失眠患者的药物选择

非苯二氮卓类镇静催眠药概述
对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的 问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有 唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆
唑吡坦的化学结构
佐匹克隆的化学结构
扎来普隆的化学结构
右佐匹克隆的化学结构
非苯二氮卓类药物的作用机制
苯二氮卓类 唑吡坦 非苯二氮卓类
安全性
• 药代动力学
• 疗效
• 安全性
唑吡坦的药代动力学特点
起效快、半衰期短、生物利用度高、无蓄积作用
达峰时间 半衰期
作用时间 口服生物利用度 血浆蛋白结合率 表观分布容积 肝的首过效应 代谢途径
0.5~3小时 平均2.4小时(0.7~3.5)
6小时 70% (92.5±0.1)% (0.54±0.2)L/k 35% 尿(56%) 粪便(37%)
治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡
在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、 患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病1
过短 半衰期 过长
无法维 持睡眠
宿醉
扎来普隆2 T1/2：1小时5
唑吡坦 T1/2：2.4小时4
右佐匹克隆2
T1/2：6小时5 苯二氮卓类3
唑吡坦
动物实验中没有致畸作用，必要时可 短期服用(IV级推荐)
哺乳期
推荐非药物干预手段(I级推荐)
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦
唑吡坦作用时间短，减 少宿醉效应，降低摔倒 风险，是65岁以上老年 失眠患者的首选药物
工作年龄人群中唑吡坦和
4 治疗剂量应从最小有效剂量开始
5 短期应用或采用间歇疗法
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗
慢性阻塞性肺病、睡眠 呼吸暂停低通气综合征 高碳酸血症明显的COPD 急性加重期、限制性 通气功能障碍失代偿期
慎用BZDs
禁用BZDs
根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用
间歇治疗(每周给药3~5次)
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
共病精神障碍失眠患者的药物治疗
精神障碍患者常存在失眠症 状，应由精神科医师治疗和 控制原发病，同时治疗失眠 症状
抑郁障碍合并失眠：
• CBT-I治疗失眠同时应用 具有催眠作用的抗抑郁剂 • 抗抑郁剂(单药或组合)+ 镇静催眠药物(III级推荐)
1.中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw. Revised Edition, 2002. 4. 黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 5. 数据来源：药智数据.
苯二氮卓类镇静催眠药概述
苯二氮卓类
20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂
药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗
镇静催眠药物发展的重要时间点
第一个商品化的巴比妥 类药物—巴比妥上市
第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用
第一个非苯二氮卓 唑吡坦在中国上市 类药物唑吡坦上市
右佐匹克隆 在中国上市
1904 1912
1960 1963 1970s 1987 1988
1996 1999 2005 2008
扎来普隆上市 苯巴比妥上市 地西泮投入 临床使用 佐匹克隆上市 右佐匹克隆上市
应允许更换为其他非苯二氮卓类药物
Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3.
内容
• 常用镇静催眠药物概述
• 失眠患者药物选择的指南推荐 • 唑吡坦治疗失眠的优势
镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？
疗效
失眠药物治疗策略
失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病
药物治疗同时应帮助患者建立健康的生活习惯 治疗开始后监测并评估治疗反应 如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗 原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦 如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂 添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者 BZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用 老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂 抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠
苯二氮卓类药物的不良反应
苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应
GABAa受体
α1亚基
镇静催眠1 氯离子 通道开放
苯二氮卓类
α2亚基
抗焦虑、肌松1
α3亚基 α5亚基
抗焦虑2
认知和记忆 功能损害1
此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4
1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:2121–2128.
内容
• 常用镇静催眠药物概述
• 失眠患者药物选择的指南推荐 • 唑吡坦治疗失眠的优势
失眠治疗应避免药物的负面效应
减少或消除 躯体疾病相关风险
恢复社会功能 提高生活质量
避免药物干预的 负面效应
改善睡眠质量 增加有效睡眠时间
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
常用失眠治疗药物
苯二氮卓类和非苯二氮 卓类合称为苯二氮卓受 体激动剂(BZRAs) 艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等
苯二氮卓类
非苯二氮卓类
唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆
褪黑素受体 激动剂
雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通
抗抑郁药物
阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
佐匹克隆均可使用，而佐 匹克隆可影响驾驶行为， 且在口腔中留下金属味道
Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3.
变更药物指征

推荐的治疗剂量无效


产生耐受性
不良反应严重 与治疗其他疾病的药物有相互作用 使用超过6个月 高危人群(有成瘾史的患者)
轻-中度COPD稳定期
non-BZDs唑吡坦和佐 匹克隆尚无呼吸功能 不良反应报道
老年睡眠呼吸暂停 单用唑吡坦等短效促 眠药物可获益
睡眠呼吸障碍合并失眠
褪黑素受体激动剂 雷美尔通
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗
安全性
缺乏资料
苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二 阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱
Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361–396.
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药
对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其 他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆
的金属味道)时才可更换
由于佐匹克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者 如需继续服药，应更换为唑吡坦 现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，
苯二氮卓类药物的作用机制
苯二氮卓类
非特异性作用于
GABAa受体
α1、α2、α3或α5亚基
细胞膜超极化
氯离子流入细胞内
氯离子通道开放
开放频率增加
神经元兴奋性下降
镇静催眠
苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神 经元细胞
失眠患者的药物选择
Hale Waihona Puke Baidu容
• 常用镇静催眠药物概述
• 失眠患者药物选择的指南推荐 • 唑吡坦治疗失眠的优势
镇静催眠药物发展史
非苯二氮卓类 苯二氮卓类
巴比妥类
1980’ 1960’
• 扎来普隆 • 佐匹克隆 • 地西泮 • 唑吡坦 • 劳拉西泮 • 阿普唑仑 • 艾司唑仑
1900’
• 苯巴比妥 • 异戊巴比妥 • 司可巴比妥
精神分裂症合并失眠：
• 抗精神病药物治疗为主 • 必要时辅以镇静催眠药 物治疗失眠
焦虑障碍合并失眠：
• 以抗焦虑药物为主 • 必要时睡前加用镇静催眠药物
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
老年失眠患者的药物治疗
首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I 1 (I级推荐) 药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂 2 (II级推荐) 必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及 3 意外伤害
与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的α1亚基， 因此不良反应更少
氯离子通道开放 氯离子进入神经细胞 非苯二氮卓 类 GABAa受体 α1亚基
细胞兴奋性降低
细胞膜超极化
神经细胞
1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450.
杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.
苯二氮卓类作用于GABAa受体
苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响
缩短睡眠潜伏期 减少觉醒次数 常减少非快速眼动期第一阶段时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠) 增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 减少快速眼动期睡眠
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价
日间困倦 头昏 肌张力减退 半衰期短，次日残余 认知功能减退 反跳性失眠 效应被最大程度地降
VS
低，一般不产生日间 困倦，产生药物依赖 的风险较传统苯二氮 卓类低，治疗失眠安 全、有效，长期使用 无显著药物不良反应
药物滥用
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗
对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯 二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药
预期入睡困难时：于上床睡眠前5~10分钟服用
患者根据睡眠 需求按需服用 根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以 服用(仅适合使用短半衰期药物)