基料。 • 5、浸渍药：作为增稠剂，保水剂。 • 6、缓控释制剂：布洛芬，阿司匹林
②化学工业
• 1、氯乙烯、亚乙烯基的聚合：作为聚合时悬安定剂，分散剂，可 以同乙烯醇（PVA ）羟丙基纤维素（HPC）并用，能控制粒形和粒 子的分布。 • 2、胶接剂：作为墙纸的胶接剂，代替淀粉通常可以同醋酸乙烯乳 胶涂料并用。 • 3、农药：添加于杀虫剂，除草剂中，能提高喷射时的粘附效果。 • 4、胶乳：提高沥青乳胶的乳化安定剂，丁苯橡胶（SBR）胶乳的 增稠剂。 • 5、粘结剂：作为铅笔、蜡笔的成型粘合剂。
• 1.2 HPMC水溶液与一定浓度的乙醇制成复合粘合剂 • 2% HPMC水溶液与55%乙醇溶液混合用于阿莫西林胶囊的 制粒，使阿莫西林胶囊的平均溶出度从不加HPMC的38%上升至 90%。方法是制粒时先加55%乙醇溶液搅拌润湿后再加2% HPMC 水溶液搅拌成软材 • 1Байду номын сангаас3 HPMC溶涨后与不同浓度的淀粉浆制成复合粘合剂 • 具体方法是称取处方量的HPMC粉加入定量的水中使成8% 左右，适当搅拌，放置过夜。把淀粉混悬于水中后加入处方量的 HPMC溶液搅拌加沸水冲浆即可〔 2〕。使用本复合粘合剂的产 品(见表2)。