阿齐沙坦

阿齐沙坦
价格：265.00元/千克
起订量：1 千克
可售数量：50 千克
联系人：汪峰先生 (销售经理)
山东创新药物研发有限公司以化药3类为主要研究方，自主研发“阿齐沙坦（azilsartan)" 化药3+3类，用于抗高血压。

【药品名称】阿齐沙坦（azilsartan）【CAS】147403-03-0【注册分类】化学药品3.1【剂型及规格】片剂，20mg、40mg。

【适...
１．一种阿齐沙坦的制备方法，包括：（１）按摩尔比１：１～１：３将２，３－二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中，于２０～３０℃加入四丁基氟化铵，加热回流反应１０～１６小时后冷却至室温，然后蒸去醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，最后用乙醇重结晶、干燥，得到乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）将２－氰基－４′－甲基联苯溶于二氯甲烷中，分批加入Ｎ－溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌４－８小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到２－氰基－４′－溴甲基联苯；（３）按摩尔比１：１～１：２将上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，加热回流８～１６小时，然后蒸掉乙醇、加水打浆，再过滤、用乙醇重结晶得到１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）将上述１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流１０～１６小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于２０～３０℃加入氯甲酸乙酯，加热回流８～１６小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯；（５）将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌１２－１６小时，于冰水浴下调节ｐＨ值为２－４后过滤，最后用乙醇重结晶，得到阿齐沙坦。

上海市浦东新区张江高科技产业东区瑞庆路526号1幢4层403室上海凯谱林医药开发有限公司
阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（AR Bs）类抗高血压药。

它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。

尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统（RAS）活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。

研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（A T1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。

2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）完成了该药物三期临床试验。

临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

目前国内尚未见阿齐沙坦片的相关报道。

本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。

1 材料
1.1 仪器
TDP型单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；2RS-8G智能溶出试验仪（天津海益达科技有限公司）；UV-2450紫外分光光度计（日本岛津公司）
1.2 试药阿齐沙坦（浙江台州保隆化工有限公司）；微晶纤维素（Avicel PH101，上海昌为医药辅料技术有限公司）；一水乳糖（上海昌为医药辅料技术有限公司）；淀粉（安徽山河药用辅料有限公司）；羟丙甲纤维素（METHOCEL™ E5，广州市天润药业有限公司）；低取代羟丙基纤维素（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（湖南尔康制药股份有限公司）。

2 试验方法及结果
2.1 制备工艺
将原料、乳糖、部分微晶纤维素、淀粉及低取代羟丙基纤维素按等量递加法混匀，以羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥1h，整粒，加入微晶纤维素及硬脂酸镁，混合均匀，压片（片重约135mg），包衣（增重2.5～3.0%）。

2.2 微晶纤维素用量的选择
在原辅料相容溶性试验及对溶出度的影响的基础上，本品选择微晶纤维素为填充剂，用量为30%压片后的成型较好。

本实验采用微晶纤维素具有海绵状多孔管状结构，遇水后.水分子易进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用，有利于药物的溶出。

2.3 处方处方优化
在预试验基础上考察发现，影响片剂质量的主要因素为乳糖用量（A）、微晶纤维素内外加的比例（B）、低取代羟丙基纤维素的用量（C）及羟丙甲基纤维素水溶液浓度（D），因此采用正交设计法按L9（34）正交表设计成四因素三水平的正交试验，以崩解时间为考
察指标。

其实验结果见表1、2。

表1 因素水平表
Tab 1 Levels of factors
水平因素
A B C D
1 30% 1:1 1% 0.5%
2 20% 1:2 3% 1.0%
3 10% 1:3 5% 1.5%
表2 试验处方设计
Tab 2 Results of orthogonal tests
试验号 A B C D 崩解时间/s
1 1 1 1 1 70.4
2 1 2 2 2 86.7
3 1 3 3 3 97.6
4 2 1 2 3 78.4
5 2 2 3 1 95.6
6 2 3 1 2 76.3
7 3 1 3 2 92.7
8 3 2 1 3 73.1
9 3 3 2 1 86.2
均值1 84.90 80.50 73.27 84.07
均值2 83.43 85.13 83.77 85.23
均值3 84.00 86.70 95.30 83.03
极差 1.47 6.20 22.03 2.20
结果表明，辅料用量对分散片崩解时间的影响为C>B>D>A，通过正交试验得到较优处方为A1B3C3D2, 考虑到压片时片剂较好的可压性，选择处方为A3B3C3D2。

3 质量评价
照上述制备工艺及优化的处方A3B3C3D2，重新制备三批样品，对其进行了体外溶出度及影响因素的考察。

3.1 溶出度测定
标准曲线：精密称取阿齐沙坦对照品10.51mg，精密称定，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液I。

精密量取溶液I 2ml、4ml、5ml、6ml、7ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240nm的波长处测定吸收度。

以浓度C（µg/ml）为横坐标，以吸收度A为纵坐标，进行线性回归。

试验结果见表3。

回收率：对照品溶液：精密称取阿齐沙坦对照品10.53mg置100ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液：分别按处方量的80%、100%、120%，精密称取阿齐沙坦对照品约8.0mg、10.0mg、12.0mg，每个浓度3份，共9份，分别置100ml量瓶中，按处方加入辅料，加pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

分别取上述对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处测定吸收度。

计算回收率。

试验结果见表3。

精密度：取线性关系试验项下浓度为10.51μg/ml的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处连续测定吸收度6次并记录，试验结果见表3。

溶液稳定性：取溶出度测定项下的溶液，分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定，考查溶液稳定性，结果见表3。

表3 溶出度方法学验证结果
Tab 3 Results of the validated dissolution method
项目验证结果
线性阿齐沙坦在2.102～7.357µg/ml的浓度范围内浓度与其吸收度A呈良好的线性关系，相关系数为0.9991。

回收率平均回收率为99.2%，RSD为1.13%。

精密度 RSD为0.96%。

溶液稳定性溶液于0、1、2、4、6 h的RSD为1.12%，溶液较稳定。

结果表明，本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。

测定方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），转速50 r•min-1，以pH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%十二烷基硫酸钠）900 mL为出介质，温度37℃。

依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；另精密称取阿齐沙坦对照品适量，用pH6.8磷酸盐缓冲液定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。

取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

3.2 体外溶出度试验
照2.1项下制备方法，分别对制备三批样品, 照3.1项下方法进行了体外溶出度试验，结果见图1。

图1 三批样品的溶出曲线
Fig.1 Diagram of dissolutoin curves in three batches
由图可知，采用该处方工艺制备的三批样品溶出度基本一致，其平均溶出度为96.8%。

3.3 影响因素试验
采用铝塑复合膜包装，将自制样品片直接放置于下述条件下：60 ℃(高温)；相对湿度92.5％(高湿)；照度4500 lx(强光)。

分别于0、5、10 d取样，试验结果间表4。

表4 影响因素考察实验结果（n=3）
Tab4 Results of stability experiments of sample
条件时间/d 外观溶出度/% 有关物质/% 含量/%
0 除去包衣，白色片 95.4 0.21 100.1%
光照 5 除去包衣，白色片 96.8 0.24 99.54%
10 除去包衣，白色片 97.2 0.24 98.25%
高温 5 除去包衣，白色片 96.3 0.31 99.21%
10 除去包衣，类白色片 96.4 0.35 99.01%
高湿 5 除去包衣，白色片 95.1 0.24 99.67%
10 除去包衣，白色片 97.3 0.28 99.58%
光照、高温（60℃）及高湿（92.5％）试验结果表明，高温（60℃）及高湿（92.5％）5天、10天外观、溶出度、含量基本没有变化，高温10天有关物质略有升高，光照试验各考察指标均无明显变化。

因此为保证本品稳定性，采用双面铝塑复合膜包装。

4 讨论
本实验中湿法制粒压片，处方中使用微晶纤维具有海绵状多孔管状结构，遇水后，而且水溶性的乳糖可以更利于水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键起到崩解剂的作用。

本处方中外加羧甲基淀粉钠作为崩解剂，对促进片剂迅速崩解起到了良好作用。

本实验所选用了传统工艺、成本较低，容易实现产业化生产。

参考文献
[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589.
[2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93.。