药物耐受性的临床研究及进展PPT课件
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《他汀不耐受的临床诊断与处理专家共识》解读PPT课件
结合病史、体格检查、实验室检查和影像学检查进行综合评 估，确定诊断。
鉴别诊断
需与肌炎、肌溶解等其他肌肉疾病以及肝炎、肝硬化等肝脏 疾病进行鉴别。
04
他汀不耐受的处理策略
药物治疗调整方案
减少他汀剂量或更换他汀种类
对于轻度不耐受患者，可以尝试减少他汀剂量或更换其他类型的他汀药物，以降低不良反 应发生率。
提供心理支持
对于因他汀不耐受而产生焦虑、抑郁 等情绪的患者，应给予积极的心理支 持和情绪疏导，帮助患者树立战胜疾 病的信心。
长期随访和效果评价
定期随访
对患者进行定期随访，了解患者的病情变化、治疗效果和不良反应发生情况，及时调整治疗方案。
效果评价
通过血脂水平、心血管事件发生率等指标对患者的治疗效果进行评价，为进一步优化治疗方案提供依 据。
分类
根据不良反应的严重程度和发生频率，他汀不耐受可分为轻度、 中度和重度。
发病率及危险因素
发病率
他汀不耐受在服用他汀类药物的 患者中有一定发生率，具体数字 因研究人群和定义不同而有所差 异。
危险因素
高龄、女性、低体重、肝肾功能 不全、多种药物联合使用、基因 多态性等因素可能增加他汀不耐 受的风险。
05
专家共识亮点解读
新型生物标志物在诊断中的应用价值
新型生物标志物如基因变异、蛋白质组学等，在诊 断他汀不耐受方面具有潜在应用价值。
通过检测这些生物标志物，可以更准确地识别出对 他汀类药物敏感或不耐受的患者，为个体化治疗提 供依据。
未来随着技术的不断发展和完善，新型生物标志物 在诊断中的应用将更加广泛和深入。
个体化治疗策略的制定和实施
针对他汀不耐受患者，应制定 个体化的治疗策略，包括调整 药物剂量、更换药物种类等。
鉴别诊断
需与肌炎、肌溶解等其他肌肉疾病以及肝炎、肝硬化等肝脏 疾病进行鉴别。
04
他汀不耐受的处理策略
药物治疗调整方案
减少他汀剂量或更换他汀种类
对于轻度不耐受患者，可以尝试减少他汀剂量或更换其他类型的他汀药物，以降低不良反 应发生率。
提供心理支持
对于因他汀不耐受而产生焦虑、抑郁 等情绪的患者，应给予积极的心理支 持和情绪疏导，帮助患者树立战胜疾 病的信心。
长期随访和效果评价
定期随访
对患者进行定期随访，了解患者的病情变化、治疗效果和不良反应发生情况，及时调整治疗方案。
效果评价
通过血脂水平、心血管事件发生率等指标对患者的治疗效果进行评价，为进一步优化治疗方案提供依 据。
分类
根据不良反应的严重程度和发生频率，他汀不耐受可分为轻度、 中度和重度。
发病率及危险因素
发病率
他汀不耐受在服用他汀类药物的 患者中有一定发生率，具体数字 因研究人群和定义不同而有所差 异。
危险因素
高龄、女性、低体重、肝肾功能 不全、多种药物联合使用、基因 多态性等因素可能增加他汀不耐 受的风险。
05
专家共识亮点解读
新型生物标志物在诊断中的应用价值
新型生物标志物如基因变异、蛋白质组学等，在诊 断他汀不耐受方面具有潜在应用价值。
通过检测这些生物标志物，可以更准确地识别出对 他汀类药物敏感或不耐受的患者，为个体化治疗提 供依据。
未来随着技术的不断发展和完善，新型生物标志物 在诊断中的应用将更加广泛和深入。
个体化治疗策略的制定和实施
针对他汀不耐受患者，应制定 个体化的治疗策略，包括调整 药物剂量、更换药物种类等。
临床药物试验ppt课件
商讨试验费用，起草研究合同 机构主任与申办者签定合同 召开伦理委员会 伦理委员会表决通过
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
临床实验中流程图
专业组
检查场地，抢救设施
筛选受试者 知情同意过程、签署知情同意书
一种使试验的一个或几个部分的人员不知道治疗分配的程序。单盲通常指 对象不知道；双盲通常指对象、研究人员、监察员以及在某些情况下数据 分析人员也不知道治疗分配。
对照（药物）
临床试验中用做对照的试验用药品或市售药物（即阳性对照）或安慰剂。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
临床试验/研究
在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/ 或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究 一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有 效性的研究。术语临床试验和临床研究同义。
临床试验/研究报告
在人类对象进行的任何治疗、预防或诊断剂的试验/研究的书面描述。临床 和统计描述、陈述和分析全部列入该单份报告（见ICH临床研究报告的结构 和内容指导原则）。
临床实验前流程图
临床试验机构审查、登记
申办者提出药物临床试验申请
申办者提供SFDA签发的临床试验批 文、研究者手册、初步试验方案、 试验药物检验报告
探讨试验方案
专业组了解试验背景等情况
专业组根据情况决定是否接受试验，填写《药物临床试验申请表》。药物临床试验机构评估试验可行
性，审核专业组的申请。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
临床实验中流程图
专业组
检查场地，抢救设施
筛选受试者 知情同意过程、签署知情同意书
一种使试验的一个或几个部分的人员不知道治疗分配的程序。单盲通常指 对象不知道；双盲通常指对象、研究人员、监察员以及在某些情况下数据 分析人员也不知道治疗分配。
对照（药物）
临床试验中用做对照的试验用药品或市售药物（即阳性对照）或安慰剂。
为了规范事业单位聘用关系，建立和 完善适 应社会 主义市 场经济 体制的 事业单 位工作 人员聘 用制度 ，保障 用人单 位和职 工的合 法权益
临床试验/研究
在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/ 或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究 一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有 效性的研究。术语临床试验和临床研究同义。
临床试验/研究报告
在人类对象进行的任何治疗、预防或诊断剂的试验/研究的书面描述。临床 和统计描述、陈述和分析全部列入该单份报告（见ICH临床研究报告的结构 和内容指导原则）。
临床实验前流程图
临床试验机构审查、登记
申办者提出药物临床试验申请
申办者提供SFDA签发的临床试验批 文、研究者手册、初步试验方案、 试验药物检验报告
探讨试验方案
专业组了解试验背景等情况
专业组根据情况决定是否接受试验，填写《药物临床试验申请表》。药物临床试验机构评估试验可行
性，审核专业组的申请。
新药I期临床人体耐受试验青城驿站PPT文档共34页
□无法判定，□可能有关，□肯定无关 • 多次用药处理：□ 继续用药，□停用药物 • 结果：□恢复，□未恢复，□留后遗症，
□死亡，□不知道 • 备注：
质量控制（各种SOP）
• I期病房内抢救设备齐全，无故障 • 抢救药品齐全 • 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 • 标准餐，饮水 • 血压测定：卧位 • 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 • 实验室：质控 • 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 • 数据记录与管理：不宜作回忆性记录
排除标准
• 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药 物情况而定）
• 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况（如体弱等） • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者
参加西地那非类药物试验）
终止试验标准
医生提出退出者 • 失访
剔除标准
• 不符合纳入标准者 • 符合排除标准者 • 未药用者 • 无任何记录者
单次给药耐受性试验设计
• 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，
• 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时，根据临床前动物试验结果，推
算起始量
由临床前资料估算单次给药起始剂量
• Blach well法：
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
• 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
1
□死亡，□不知道 • 备注：
质量控制（各种SOP）
• I期病房内抢救设备齐全，无故障 • 抢救药品齐全 • 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 • 标准餐，饮水 • 血压测定：卧位 • 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 • 实验室：质控 • 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 • 数据记录与管理：不宜作回忆性记录
排除标准
• 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药 物情况而定）
• 有重要的原发性疾病 • 精神或躯体上的残疾患者 • 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 • 具有较低入组可能性情况（如体弱等） • 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) • 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者
参加西地那非类药物试验）
终止试验标准
医生提出退出者 • 失访
剔除标准
• 不符合纳入标准者 • 符合排除标准者 • 未药用者 • 无任何记录者
单次给药耐受性试验设计
• 总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 • 确定起始剂量和最大剂量 • 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 • 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，
• 同类药临床有效量的1/10 • 无参考时，根据临床前动物试验结果，推
算起始量
由临床前资料估算单次给药起始剂量
• Blach well法：
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
• 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
1
药物临床试验与GCP培训课件ppt
公正选择受试者
确保受试者具有代表性， 并按照科学和伦理原则选 择合适的受试者。
GCP中的质量保证
质量保证体系
培训与教育
建立完善的质量保证体系，确保药物 临床试验的各个环节都符合GCP要求 。
对参与药物临床试验的人员进行GCP 培训和教育，提高其专业素养和责任 意识。
质量控制
对药物临床试验的过程进行严格的质 量控制，确保数据的真实、准确和完 整。
案例二：失败的药物临床试验案例分析
案例名称
某抗肿瘤药物临床试验
案例描述
某抗肿瘤药物临床试验在实施过 程中出现了一系列问题，导致试 验结果无法支持药物的有效性。
案例分析
该试验在设计、实施和数据分析 阶段存在诸多问题，如样本量不 足、受试者筛选标准不严格、数 据可靠性差等。这些问题导致了 试验的失败，为药物研发带来了 巨大损失。
质量保证体系的运行与维护
质量保证体系在运行过程中需要不断进行自我评估和改进，及时发现和 纠正存在的问题，确保体系的有效性和可靠性。
药物临床试验的风险识别与评估
风险识别
风险识别是药物临床试验风险管理的基础，需要对试验中可能出现的各种风险进行全面、细致的梳理和排查，包括试 验设计、伦理审查、数据采集与分析等各个环节。
风险评估
风险评估是对识别出的风险进行定性和定量分析的过程，需要对每种风险的概率、影响程度和可能造成的损失进行评 估，为后续的风险控制提供依据。
风险预警与监控
建立风险预警与监控机制，对试验过程中出现的问题进行实时监测和预警，及时发现和解决潜在风险， 确保试验的顺利进行。
药物临床试验的风险控制与应对措施
申办方
发起临床试验的制药公司或研究机构。
伦理委员会
药物耐受性研究护理课件
的基因、蛋白质表达变化。
可以预测个体对药物的反应差异 ，为个体化用药提供依据。
03
需要结合其他方法，共同评估药 物耐受性。
04
01
药物耐受性的护理 管理
患者教育
药物耐受性概念
注意事项
解释药物耐受性的定义、发生机制和 影响因素，帮助患者理解自身状况。
提醒患者在使用药物过程中需要注意 的事项，如避免自行调整剂量或停药 等。
机遇
随着科技的不断进步和研究的深入，药物耐受性研究将迎来更多的机遇和发展 空间，为人类健康事业的发展做出更大的贡献。
药物耐受性研究护理 课件
THE FIRST LESSON OF THE SCHOOL YEAR
目录CONTENTS
• 药物耐受性概述 • 药物耐受性的研究方法 • 药物耐受性的护理管理 • 药物耐受性与患者生活质量 • 药物耐受性研究的未来展望
01
药物耐受性概述
药物耐受性的定义
01
药物耐受性是指个体对药物的反 应出现变化，导致药物效果降低 或失效，甚至出现不良反应。
监测药物反应
密切监测患者的药物反应，及时发现和处理不良反应，有 助于提高患者的生活质量。
健康教育
向患者提供有关药物耐受性的教育，包括药物治疗的重要 性、常见不良反应及应对措施等，帮助患者更好地理解和 应对药物治疗过程中的不适感。
心理支持
为患者提供心理支持，帮助患者缓解焦虑、抑郁等情绪问 题，有助于提高患者的生活质量。
药物耐受性与患者 生活质量
药物耐受性与生活质量的关系
药物耐受性差可能导致患者生活质量下降
药物耐受性差的患者可能会出现不良反应，如恶心、呕吐、头痛等，这些症状会 影响患者的日常生活和工作，从而降低生活质量。
可以预测个体对药物的反应差异 ，为个体化用药提供依据。
03
需要结合其他方法，共同评估药 物耐受性。
04
01
药物耐受性的护理 管理
患者教育
药物耐受性概念
注意事项
解释药物耐受性的定义、发生机制和 影响因素，帮助患者理解自身状况。
提醒患者在使用药物过程中需要注意 的事项，如避免自行调整剂量或停药 等。
机遇
随着科技的不断进步和研究的深入，药物耐受性研究将迎来更多的机遇和发展 空间，为人类健康事业的发展做出更大的贡献。
药物耐受性研究护理 课件
THE FIRST LESSON OF THE SCHOOL YEAR
目录CONTENTS
• 药物耐受性概述 • 药物耐受性的研究方法 • 药物耐受性的护理管理 • 药物耐受性与患者生活质量 • 药物耐受性研究的未来展望
01
药物耐受性概述
药物耐受性的定义
01
药物耐受性是指个体对药物的反 应出现变化，导致药物效果降低 或失效，甚至出现不良反应。
监测药物反应
密切监测患者的药物反应，及时发现和处理不良反应，有 助于提高患者的生活质量。
健康教育
向患者提供有关药物耐受性的教育，包括药物治疗的重要 性、常见不良反应及应对措施等，帮助患者更好地理解和 应对药物治疗过程中的不适感。
心理支持
为患者提供心理支持，帮助患者缓解焦虑、抑郁等情绪问 题，有助于提高患者的生活质量。
药物耐受性与患者 生活质量
药物耐受性与生活质量的关系
药物耐受性差可能导致患者生活质量下降
药物耐受性差的患者可能会出现不良反应，如恶心、呕吐、头痛等，这些症状会 影响患者的日常生活和工作，从而降低生活质量。
药理临床研究PPT课件
3
描述性统计还可以通过制作图表（如直方图、箱 线图等）直观地展示数据的分布特征和规律。
推论性统计学
推论性统计学是通过样本信息推断总体特征的统计学方法，主要包括参数 估计和假设检验。
参数估计是根据样本信息估计总体参数的大小和范围，如总体均值的置信 区间。
假设检验是通过样本信息对总体参数进行假设，然后利用统计方法判断该 假设是否成立，从而对总体特征进行推断。
统计方法选择原则
根据研究目的和研究设计 选择合适的统计方法。
考虑统计方法的适用条件 和局限性。
考虑数据的分布特征和样 本量大小。
结合专业知识和实践经验 进行统计分析和解释。
伦理与法规
05
研究伦理
尊重受试者权利
确保受试者在研究过程中享有充分的知情权、自 主权和隐私权，不损害受试者身心健康。
保护受试者安全
药理临床研究的成果有助 于新药的研发和上市，为 制药行业和经济发展带来 巨大的推动力。
药物筛选与设计
02
药物靶点筛选
总结词
药物靶点筛选是药理临床研究的重要环节，旨在确定药物作用的分子靶点，为后 续的药物设计和开发提供依据。
详细描述
药物靶点筛选是通过基因组学、蛋白质组学等技术手段，寻找和确定药物作用的 分子靶点，这些靶点可以是酶、受体、离子通道等生物大分子。靶点筛选的目的 是发现与药物作用相关的生物分子，为后续的药物设计和合成提供依据。
目的
药理临床研究旨在为药物上市提 供科学依据，确保药物的安全性 和有效性，并为后续的临床治疗 提供指导。
研究流程
立项与审批
药理临床研究需经过严格的立 项审批，确保研究符合伦理和
法律法规要求。
试验设计与实施
根据研究目的和目标人群，设 计合理的试验方案，并进行实 施。
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新进展培训课件
现代临床麻醉的基本策略
现代麻醉技术的三大基本要素 镇静、镇痛、肌肉松弛
静脉麻醉需要更多的阿片类药物 吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量 阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分
1/18/2021
1
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 进展
临床麻醉中存在的事实 1
阿片诱导的痛觉超敏Opioid-induced hyperalgesia,
阿片类药物有致敏作用
Lar1ry/1F8./2C0h2u1,et
al.
4
Clin J
Pain.
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 2008;24:479–496 进展
阿片超敏和急性耐受临床表现
1/18/2021
5
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 进展
阿片类药物诱发痛觉敏化的机制
图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点
13
帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域
研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 缩小异常痛觉 (allodynia)区域
异常痛觉区域（cm2）
时间(分钟)
W1/1o8lf/g2a0n2g1 Koppert,et al.p急ai性n 阿10片8 耐(20受0和4):痛14觉8-敏15化3和处置对策新进展
11
研究设计
随机，双盲，安慰剂对照研究 纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经
皮电刺激形成疼痛模型 随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚
1000mg或生理盐水 分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超
敏的区域面积
Wolfgan1g/1K8/o2p0p2e1rt,et al.pain 108急(2性00阿4片):1耐48受-1和53痛觉敏化和处置对策新进展
现代麻醉技术的三大基本要素 镇静、镇痛、肌肉松弛
静脉麻醉需要更多的阿片类药物 吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量 阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分
1/18/2021
1
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 进展
临床麻醉中存在的事实 1
阿片诱导的痛觉超敏Opioid-induced hyperalgesia,
阿片类药物有致敏作用
Lar1ry/1F8./2C0h2u1,et
al.
4
Clin J
Pain.
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 2008;24:479–496 进展
阿片超敏和急性耐受临床表现
1/18/2021
5
急性阿片耐受和痛觉敏化和处置对策新 进展
阿片类药物诱发痛觉敏化的机制
图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点
13
帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域
研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 缩小异常痛觉 (allodynia)区域
异常痛觉区域（cm2）
时间(分钟)
W1/1o8lf/g2a0n2g1 Koppert,et al.p急ai性n 阿10片8 耐(20受0和4):痛14觉8-敏15化3和处置对策新进展
11
研究设计
随机，双盲，安慰剂对照研究 纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经
皮电刺激形成疼痛模型 随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚
1000mg或生理盐水 分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超
敏的区域面积
Wolfgan1g/1K8/o2p0p2e1rt,et al.pain 108急(2性00阿4片):1耐48受-1和53痛觉敏化和处置对策新进展
《他汀不耐受的临床诊断与处理专家共识》解读PPT课件
《他汀不耐受的临床诊断与处理专 家共识》解读
汇报人：xxx 2024-02-27
contents
目录
• 引言 • 他汀不耐受概述 • 他汀不耐受的临床诊断 • 他汀不耐受的处理策略 • 特殊人群的他汀不耐受问题 • 专家共识总结与展望
01
引言
目的
提供他汀不耐受的临床诊断与处理指导，帮助医生更好地识 别和管理他汀不耐受患者，降低心血管事件发生风险。
背景
随着他汀类药物在心血管疾病防治中的广泛应用，他汀不耐受问 题逐渐凸显。他汀不耐受可能导致患者无法坚持治疗，增加心血 管事件风险。因此，制定针对他汀不耐受的临床诊断与处理共识 具有重要意义。
02
他汀不耐受概述
定义与分类
定义
他汀不耐受通常指患者在使用他汀类 药物时，出现与药物相关的不良反应 ，导致无法继续使用或需调整剂量。
心力衰竭患者
心力衰竭患者使用他汀治疗可降低心血管事件的风险，但也可能出现不耐受症状，如乏力、呼吸困难等。对 于这类患者，应从小剂量开始使用他汀，逐渐调整剂量，并密切监测不良反应和心功能变化。
孕妇及哺乳期妇女
由于他汀药物可能对胎儿或婴儿造成不良影响，因此孕妇及哺乳期妇女应避免使用他汀治疗。如有必要使用 降脂药物，应在医生指导下选择其他安全有效的药物。
分类
根据不良反应的严重程度和发生时间 ，他汀不耐受可分为早期不耐受和迟 发不耐受；根据临床表现，可分为肌 病、肝病和脑病等类型。
发病率及危险因素
发病率
他汀不耐受的发生率因患者群体 和药物种类的不同而有所差异， 一般在5%-30%之间。
危险因素
高龄、女性、低体重、合并多种 疾病、同时使用多种药物、肝肾 功能不全、甲状腺功能减退等是 发生他汀不耐受的危险因素。
汇报人：xxx 2024-02-27
contents
目录
• 引言 • 他汀不耐受概述 • 他汀不耐受的临床诊断 • 他汀不耐受的处理策略 • 特殊人群的他汀不耐受问题 • 专家共识总结与展望
01
引言
目的
提供他汀不耐受的临床诊断与处理指导，帮助医生更好地识 别和管理他汀不耐受患者，降低心血管事件发生风险。
背景
随着他汀类药物在心血管疾病防治中的广泛应用，他汀不耐受问 题逐渐凸显。他汀不耐受可能导致患者无法坚持治疗，增加心血 管事件风险。因此，制定针对他汀不耐受的临床诊断与处理共识 具有重要意义。
02
他汀不耐受概述
定义与分类
定义
他汀不耐受通常指患者在使用他汀类 药物时，出现与药物相关的不良反应 ，导致无法继续使用或需调整剂量。
心力衰竭患者
心力衰竭患者使用他汀治疗可降低心血管事件的风险，但也可能出现不耐受症状，如乏力、呼吸困难等。对 于这类患者，应从小剂量开始使用他汀，逐渐调整剂量，并密切监测不良反应和心功能变化。
孕妇及哺乳期妇女
由于他汀药物可能对胎儿或婴儿造成不良影响，因此孕妇及哺乳期妇女应避免使用他汀治疗。如有必要使用 降脂药物，应在医生指导下选择其他安全有效的药物。
分类
根据不良反应的严重程度和发生时间 ，他汀不耐受可分为早期不耐受和迟 发不耐受；根据临床表现，可分为肌 病、肝病和脑病等类型。
发病率及危险因素
发病率
他汀不耐受的发生率因患者群体 和药物种类的不同而有所差异， 一般在5%-30%之间。
危险因素
高龄、女性、低体重、合并多种 疾病、同时使用多种药物、肝肾 功能不全、甲状腺功能减退等是 发生他汀不耐受的危险因素。
他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识(2024)解读PPT课件
02
他汀不耐受临床表现及诊断
临床表现
肌肉症状
01 包括肌痛、肌无力、肌痉挛等
，是他汀不耐受最常见的临床 表现。
肝脏损害
02 部分患者可能出现转氨酶升高
，严重时可导致肝功能衰竭。
肾脏损害
03 他汀类药物可能导致肾脏损伤
，表现为蛋白尿、血尿等症状 。
胃肠道反应
04 如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等
。
神经系统症状
05 包括头痛、失眠、认知障碍等
。
皮肤症状
06 可能出现皮疹、瘙痒等过敏反
应。
诊断标准与流程
详细了解病史
包括用药史、症状出现 时间、诱发因素等。
体格检查
重点检查肌肉力量、肝 脏、肾脏等器官功能。
实验室检查
检测肌酸激酶、转氨酶 、肌酐等指标，评估肌
肉、肝肾损害程度。
诊断标准
结合病史、体格检查和 实验室检查结果，综合 判断是否为他汀不耐受
未来研究方向
未来研究需要进一步深入探讨他汀不 耐受的机制，开展大规模、多中心的 临床试验，以验证共识中提出的处理 策略的有效性和安全性。
对临床实践的启示和影响
提高临床医生对他汀不耐 受的认识
共识的发布有助于临床医生更加深入地了解 他汀不耐受的定义、诊断标准和处理策略。
指导临床实践
共识为临床医生在处理他汀不耐受患者时提供了明 确的指导和建议，有助于提高患者的治疗效果和生 活质量。
对于不能耐受他汀标准剂 量的老年患者，可考虑使 用中、低强度他汀或联合 其他调脂药物。
ABCD
起始剂量不宜过大，应根 据患者的具体情况调整剂 量。
老年患者使用他汀时应加 强监测，及时发现并处理 不良反应。
新药I期临床耐受性试验幻灯片课件
32
确定起始剂量应注意的问题（2）
单次给药量可在一天之内
分次给予
注意体重、体表面积与药
物剂量间关系
33
最大耐受剂量的估计
34
确定最大耐受剂量的基本原则
同一药、同类药，或结构相近的药物的单
次最大剂量；
动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏
器出现可逆性变化的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；
39
不良反应程度的判断标准（2）
也可参照《预防用疫苗临床试验 不良反应分级标准指导原则》：
26
耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 试验组6名志愿者在药物注射后90分钟内都 出现严重的全身炎症反应 • 在输注药物12~16小时内出现多器官功能衰 竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU • 在接受药物注射24小时内志愿者们出现意想 不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭 • 经抢救6名志愿者无1例死亡 • 反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3 个多月后,因药物不良反应导致脚趾和手指缺 血坏死而接受全部足趾切除术和3个手指部 分切除术 • 安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反 应
27
耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 没有证据提示TGN1412在药物生产、储存等 过程存在问题。 • 临床试验药物稀释和输注过程不存在差错。 • 储存于冰箱内的药物没有检测到污染。 • TGN1412 50 mg/kg应用于猕猴也未观察到 不良反应, 而本次临床试验的剂量低于该剂 量的1/500。 • 在灵长类动物试验中, TGN1412导致CD4+ 和 CD8+ T细胞一过性升高, 血清IL-2、IL-5、 IL-6中度升高, 但没有出现细胞因子释放综合 征。
确定起始剂量应注意的问题（2）
单次给药量可在一天之内
分次给予
注意体重、体表面积与药
物剂量间关系
33
最大耐受剂量的估计
34
确定最大耐受剂量的基本原则
同一药、同类药，或结构相近的药物的单
次最大剂量；
动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏
器出现可逆性变化的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；
39
不良反应程度的判断标准（2）
也可参照《预防用疫苗临床试验 不良反应分级标准指导原则》：
26
耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 试验组6名志愿者在药物注射后90分钟内都 出现严重的全身炎症反应 • 在输注药物12~16小时内出现多器官功能衰 竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU • 在接受药物注射24小时内志愿者们出现意想 不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭 • 经抢救6名志愿者无1例死亡 • 反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3 个多月后,因药物不良反应导致脚趾和手指缺 血坏死而接受全部足趾切除术和3个手指部 分切除术 • 安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反 应
27
耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 没有证据提示TGN1412在药物生产、储存等 过程存在问题。 • 临床试验药物稀释和输注过程不存在差错。 • 储存于冰箱内的药物没有检测到污染。 • TGN1412 50 mg/kg应用于猕猴也未观察到 不良反应, 而本次临床试验的剂量低于该剂 量的1/500。 • 在灵长类动物试验中, TGN1412导致CD4+ 和 CD8+ T细胞一过性升高, 血清IL-2、IL-5、 IL-6中度升高, 但没有出现细胞因子释放综合 征。
临床药理学药物的临床研究 ppt课件
• III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的 是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作 用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药 品注册申请的审查提供充分的依据。
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
人体耐受性试验设计与要求
• 最大剂量的确定方法：以临床应用的同 类药（或结构接近的药物）单次最大剂 量；采用临床前动物长期毒性试验中引 起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；） 采用临床前动物急性毒性试验的最大耐 受剂量的1/5 ~ 1/2。
标准体重动物的由动物a到动物b的mg·kg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）
第第5章药物临床研究主要内容?药物临床研究的基本条件?i期临床试验研究?临床随机对照试验研究?人体生物利用度和生物等效性研究第一节药物临床研究的基本条件临床试验clinicaltrial定义?指任何在人体患者或健康志愿者进行药物的系统性研究以证实或揭示试验药物的作用不良反应及或试验药物的吸收分布代谢和排泄目的是确定试验药物的疗效与安全性
例3 已知8 kg（ 标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列 的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量 =Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807， 故剂量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 ~ 46 g的老龄鼠。
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
人体耐受性试验设计与要求
• 最大剂量的确定方法：以临床应用的同 类药（或结构接近的药物）单次最大剂 量；采用临床前动物长期毒性试验中引 起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10；） 采用临床前动物急性毒性试验的最大耐 受剂量的1/5 ~ 1/2。
标准体重动物的由动物a到动物b的mg·kg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab）
第第5章药物临床研究主要内容?药物临床研究的基本条件?i期临床试验研究?临床随机对照试验研究?人体生物利用度和生物等效性研究第一节药物临床研究的基本条件临床试验clinicaltrial定义?指任何在人体患者或健康志愿者进行药物的系统性研究以证实或揭示试验药物的作用不良反应及或试验药物的吸收分布代谢和排泄目的是确定试验药物的疗效与安全性
例3 已知8 kg（ 标准体重）比格犬用00.68 mg.kg-1，求22 g小鼠、38 g老龄鼠的用药剂量。（1）查表2，犬a行，小鼠b列 的Rab=6.67，故20 g小鼠的剂量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536 mg.kg-1；（2）现22 g小鼠与标准体重相差不到20%，按体重用4.536 mg.kg-1，基本可行。根据标准体重W标=20 g，实际体重Wb=22 g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故剂量 =Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395 mg.kg-1，与前剂量相差不到3%；（3）38 g老龄鼠：根据B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807， 故剂量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660 mg.kg-1，该剂量也可用于31 ~ 46 g的老龄鼠。
药物耐受性和药动学方面的进展研究
药物耐受性和药动学方面的进展研究药物治疗是目前人类医疗的重要手段之一，但很多疾病的治疗存在药物耐受性，即药物在长期使用过程中，失去原有的治疗效果。
这是因为随着治疗时间的延长，受体、酶及代谢通路等药物作用机制的改变等因素会导致药物耐药产生。
药物耐受性的出现对医疗实践造成了很大的影响，因此药物耐受性的研究一直是医学研究的热点之一。
药物耐受性的进展研究需要从药物代谢入手，药物代谢可以粗略的分为3个阶段：吸收过程、分布过程和消除过程。
药物的耐受性除了遗传因素外，药物浓度、剂量、维持时间和给药途径等因素也可能导致药物耐受性的出现。
在研究药物耐受性时，通常要进行对各种蛋白的测量，以找到不良药物相互作用的机制。
药物动力学方面的进展研究中，在极端微量化、新技术的应用、药物代谢产物研究、基因组学探索等方面有所进展。
首先，极端微量化技术的应用使得药物动力学的研究更为精细。
体外微量化方法可以准确测量药物浓度、代谢产物浓度和药物效应，提高药物动力学研究的准确性。
其次，新技术的应用与发展也推动了药物动力学的进展。
比如，添加荧光染料和标记子在不影响实验生物体的生长和代谢的前提下，有针对性地跟踪药物的代谢和作用，得到更为精确的药物动力学数据。
再次，对药物代谢产物的研究为药物动力学的研究提供了新的选择。
代谢产物的测定可以更全面地了解药物代谢、分布和消除过程。
最后，基因组学探索也不断推进药物动力学的研究。
通过高通量测序技术，可以筛选药物靶点的基因，更好地掌握药物的代谢规律和药效评价。
药物某些效应的已知生物学机制的研究进展，有助于找到新的治疗靶点，并开发具有更好耐受性的新药物。
药物靶点的发掘、靶点特异性药物的研发和个体化用药等方面，算得上是药物动力学方面的又一次革命。
综上，药物耐受性和药动学方面的进展研究将为高效且精准的药物治疗提供更多的支持，为临床工作提供更大的帮助。
同时，在未来的研究中，还需要在药物剂量、用药方式、药物复合等方面研究，以期望深刻解决药物产生抗性的问题，为人类医学的发展带来新的突破。
药物耐受性的临床研究及进展49页PPT
药物耐受性的临床研究及进展
46、法律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·厄尔
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·
46、法律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·厄尔
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·
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药。 酸性GST-π ，中性GST -u ，碱性GST-a
.
21
能催化药物或外源性化合物与谷胱甘肽偶 合，形成谷胱甘肽偶合物，后者可被分泌 排泄，也可进一步分解成硫基尿酸分泌到 尿液中
具有保护细胞免受毒素、药物和致突变化 学物质损伤作用
.
22
GST与药物耐受性的相关机制
GST活性受一些化学物质的诱导，抗肿瘤药 物能诱导 GST活性增高，这与肿瘤细胞获 得性耐药性有关
.
26
MRP的生理功能与细胞内解毒、氧化应激 反应、炎症和肿瘤耐药有关，在化学致癌 物侵袭时，对机体可以起到保护作用
GSH水平可调节MRP介导的药物转运，可 逆转MRP的耐药
化疗药物可诱导细胞MRP的表达
.
27
MRP与药物耐受性的相关机制
MRP类似P-gp的作用机制
1）导致对一些疏水类药物耐药
（ 多药耐药相关蛋白） 谷胱甘肽硫转移酶 肺耐药相关蛋白 拓扑异构酶
.
8
多药耐药基因
（mutildruge resistance gens ） MDR
.
9
第一个被发现的，与难治性癫痫有关的耐 药基因。
人类MDR基因主要有MDR1和 MDR2亚型 第7号染色体长臂，编码一个170kd的包膜
糖蛋白（P-gp）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
.
5
**是指病原微生物对药物反应性降低 的一种状态。
主要是由于长期应用抗菌药物，病 原微生物通过产生使药物失活的酶，改变 原有代谢过程或改变自身结构等机理，而 产生的一种使药物效果降低的反应。
.
6
想达到原有的杀菌效果，往往需要加 大药物剂量，有时加大药物剂量也不能再 杀死这些耐药病菌。
.
7
人体获得性耐药的原因： 多药耐药基因的表达
2）MRP主要位于细胞膜上
3）改变药物在细胞内的分布：核周 区和胞浆中多，核内少
4）MRP能增加药物外排作用，
“泵” 可以逆浓度梯度将疏水化合物排出，
2个ATP结合区使MRP靠ATP水解发挥转运
活性
.
28
MRP的逆转 药物诱导表达MRP的耐药株在无药环
境中培养，药物敏感性可逐渐恢复。 MRP家族成员能被特殊的抑制因子抑
.
12
MDR1表达的调控
物理因素：
加热和紫外线刺激可以使MDR1启 动子活化
化学因素：药物诱导起重要作用。 雌激素和黄体酮 、短期接触化疗
柔红霉素 、 细胞分化剂（如维甲 酸、
丁酸钠和二甲亚砜等）
.
13
蛋白激酶：
I型cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA） 可调节MDR1表达，PKA依赖性转录因子可 上调MDR1表达
蛋白激酶C（PKC）是通过诱导MDR1 基因过度表达和加速P-gp的磷酸化，参与 了药物耐药性的发生和发展。
.
14
癫痫病人 MDR1表达
19例手术切除的难治性癫痫患者脑组织中 MDR1表达水平超过正常的10倍
14例患者毛细血管内皮中P-gp染色较正常 脑组织增强
.
15
神经外胚层细胞内苯妥英钠的浓度， MDR1表达细胞仅为非MDR1表达细胞的 25%
MDR的表达可以通过改变AEDs穿过血脑屏 障的通透性从而在癫痫病人的药物耐受中 起重要作用
.
16
抗癫痫药对MDR的诱导作用 苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PHT） 卡马西平（CBZ）、丙戊酸镁（VPA） 一定浓度的AEDs作用一定时间后细胞
均有不同程度的MDR1表达增强，且随着 剂量增加和/或时间延长，AEDs对MDR1的 诱导作用都明显增加
药物耐受性 的临床研究及进展
***
.
1
药 物
用于预防、治疗、诊断人的疾病， 有目的地调节人的生理机能并规定有适应 症、用法、用量和注意事项的物质，包括 中药材、中药饮片、中成药、化学原料药 及其制剂、抗生素、生化药品、血清疫苗 血液制品和诊断药品等。
.
2
药物耐受性
**是指人体对药物的反应性降低的一种 现象，有先天性和后天获得性之分。
.
10
P- g p 分子
由1280个氨基酸组成 主要存在于有分泌和排泄功能的“专业化”
上皮细胞膜上 其有ATP能量依赖性外排泵作用，能将进入
细胞内的药物或毒物重新泵出细胞外
.
11
交叉抵抗若干结构和功能并不相关的亲 脂类药物，是多种疾病耐药性产生的重 要机制
P-gp的含量与细胞内药物浓度及细胞耐 药性直接相关
.
17
MDR1逆转剂在难治性癫痫治疗中的作用 钙通道阻滞剂、核酶、环胞素A 干扰素、反义寡脱氧核苷酸 加用盐酸氟桂利秦（西比灵）可提
高难治性癫痫的疗效
.
18
检测MDR表达的价值
预测病人对AEDs的敏感性
指导药物的调整 ：在治疗过程中，MDR1 表达逐渐增高，提示获得性耐药的发生， 及时调整AEDs的种类
先天性：是指患者在首次用药时出现耐 受性，这种耐受一般可以长期存在。
.
3
后天获得性：指某些药物如巴比妥类、 肼屈嗪等连续多次用药后可使机体对其产 生耐受性，但停药后这种耐受性即可消失。
.
4
快速耐受性：有些药物短时间内反复 用药数次后即出现耐受性。如麻黄碱和脑 垂体后叶素等。
交叉耐受性：有时机体对某一药物产 生的耐受后，同时可对另一药物的反应性 也降低。
主要AEDs对组织和血清GST的活性有诱导 作用，这可能与AEDs的耐药性产生有关
.
23
GST耐药性逆转的研究 丁硫氨酸亚矾胺（BSO）可减少GSH水
平80%-90%，使之对顺铂的耐药增敏1.6 倍
利尿酸可抑制GST-π，干扰素可抑制 GST-a，使GSH与抗癌药物结合减少，增 加肿瘤细胞对烷化剂的敏感性
改善病人的治疗 ：在未用AEDs前，MDR1
即显示高表达，表示存在内源性多药耐药，
可使用MDR逆转剂配合治疗。
.
19
谷胱甘肽硫转移酶
（glutathione s-transferase ） GST
.
20
是多基因编码的蛋白质 参与代谢外来化学物质的重要酶系
如致癌、致突变、和抗肿瘤药物等 通过其细胞内药物代谢作用产生代谢性耐
.
24
多药耐受相关蛋白
（Multi-drug resistance associated protein） MRP
.
25
是一种190kd的膜蛋白 由1531个氨基酸组成，也是一种与ATP结
合的磷酸化糖蛋白 基因定位于人类16号染色体长臂13.1带
（16q13.1），与MDR1基因同属ATP结合 盒（ABC）基因超家族。
.
21
能催化药物或外源性化合物与谷胱甘肽偶 合，形成谷胱甘肽偶合物，后者可被分泌 排泄，也可进一步分解成硫基尿酸分泌到 尿液中
具有保护细胞免受毒素、药物和致突变化 学物质损伤作用
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22
GST与药物耐受性的相关机制
GST活性受一些化学物质的诱导，抗肿瘤药 物能诱导 GST活性增高，这与肿瘤细胞获 得性耐药性有关
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26
MRP的生理功能与细胞内解毒、氧化应激 反应、炎症和肿瘤耐药有关，在化学致癌 物侵袭时，对机体可以起到保护作用
GSH水平可调节MRP介导的药物转运，可 逆转MRP的耐药
化疗药物可诱导细胞MRP的表达
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27
MRP与药物耐受性的相关机制
MRP类似P-gp的作用机制
1）导致对一些疏水类药物耐药
（ 多药耐药相关蛋白） 谷胱甘肽硫转移酶 肺耐药相关蛋白 拓扑异构酶
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8
多药耐药基因
（mutildruge resistance gens ） MDR
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9
第一个被发现的，与难治性癫痫有关的耐 药基因。
人类MDR基因主要有MDR1和 MDR2亚型 第7号染色体长臂，编码一个170kd的包膜
糖蛋白（P-gp）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
.
5
**是指病原微生物对药物反应性降低 的一种状态。
主要是由于长期应用抗菌药物，病 原微生物通过产生使药物失活的酶，改变 原有代谢过程或改变自身结构等机理，而 产生的一种使药物效果降低的反应。
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6
想达到原有的杀菌效果，往往需要加 大药物剂量，有时加大药物剂量也不能再 杀死这些耐药病菌。
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7
人体获得性耐药的原因： 多药耐药基因的表达
2）MRP主要位于细胞膜上
3）改变药物在细胞内的分布：核周 区和胞浆中多，核内少
4）MRP能增加药物外排作用，
“泵” 可以逆浓度梯度将疏水化合物排出，
2个ATP结合区使MRP靠ATP水解发挥转运
活性
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28
MRP的逆转 药物诱导表达MRP的耐药株在无药环
境中培养，药物敏感性可逐渐恢复。 MRP家族成员能被特殊的抑制因子抑
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12
MDR1表达的调控
物理因素：
加热和紫外线刺激可以使MDR1启 动子活化
化学因素：药物诱导起重要作用。 雌激素和黄体酮 、短期接触化疗
柔红霉素 、 细胞分化剂（如维甲 酸、
丁酸钠和二甲亚砜等）
.
13
蛋白激酶：
I型cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA） 可调节MDR1表达，PKA依赖性转录因子可 上调MDR1表达
蛋白激酶C（PKC）是通过诱导MDR1 基因过度表达和加速P-gp的磷酸化，参与 了药物耐药性的发生和发展。
.
14
癫痫病人 MDR1表达
19例手术切除的难治性癫痫患者脑组织中 MDR1表达水平超过正常的10倍
14例患者毛细血管内皮中P-gp染色较正常 脑组织增强
.
15
神经外胚层细胞内苯妥英钠的浓度， MDR1表达细胞仅为非MDR1表达细胞的 25%
MDR的表达可以通过改变AEDs穿过血脑屏 障的通透性从而在癫痫病人的药物耐受中 起重要作用
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16
抗癫痫药对MDR的诱导作用 苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PHT） 卡马西平（CBZ）、丙戊酸镁（VPA） 一定浓度的AEDs作用一定时间后细胞
均有不同程度的MDR1表达增强，且随着 剂量增加和/或时间延长，AEDs对MDR1的 诱导作用都明显增加
药物耐受性 的临床研究及进展
***
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1
药 物
用于预防、治疗、诊断人的疾病， 有目的地调节人的生理机能并规定有适应 症、用法、用量和注意事项的物质，包括 中药材、中药饮片、中成药、化学原料药 及其制剂、抗生素、生化药品、血清疫苗 血液制品和诊断药品等。
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2
药物耐受性
**是指人体对药物的反应性降低的一种 现象，有先天性和后天获得性之分。
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P- g p 分子
由1280个氨基酸组成 主要存在于有分泌和排泄功能的“专业化”
上皮细胞膜上 其有ATP能量依赖性外排泵作用，能将进入
细胞内的药物或毒物重新泵出细胞外
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交叉抵抗若干结构和功能并不相关的亲 脂类药物，是多种疾病耐药性产生的重 要机制
P-gp的含量与细胞内药物浓度及细胞耐 药性直接相关
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MDR1逆转剂在难治性癫痫治疗中的作用 钙通道阻滞剂、核酶、环胞素A 干扰素、反义寡脱氧核苷酸 加用盐酸氟桂利秦（西比灵）可提
高难治性癫痫的疗效
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18
检测MDR表达的价值
预测病人对AEDs的敏感性
指导药物的调整 ：在治疗过程中，MDR1 表达逐渐增高，提示获得性耐药的发生， 及时调整AEDs的种类
先天性：是指患者在首次用药时出现耐 受性，这种耐受一般可以长期存在。
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3
后天获得性：指某些药物如巴比妥类、 肼屈嗪等连续多次用药后可使机体对其产 生耐受性，但停药后这种耐受性即可消失。
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4
快速耐受性：有些药物短时间内反复 用药数次后即出现耐受性。如麻黄碱和脑 垂体后叶素等。
交叉耐受性：有时机体对某一药物产 生的耐受后，同时可对另一药物的反应性 也降低。
主要AEDs对组织和血清GST的活性有诱导 作用，这可能与AEDs的耐药性产生有关
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GST耐药性逆转的研究 丁硫氨酸亚矾胺（BSO）可减少GSH水
平80%-90%，使之对顺铂的耐药增敏1.6 倍
利尿酸可抑制GST-π，干扰素可抑制 GST-a，使GSH与抗癌药物结合减少，增 加肿瘤细胞对烷化剂的敏感性
改善病人的治疗 ：在未用AEDs前，MDR1
即显示高表达，表示存在内源性多药耐药，
可使用MDR逆转剂配合治疗。
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谷胱甘肽硫转移酶
（glutathione s-transferase ） GST
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20
是多基因编码的蛋白质 参与代谢外来化学物质的重要酶系
如致癌、致突变、和抗肿瘤药物等 通过其细胞内药物代谢作用产生代谢性耐
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多药耐受相关蛋白
（Multi-drug resistance associated protein） MRP
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是一种190kd的膜蛋白 由1531个氨基酸组成，也是一种与ATP结
合的磷酸化糖蛋白 基因定位于人类16号染色体长臂13.1带
（16q13.1），与MDR1基因同属ATP结合 盒（ABC）基因超家族。