阿齐沙坦片原研专利剖析
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种抗高血压药，常用于控制高血压和心血管疾病的治疗。
为了确定阿齐沙坦片在人体内的药物释放特性，需要进行体外溶出试验。
本文将介绍阿齐沙坦片体外溶出方法的具体步骤。
一、试验设备1. 体外溶出仪：含有磁力搅拌器和温控系统的体外溶出仪。
2. 取样器：能够收集各个时间点样品的取样器。
3. pH计：用于测量试验液的pH值。
4. 离心机：用于离心收集样品。
5. 手动/电动吸头：用于吸取样品。
6. 过滤器：用于过滤样品。
二、试验药物1. 阿齐沙坦片（Azilsartan medoxomil）：购自药厂。
2. 无水氢氧化钠（NaOH）：洁净化学试剂。
3. 磷酸盐缓冲液（PBS）：pH值为7.3-7.5的磷酸盐缓冲液。
4. 无菌纯水：用于制备溶液和稀释样品。
三、试验方法1. 准备溶液a. 用净水洗涤体外溶出仪、取样器和磁极，将其干燥。
b. 用PBS溶解阿齐沙坦片，制备阿齐沙坦片的溶液，浓度为5mg/mL。
c. 用NaOH调整溶液的pH值，至7.3-7.5。
2. 试验过程a. 将预热的体外溶出仪加入50mL阿齐沙坦片溶液，在37℃的恒温条件下进行体外溶出试验。
b. 设定磁极的转速，一般为50-100rpm。
c. 在不同的溶出时间点（如0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h等）吸取适量溶液，保证每个时间点上收集的样品体积相同。
d. 使用过滤器过滤样品并使用pH计测量pH值。
e. 将样品寄存到冷藏或冷冻条件下。
3. 样品分析a. 使用高效液相色谱（HPLC）法测量样品中阿齐沙坦片的浓度。
c. 使用手动/电动吸头吸取适量上清液体，放入自动进样口或手动进样口。
d. 使用HPLC衡器测量样品。
e. 根据测量结果计算阿齐沙坦片药物的体外溶出率。
四、分析结果1. 阿齐沙坦片的体外溶出率应该符合药物剂量覆盖时间（MRCt）曲线。
2. 进行不同pH值和温度下的体外溶出试验，以确定最具可行性的药物制剂。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片是一种常见的解热镇痛药，由于其安全、有效等优点而被广泛使用。
体外溶出方法是评估药物溶出性能的一种主要方法，在药物研发和质量控制领域中具有重要的应用。
本文将介绍阿齐沙坦片体外溶出方法的原理、步骤和分析结果。
一、原理
阿齐沙坦片体外溶出方法基于药物在人体模拟环境下的体外溶出性能，通常使用无机磷酸缓冲液和模拟胃肠液作为释放介质。
通过模拟不同的药物使用条件，评估药物释放速度和体外溶出行为，为药物研发、制剂设计、质量控制等提供可靠的数据支持。
二、步骤
1. 准备样品：取适量的阿齐沙坦片，粉碎后过筛筛选粒径一致的颗粒，称取适量的药物粉末，精确称量。
2. 准备释放介质：将模拟胃肠液和无机磷酸缓冲液分别调配至指定溶液中，根据实验需求选择适当的溶液配比。
3. 确定释放条件：确定试验温度、速度、转速、pH 值等相关参数，调整仪器参数，使其能够符合实验需求。
4. 进行体外溶出试验：将样品封装在溶出器中，加入预先配好的释放介质，启动设备进行试验，记录每个时间点的药物释放含量，并统计药物释放曲线。
5. 数据处理: 根据实验结果，绘制药物释放曲线和统计数据，并进行相关数据处理和分析，为后续药物研发提供数据参考。
三、分析结果
阿齐沙坦片的体外溶出行为是其溶出速率和溶出量的关系，通常用体外溶出曲线来表示。
结果数据包括时间对应的药物释放量、累积释放量、释放速率和最大释放量等指标。
通过分析这些数据，可以评估阿齐沙坦片的溶出速度和溶出量，确定药物的释放特性和影响药物功效的因素。
四、结论。
试析阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放
试析阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂ARBs类抗高血压药。
它与血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。
尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统RAS活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。
研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体AT1受体，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。
2021年4月28日，日本武田制药公司Takeda完成了该药物三期临床试验。
临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
胃漂浮滞留型缓释片[3]是一种特殊缓释制剂，口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药，从而延长了药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。
目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。
本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。
1 材料1.1 仪器TDP型单冲压片机上海天凡药机制造厂;PYC-A型片剂硬度仪上海黄海药检仪器厂;2RS-8G智能溶出试验仪天津海益达科技有限公司;UV-2450紫外分光光度计日本岛津公司1.2 试药阿齐沙坦浙江台州保隆化工有限公司;羟丙甲纤维素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司;低取代羟丙基纤维素L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司;硬脂酸镁湖南尔康制药股份有限公司;碳酸氢钠湖北兴银河化学有限公司。
2 方法和结果2.1 制备工艺将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛，按等量递加法混匀，以80%乙醇溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 质量评价测定波长的选择精密称取原药适量，加0.1 mol·ml-1盐酸，以0.1 mol·ml-1盐酸为空白，于200-400 nm波长范围内扫描，在240 nm处有最大吸收峰，且辅料无干扰，故选择240 nm为紫外检测波长。
阿齐沙坦片方案摘要(1)——【GCP精品】
病病史，无药物过敏史，无药物依赖史；经全面健康检查：①生命
体征正常（血压、脉搏、体温）；②各大系统无有临床意义的异常
发现；③实验室检查（血常规、尿常规、血生化、凝血功能检查）、
12 导联心电图、胸部正位片等检查项目结果正常或异常无临床意
义。
4) 同意并实施在服药后 3 个月内需采取有效避孕措施以避免自身
1.5h, 1.75h, 2h, 2.25h, 2.5h, 2.75h, 3h, 3.5h, 4h, 6h, 8h, 12h, 16h, 24h,
第 2 页 共 60 页
阿齐沙坦片中国成年健康 志愿者人体生物等效性试验
方案编号：BJBA-AQST-BE-001
版本号：1.0 版本日期：2017-06-23
研究时间 2017 年 5 月至 2017 年 12 月
研究类型 生物等效性试验
研究目的
本研究的目的是评价北京百奥药业有限责任公司生产的阿齐 沙坦片（规格：40mg/片）与参比制剂日本武田药品工业株式会社 生产的阿齐沙坦片（商品名：AZILVA○R Tablets，规格：40 mg/片） 的人体生物等效性，为试验药物阿齐沙坦片的生产报批、临床应用 中的有效性和安全性提供依据。
生产商：北京百奥药业有限责任公司 有效日期至：2018.11
研究药物
储藏条件：密闭保存 参比制剂-R：阿齐沙坦片，规格：40mg/片
生产批号：AH1772 使用期限：2018.12
生产商：日本武田药品工业株式会社
储藏条件：常温保存
受试者必须符合下列所有标准才能入选：
入选标准
1) 健康男性及女性受试者，女性受试者比例不少于 1/3，年龄≥18 周岁。 2) 体重＞50kg，19kg/m2≤体重指数 BMI≤26 kg/m2 [BMI=体重 （kg）/身高 2（m2）]。 3) 身体状况良好：依据第一周期给药前 14 天内筛选结果，无心血 管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经、内分泌系统及骨骼肌肉等疾
阿齐沙坦研究计划
阿齐沙坦片研究计划一、原料药信息英文名：Azilsartan化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸分子式：C25H20N4O5分子量：456.45CAS号：147403-03-0结构式：溶解性：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，易溶于N，N-二甲基乙酰胺，难溶在甲醇中，微溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水。
二、制剂信息目前阿齐沙坦片剂于2012年5月28日在日本上市，公司名称为武田药品工业株式会社，规格为20mg（微赤色）和40mg（黄色），主要用于高血压的治疗。
非活性成分：乳糖一水合物(lactose)、玉米淀粉(Starch)、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素（HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC）、聚乙二醇6000（PEG6000)、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素(HPMC)、二氧化钛、三氧化二铁。
分析：填充剂：乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素粘合剂：羟丙基纤维素（HPC在国内用于粘合剂较少，拟采用HPMC E5）崩解剂：低取代羟丙基纤维素润滑剂：聚乙二醇6000、硬脂酸镁包衣剂：羟丙甲纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、聚乙二醇6000注：聚乙二醇6000可能存在一定稳定剂作用，制剂研究过程中加以确认；采用湿法制粒工艺制备。
依据原研片剂形状尺寸推测，原研片剂片重在100～150mg之间，暂定为150mg研究。
时间具体研究内容2012年9月、10月完成辅料的采购，制剂相关文献的调研，开展辅料相容性研究，及处方筛选，协助市售、自制品溶出度测定。
2012.11月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，对填充剂、崩解剂、PEG用量进行考察，确定20mg素片溶出及稳定性主要影响因素。
2012.12月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，及包衣因素对溶出度影响，进行处方调整及优化，完成20mg处方研究，开展40mg规格研究。
阿齐沙坦项目介绍
阿齐沙坦原料及片剂项目介绍
适应症：高血压
项目特色：
1、日本武田制药原研，商品名Azilva，2012年4月日本上市。
2、临床优势明确
（1）降压平稳，停药后24小时反跳低
（2）降压幅度高：阿齐沙坦临床数据中，降压幅度优于坎地沙坦。
阿齐沙坦酯优于奥美沙坦、缬沙坦。
降压幅度大，对于重度高血压患者有重要意义。
3、技术特点：本品属于不溶性药物，制剂溶出研究将为产品研究的关键。
一、基本信息
【药品名称】
通用名：阿齐沙坦Azilsartan
商品名： Azilva
【剂型】片剂
【规格】20mg、40mg
【适应症】成人高血压
【用法用量】推荐剂量为每天一次，每次20mg。
可根据年龄，症状的适
宜增减，但是一日最大剂量不超过40mg。
【类别】化药原料3类；制剂 3 类
【药理】ARB类
二、专利情况
化合物专利2013年1月到期
三、国内外上市情况
日本武田公司原研，2012年4月在日本上市，商品名为“Azilva”,规
格为20mg和40mg。
目前没有在其他国家上市。
阿齐沙坦酯为阿齐沙坦
的前药，目前也已经在欧美上市，商品名为Edarbi 。
四、注册法规分析
国内申报注册需以化药3.1类（原料药+制剂）注册申报，无法规限制。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种抗高血压药物，通常用于治疗高血压和心衰。
它属于血管收缩素II 受体拮抗剂，通过抑制血管紧张素II的活性，从而放松血管，减轻心脏的负担，从而降低血压。
在进行阿齐沙坦片的体外溶出测试时，需要合适的实验方法和标准，以确保测试结果的准确性。
下面我们将介绍一下阿齐沙坦片体外溶出方法的制作。
一、实验材料1. 阿齐沙坦片：药品来自于正规的药品供应商，需保持药品的质量良好；2. pH 6.8 磷酸缓冲液：具有适当的缓冲能力，可维持体外溶出实验的 pH 值；3. 体外溶出仪：用于模拟阿齐沙坦片在体外的溶出情况；4. 磁力搅拌器：用于保持溶液的均匀搅拌；5. 滤膜：用于过滤溶出液，以便后续的检测分析。
二、实验步骤1. 准备pH 6.8 磷酸缓冲液：将适量的磷酸二氢钾和磷酸氢钠按照一定比例溶解于去离子水中，调节 pH 值至6.8，并用0.45μm的滤膜过滤，使得溶液清澈透明；2. 准备阿齐沙坦片的溶液：取一定数量的阿齐沙坦片，加入适量的pH 6.8 磷酸缓冲液中，并用磁力搅拌器充分搅拌，使得药物充分溶解；3. 装填溶液：将步骤2中得到的溶液装入体外溶出仪中，并进行预处理，排除气泡和保证溶液的均匀性；4. 开始实验：启动体外溶出仪，控制溶出介质的温度和速度，并设定合适的实验时间；5. 收集样品：在设定的时间点，取出一定数量的溶出液样品，并用滤膜过滤，以备后续的检测分析。
三、实验分析1. 紫外分光光度法：通过检测阿齐沙坦在一定波长下的吸光度，来确定药物在溶出液中的浓度；2. 高效液相色谱法：采用适当的色谱柱和检测条件，来对溶出液中的阿齐沙坦进行定量分析；3. 质量浓度分析法：通过合适的定量分析方法，来确定溶出液中阿齐沙坦的质量浓度。
四、实验结果和讨论通过以上实验步骤和分析方法，我们可以得到阿齐沙坦片在体外的溶出情况和浓度变化。
根据实验结果，我们可以对阿齐沙坦片的体外释放特性进行评价和比较，为药物的质量控制和临床应用提供参考和依据。
阿齐沙坦片的制备及质量研究87
阿齐沙坦片的制备及质量研究摘要】目的采用湿法制粒制备阿齐沙坦片，并对其进行质量评价。
方法以溶出度为考察指标，采用正交试验设计对处方进行优化，以处方中乳糖的用量、微晶纤维素内外加的比例、低取代羟丙基纤维素的用量及粘合剂的浓度为因素进行处方的优化。
对优化后处方所制片剂进行体外溶出度验证试验及影响因素( 高温、强光、高湿) 考察。
结果最佳处方乳糖的用量10%（W/W）、微晶纤维素内外加的比例1: 3、低取代羟丙基纤维素的用量5%（W/W）及粘合剂的浓度1.0%。
溶出度平均为96.8%，影响因素试验中光照条件下制剂的稳定性均较好。
结论各考察指标均符合规定，该处方工艺可靠。
【关键词】阿齐沙坦制备正交试验【中图分类号】R94【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）31-0119-03 Preparation and Quality of Azilsartan Dispersible TabletsWang Lin-sen（Junan Food And Drug Administration, Junan 276600, China）【ABSTRACT】 OBJECTIVE: Azilsartan Tablets were prepared by granulation method, and to control its quality.METHODS: The formulation of Azilsartan Tablets was optimized by orthogonal design using dissolution ratio as the main evaluation parameter.The amount of lactose and low-substituted hydroxypropyl cellulose ,the ratio of internal and external MCC and the concentration of HPMC were used as factors. Then vertification test on the in vitro drug dissolution characteristics of the optimized tablets were performed and the influencing factors（high temperature,high light, and high moisture）were investigated as well. RESULTS:The optimized formulation of Azilsartan Tablets was as follows: 10%lactose, the ratio of internal and external MCC 3:1, 5%L-HPC and the concerntration of HPMC 1.0%. The drug dissolution was 96.8%. In the influencing factor test, the tablets were stable under high light. CONCLUSION: Each index of the prescription of Azilsartan Tablets meet requirements.The technology is stable and reliab1e.【Key Words】 Azilsartan Preparation Orthogonal test阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（AR Bs）类抗高血压药。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种治疗高血压的药物，其主要成分为阿齐沙坦。
为了确保阿齐沙坦片的质量和疗效，需要进行体外溶出试验以评估其释放行为。
下面将介绍阿齐沙坦片的体外溶出方法。
一、实验原理阿齐沙坦片体外溶出试验是在模拟肠液和胃液的条件下，通过测试特定时间内药物在人为胃肠模拟液中的溶出度和速度来评估阿齐沙坦片的相对溶出性能。
此试验有助于探究材料、生产方法、尺寸和制剂配方对药物释放的影响，并帮助确定合适的加工方法。
二、试验设计1. 器材准备试验器材包括 pH计、离心机、磁力搅拌器、超声波清洗器、溶出器和光度计。
其中，溶出器必须是电热恒温调节器，可调节30-37°C的恒温水浴。
光度计必须是可调波长范围的型号。
2. 试剂准备试剂包括仿生液和溶媒，其中仿生液分为胃液（pH 1.2）和肠液（pH 6.8）两种，溶媒为乙腈。
3. 样品制备将阿齐沙坦片置于实验室条件下（温度20-25°C，湿度不大于60%）约24小时以除去吸湿水分，然后将样品取出并称取适量。
样品宜在高效液相色谱-HPLC中进行定量测定。
4. 实验程序样品放置于已恒温的仿生液中，通过光度计记录药物在仿生液中的溶出程度。
为了提高溶出度，可以在初始时加入Triton X-100（表面活性剂）。
对于每个试验，取一个恒温的溶出器，将1000毫升仿生液加入其内并开始搅拌。
预先加热约等于仿生液质量的1/5 乙腈至30°C。
样品置于50ml离心管中，然后通过磁力加热搅拌器搅拌，加热至36°C~37°C。
在1800转/分的条件下旋转离心机离心，离心液分离位于上层的残渣吸取100μl备用。
首次释放15分钟后，每15分钟备取一次，精确测量其释放量。
5. 数据处理光度计结果应记录在时间序列的表格中。
可以计算每种仿生液中的药物在特定时间内的累积释放量，并使用数学模型对其全部释放过程进行建模和统计。
通过比较不同样品的溶出数据，可以评估其相对溶出性能。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
20mg、40mg：
片芯：一水乳糖水合物，玉米淀粉，结晶纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，聚乙二醇6000，硬脂酸镁
包衣粉：
羟丙基甲基纤维素，（含有比总制剂更多）氧化钛，黄色三氧化二铁（仅含片10mg，40毫克），三氧化二铁（仅包含片10mg，20毫克）。
稳定性：加热，受力会使API降解，加速条件或货架期稳定性，加PEG6000保护
溶出：加入低粘度粘合剂改善溶出。
HPC要选择最低粘度SSL。
目标尽量按照原研处方和工艺：
初始处方参考专利实施例3，初始工艺参考
备注：1.批量计算按照每片含量计算，而不是处方比例。
2. 阿齐沙坦折干折纯后的量用一水乳糖处方量调节，确保处方物料总量不变。
处方解析：
1.很多沙坦或沙坦酯受压容易降解，而且是加速稳定性或货架期才体现出来，加入PEG6000是为了保护API稳定性；
2.根据专利中HPC的粘度和原研所在国，推断HPC用的是曹达的SSL；
3.崩解剂理应使用日本信越的L-HPC，由于没有进口注册证；可选择国产的L-HPC
4.乳糖和玉米淀粉相对来说，可压性较差，加入微晶纤维素可提高处方可压性，增加制粒成粒性和压片成型性，同时降低压片主压力，并降低制剂中API在稳定性过程的降解风险；
1.将阿齐沙坦、一水乳糖、玉米淀粉使用流化床混合均匀
2.称量纯化水（按照SSL浓度4%配制所需的纯化水），将聚乙二醇6000加入，搅拌溶解，再将羟丙基纤维素SSL加入，搅拌溶解；
3.选择合适的喷头和蠕动泵转速，将制粒液的雾化状态调节合适，并确保在该雾化气压下，流化床中的物料流化状态可接受；
4.流化床侧喷制粒；干燥；
5.整粒
6.外加微晶纤维素PH102和低取代羟丙基纤维素，混合10分钟，转速10rpm/分钟
7.总混，加入硬脂酸镁，总混5分钟
8.压片，参考之前的压片参数
9.包衣。