阿齐沙坦主要原辅料及工艺说明
阿齐沙坦研究计划
阿齐沙坦片研究计划一、原料药信息英文名：Azilsartan化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸分子式：C25H20N4O5分子量：456.45CAS号：147403-03-0结构式：溶解性：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，易溶于N，N-二甲基乙酰胺，难溶在甲醇中，微溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水。
二、制剂信息目前阿齐沙坦片剂于2012年5月28日在日本上市，公司名称为武田药品工业株式会社，规格为20mg（微赤色）和40mg（黄色），主要用于高血压的治疗。
非活性成分：乳糖一水合物(lactose)、玉米淀粉(Starch)、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素（HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC）、聚乙二醇6000（PEG6000)、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素(HPMC)、二氧化钛、三氧化二铁。
分析：填充剂：乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素粘合剂：羟丙基纤维素（HPC在国内用于粘合剂较少，拟采用HPMC E5）崩解剂：低取代羟丙基纤维素润滑剂：聚乙二醇6000、硬脂酸镁包衣剂：羟丙甲纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、聚乙二醇6000注：聚乙二醇6000可能存在一定稳定剂作用，制剂研究过程中加以确认；采用湿法制粒工艺制备。
依据原研片剂形状尺寸推测，原研片剂片重在100～150mg之间，暂定为150mg研究。
时间具体研究内容2012年9月、10月完成辅料的采购，制剂相关文献的调研，开展辅料相容性研究，及处方筛选，协助市售、自制品溶出度测定。
2012.11月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，对填充剂、崩解剂、PEG用量进行考察，确定20mg素片溶出及稳定性主要影响因素。
2012.12月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，及包衣因素对溶出度影响，进行处方调整及优化，完成20mg处方研究，开展40mg规格研究。
阿齐沙坦
阿齐沙坦价格：265.00元/千克起订量：1 千克可售数量：50 千克联系人：汪峰先生 (销售经理)山东创新药物研发有限公司以化药3类为主要研究方，自主研发“阿齐沙坦（azilsartan)" 化药3+3类，用于抗高血压。
【药品名称】阿齐沙坦（azilsartan）【CAS】147403-03-0【注册分类】化学药品3.1【剂型及规格】片剂，20mg、40mg。
【适...１．一种阿齐沙坦的制备方法，包括：（１）按摩尔比１：１～１：３将２，３－二氨基苯甲酸甲酯和原碳酸四乙酯溶解到醋酸中，于２０～３０℃加入四丁基氟化铵，加热回流反应１０～１６小时后冷却至室温，然后蒸去醋酸，将得到的粗产品用水打浆过滤，最后用乙醇重结晶、干燥，得到乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（２）将２－氰基－４′－甲基联苯溶于二氯甲烷中，分批加入Ｎ－溴代琥珀酰亚胺，室温下搅拌４－８小时，反应结束后，经水洗、蒸馏、石油醚打浆，然后过滤、干燥，得到２－氰基－４′－溴甲基联苯；（３）按摩尔比１：１～１：２将上述乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯和２－氰基－４′－溴甲基联苯溶解到乙醇中，加入碳酸钾，加热回流８～１６小时，然后蒸掉乙醇、加水打浆，再过滤、用乙醇重结晶得到１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯；（４）将上述１－［（２′－氰基联苯－４－基）甲基］－２－乙氧基苯并咪唑－７－羧酸甲酯悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，加热回流１０～１６小时后冷却，然后加入氢氧化钠，再于２０～３０℃加入氯甲酸乙酯，加热回流８～１６小时后冷却析出固体，最后过滤、水洗、干燥得到阿奇沙坦甲酯；（５）将上述阿奇沙坦甲酯悬浮于水中，加入氢氧化锂水溶液，室温搅拌１２－１６小时，于冰水浴下调节ｐＨ值为２－４后过滤，最后用乙醇重结晶，得到阿齐沙坦。
上海市浦东新区张江高科技产业东区瑞庆路526号1幢4层403室上海凯谱林医药开发有限公司阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（AR Bs）类抗高血压药。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法一、引言阿齐沙坦（Acesartan）是一种常用的抗高血压药物，属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
它通过抑制血管紧张素Ⅱ的受体，从而降低血压，减轻心脏负担，改善心脏功能。
阿齐沙坦片是阿齐沙坦的固体制剂形式，通常用于口服给药，其体外溶出性能对于评价其溶出速度和药效具有重要意义。
本文旨在介绍阿齐沙坦片的体外溶出方法，以供相关研究和制剂工作者参考。
二、试剂和设备1. 试剂（1）阿齐沙坦片（规格视实验需要而定）（2）pH 6.8磷酸盐缓冲液（3）丙酮2. 设备（1）搅拌器（2）紫外分光光度计（3）体外溶出仪（4）离心机三、实验步骤1. 准备（1）将体外溶出仪清洗干净，确保无杂质。
（2）标定离心机，确保离心力准确。
2. 准备 pH 6.8磷酸盐缓冲液（1）取适量的磷酸二氢钾与磷酸二钠，加入适量的去离子水中配制成 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液。
3. 准备试样（1）将阿齐沙坦片剂粉末称取适量，置于溶出篮中。
（2）将溶出篮置于体外溶出仪的反应池中。
4. 开始试验（1）在体外溶出仪中加入 pH 6.8磷酸盐缓冲液，将温度设置为37°C。
（2）开始溶出试验，设定合适的转速。
5. 取样（1）在一定时间间隔内，取出一定量的溶出液进行检测。
6. 分析（1）用紫外分光光度计检测取样液中阿齐沙坦的浓度。
（2）记录各时间点的溶出率。
7. 处理数据（1）根据浓度-时间曲线计算阿齐沙坦片的溶出速率和溶出度。
8. 清洗（1）试验结束后，及时清洗体外溶出仪和溶出篮，防止残留物污染下一次试验。
四、实验注意事项1. 在取样时应严格按照时间间隔进行，避免因时间不统一而对溶出速率产生影响。
2. 在使用离心机时应注意安全操作，避免发生意外。
3. 清洗时注意使用对设备无害的清洁剂，确保下一次试验的准确性。
4. 实验中所使用的仪器和试剂要符合相应的国家标准和质量要求。
五、结果评价与实验分析根据体外溶出实验所得的数据，可以评价阿齐沙坦片的溶出速度和溶出度。
阿齐沙坦项目介绍
阿齐沙坦原料及片剂项目介绍
适应症：高血压
项目特色：
1、日本武田制药原研，商品名Azilva，2012年4月日本上市。
2、临床优势明确
（1）降压平稳，停药后24小时反跳低
（2）降压幅度高：阿齐沙坦临床数据中，降压幅度优于坎地沙坦。
阿齐沙坦酯优于奥美沙坦、缬沙坦。
降压幅度大，对于重度高血压患者有重要意义。
3、技术特点：本品属于不溶性药物，制剂溶出研究将为产品研究的关键。
一、基本信息
【药品名称】
通用名：阿齐沙坦Azilsartan
商品名： Azilva
【剂型】片剂
【规格】20mg、40mg
【适应症】成人高血压
【用法用量】推荐剂量为每天一次，每次20mg。
可根据年龄，症状的适
宜增减，但是一日最大剂量不超过40mg。
【类别】化药原料3类；制剂 3 类
【药理】ARB类
二、专利情况
化合物专利2013年1月到期
三、国内外上市情况
日本武田公司原研，2012年4月在日本上市，商品名为“Azilva”,规
格为20mg和40mg。
目前没有在其他国家上市。
阿齐沙坦酯为阿齐沙坦
的前药，目前也已经在欧美上市，商品名为Edarbi 。
四、注册法规分析
国内申报注册需以化药3.1类（原料药+制剂）注册申报，无法规限制。
阿齐沙坦的合成工艺研究
阿 齐 沙 坦 的 合 成 工 艺 研 究
郑 忠辉 张代 铭 吴 辉 徐 豪 杰
（ 山东 新华 制药 股份 有 限公 司 ， 山东 淄博 ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
摘 要 目的对抗高血压药物阿齐沙坦 的合成工艺进行研究 ， 使之能工业化生产 。方法以 １一［ （ ２ 一氰基联苯 一４一
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血 管 紧张素 Ⅱ受体 拮 抗 剂 是 目前 抗 高血 压 的一 线 药物 ， 具 有疗 效 明 确 、 降压效果 好、 副作 用 小 等 优 点 。阿 齐沙坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｔ ｒ ａ ｎ ， １ ） 是 日本 武 田制药 公 司开
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关 键 词 阿 齐 沙坦 合成 抗高血压 工艺改进
阿齐沙坦片的工艺流程
阿齐沙坦片的工艺流程阿齐沙坦片是一种常用的抗高血压药物，其工艺流程主要包括原料准备、载体制备、颗粒制备、片剂制备、包衣和包装等几个环节。
1. 原料准备：阿齐沙坦的原料主要是阿齐沙坦根。
首先需要对原料进行质量检查，确保原料的品质符合药典标准。
然后对原料进行处理，如清洗、破碎、筛选等，以提高后续加工的效果和质量。
2. 载体制备：阿齐沙坦片常采用滑石粉作为载体，它可以提供良好的流动性和压缩性。
滑石粉需要经过筛分和研磨，确保颗粒大小的一致性。
此外，还需要加入一定量的辅料，如干滑剂、润滑剂和分散剂等，以提高药片的质量和稳定性。
3. 颗粒制备：将经过处理的原料与载体混合均匀，并进行颗粒制备。
通常采用湿法制粒的方法，将混合物加入适量的溶剂中，搅拌均匀形成糊状物，然后通过挤压、干燥等步骤制备成颗粒。
制备颗粒的目的是确保药物释放的均匀性和溶解度的改善。
4. 片剂制备：将制备好的颗粒与其他辅料混合均匀，然后通过片剂机进行压制制成片剂。
片剂机压制时需要控制压力、速度和时间等参数，以确保药片的密实度和均一性。
制备过程中需注意药物的分散均匀，避免出现不良的药物分布。
5. 包衣：片剂制备完成后，可根据需要进行包衣。
包衣可用于延缓药物的释放，改善药物口感和稳定性。
常用的包衣材料有羧甲基纤维素、聚乙二醇和甘油等。
包衣过程中需注意控制包衣层厚度和均匀性，避免对片剂的性质产生不良影响。
6. 包装：阿齐沙坦片制备完成后，需要经过包装环节。
通常采用铝塑泡罩或胶囊进行包装，以保护药片免受光、湿、氧气和污染等外界因素的影响。
包装过程需严格控制温湿度和清洁程度，确保药品的质量和稳定性。
最后，通过上述工艺流程，阿齐沙坦片的制备完成。
但需要注意的是，以上仅是一般的工艺流程，具体的工艺参数和步骤可能会因生产厂家和国家标准的不同而略有差异。
因此，在实际生产中，需根据具体情况进行调整并遵循相关的法律法规和质量管理体系。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要用于降低高血压和心衰患者的血压。
在药效学研究中，研究药物的体外溶出是非常重要的一步。
本文将介绍阿齐沙坦片的体外溶出方法。
1.实验设备和试剂仪器：电子天平、旋转式溶出仪；试剂：阿齐沙坦标准品、磷酸二氢钾、氯化钠、氢氧化钠、橙黄法尼粉、去离子水。
2.实验方法2.1 预处理样品(1)取5个阿齐沙坦片，除去包衣，将药片平均粉碎，挑取约20mg药粉称量，加入预先称量好的50ml去离子水中，超声处理10min。
(2)采用橙黄法尼粉标记，(2.1)称取适量的橙黄法尼粉，加入到试样液中，搅拌均匀。
(2.2)移出适量的标样液(标准品中加橙黄法尼粉)，加入适量的橙黄法尼粉，搅拌均匀，则制备好了标准品。
2.2 磷酸缓冲液的配制磷酸缓冲液配制：用25%磷酸溶液和1M氢氧化钠调节，调至pH7.4。
2.3 体外溶出实验旋转式溶出仪中加入900ml磷酸缓冲液(pH7.4)作为溶液，溶液温度调节至37℃±0.5℃，溶液搅拌速率调节至100r/min。
在旋转式溶出仪的6个篮子中分别加入预处理好的药粉50mg，加入1ml橙黄法尼粉标记液作为标准品，放入篮子中后，立即开始溶出实验。
定时取出10ml溶液，离心5分钟，用超高效液相色谱法检测阿齐沙坦的含量。
3.结果分析3.1 阿齐沙坦的体外溶出曲线体外溶出曲线是药物溶出度和溶出时间的曲线。
根据实验结果绘制药物体外溶出曲线，可知阿齐沙坦在磷酸缓冲液中溶出程度。
3.2 质量控制方法(1)标准品与试样中阿齐沙坦的峰面积进行比较，可得到试样中阿齐沙坦的含量。
(2)比较管内标准品和标准曲线，评估测试结果。
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法阿齐沙坦片是一种抗高血压药物，通常用于治疗高血压和心衰。
它属于血管收缩素II 受体拮抗剂，通过抑制血管紧张素II的活性，从而放松血管，减轻心脏的负担，从而降低血压。
在进行阿齐沙坦片的体外溶出测试时，需要合适的实验方法和标准，以确保测试结果的准确性。
下面我们将介绍一下阿齐沙坦片体外溶出方法的制作。
一、实验材料1. 阿齐沙坦片：药品来自于正规的药品供应商，需保持药品的质量良好；2. pH 6.8 磷酸缓冲液：具有适当的缓冲能力，可维持体外溶出实验的 pH 值；3. 体外溶出仪：用于模拟阿齐沙坦片在体外的溶出情况；4. 磁力搅拌器：用于保持溶液的均匀搅拌；5. 滤膜：用于过滤溶出液，以便后续的检测分析。
二、实验步骤1. 准备pH 6.8 磷酸缓冲液：将适量的磷酸二氢钾和磷酸氢钠按照一定比例溶解于去离子水中，调节 pH 值至6.8，并用0.45μm的滤膜过滤，使得溶液清澈透明；2. 准备阿齐沙坦片的溶液：取一定数量的阿齐沙坦片，加入适量的pH 6.8 磷酸缓冲液中，并用磁力搅拌器充分搅拌，使得药物充分溶解；3. 装填溶液：将步骤2中得到的溶液装入体外溶出仪中，并进行预处理，排除气泡和保证溶液的均匀性；4. 开始实验：启动体外溶出仪，控制溶出介质的温度和速度，并设定合适的实验时间；5. 收集样品：在设定的时间点，取出一定数量的溶出液样品，并用滤膜过滤，以备后续的检测分析。
三、实验分析1. 紫外分光光度法：通过检测阿齐沙坦在一定波长下的吸光度，来确定药物在溶出液中的浓度；2. 高效液相色谱法：采用适当的色谱柱和检测条件，来对溶出液中的阿齐沙坦进行定量分析；3. 质量浓度分析法：通过合适的定量分析方法，来确定溶出液中阿齐沙坦的质量浓度。
四、实验结果和讨论通过以上实验步骤和分析方法，我们可以得到阿齐沙坦片在体外的溶出情况和浓度变化。
根据实验结果，我们可以对阿齐沙坦片的体外释放特性进行评价和比较，为药物的质量控制和临床应用提供参考和依据。
阿齐沙坦片原研专利剖析
阿齐沙坦片原研专利剖析20mg、40mg：片芯：一水乳糖水合物，玉米淀粉，结晶纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，聚乙二醇6000，硬脂酸镁包衣粉：羟丙基甲基纤维素，（含有比总制剂更多）氧化钛，黄色三氧化二铁（仅含片10mg，40毫克），三氧化二铁（仅包含片10mg，20毫克）。
稳定性：加热，受力会使API降解，加速条件或货架期稳定性，加PEG6000保护溶出：加入低粘度粘合剂改善溶出。
HPC要选择最低粘度SSL。
目标尽量按照原研处方和工艺：初始处方参考专利实施例3，初始工艺参考备注：1.批量计算按照每片含量计算，而不是处方比例。
2. 阿齐沙坦折干折纯后的量用一水乳糖处方量调节，确保处方物料总量不变。
处方解析：1.很多沙坦或沙坦酯受压容易降解，而且是加速稳定性或货架期才体现出来，加入PEG6000是为了保护API稳定性；2.根据专利中HPC的粘度和原研所在国，推断HPC用的是曹达的SSL；3.崩解剂理应使用日本信越的L-HPC，由于没有进口注册证；可选择国产的L-HPC4.乳糖和玉米淀粉相对来说，可压性较差，加入微晶纤维素可提高处方可压性，增加制粒成粒性和压片成型性，同时降低压片主压力，并降低制剂中API在稳定性过程的降解风险；1.将阿齐沙坦、一水乳糖、玉米淀粉使用流化床混合均匀2.称量纯化水（按照SSL浓度4%配制所需的纯化水），将聚乙二醇6000加入，搅拌溶解，再将羟丙基纤维素SSL加入，搅拌溶解；3.选择合适的喷头和蠕动泵转速，将制粒液的雾化状态调节合适，并确保在该雾化气压下，流化床中的物料流化状态可接受；4.流化床侧喷制粒；干燥；5.整粒6.外加微晶纤维素PH102和低取代羟丙基纤维素，混合10分钟，转速10rpm/分钟7.总混，加入硬脂酸镁，总混5分钟8.压片，参考之前的压片参数9.包衣。
阿齐沙坦的合成
阿齐沙坦的合成
张树文;徐伟;杨彬;卢俊鹏;易云菲
【期刊名称】《化工中间体》
【年(卷),期】2014(0)4
【摘要】阿齐沙坦是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物。
本实验是以2-乙氧基-1-[((2′腈基连苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸甲酯为原料,经过肟化、环化、水解三步反应得到阿齐沙坦,操作简单易行,总收率62%。
【总页数】3页(P39-41)
【关键词】阿齐沙坦;高血压药;合成;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
【作者】张树文;徐伟;杨彬;卢俊鹏;易云菲
【作者单位】南京理工大学泰州科技学院化工院
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.阿齐沙坦的合成工艺研究 [J], 郑忠辉;张代铭;吴辉;徐豪杰
2.抗高血压药阿齐沙坦的合成工艺改进 [J], 杨和军
3.阿齐沙坦片在中国健康人体内的生物等效性评价 [J], 曹端文; 李蒲; 左荣; 刘小健; 胡锦芳; 魏筱华
4.无定型阿齐沙坦的结构及溶出性能 [J], 余春暖;徐新良;代帅;徐江洋;张朝霞;张国庆
5.具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及5-羧酸洛沙坦的合成 [J], 吴文超;张池;沈祖成;陈礼平;陈礼勤
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试析阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放
试析阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂ARBs类抗高血压药。
它与血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。
尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统RAS活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。
研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体AT1受体，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。
2021年4月28日，日本武田制药公司Takeda完成了该药物三期临床试验。
临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。
胃漂浮滞留型缓释片[3]是一种特殊缓释制剂，口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药，从而延长了药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。
目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。
本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片, 并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。
1 材料1.1 仪器TDP型单冲压片机上海天凡药机制造厂;PYC-A型片剂硬度仪上海黄海药检仪器厂;2RS-8G智能溶出试验仪天津海益达科技有限公司;UV-2450紫外分光光度计日本岛津公司1.2 试药阿齐沙坦浙江台州保隆化工有限公司;羟丙甲纤维素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司;低取代羟丙基纤维素L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司;硬脂酸镁湖南尔康制药股份有限公司;碳酸氢钠湖北兴银河化学有限公司。
2 方法和结果2.1 制备工艺将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛，按等量递加法混匀，以80%乙醇溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 质量评价测定波长的选择精密称取原药适量，加0.1 mol·ml-1盐酸，以0.1 mol·ml-1盐酸为空白，于200-400 nm波长范围内扫描，在240 nm处有最大吸收峰，且辅料无干扰，故选择240 nm为紫外检测波长。
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阿齐沙坦主要原辅料及工艺说明
一、主要原辅料
二、工艺说明
2.1.化合物2合成
向反应釜中，抽入xxkg DMSO，开启搅拌，依次加入xxkg NaHCO3和xxkg盐酸羟胺，加入xxkg 1，升温至xx℃，xx℃保温约xx h，反应完毕，反应体系降至xx℃；加入xxkg纯化水，xx℃搅拌xx h（有大量固体析出）；离心，xxkg水淋洗固体；向反应釜中，加入xxkg 丙酮，开启搅拌，加入滤饼，xx℃搅拌xxh；x抽滤，滤饼于鼓风烘
箱，xx℃干燥；加入xxkg乙酸乙酯与xxkg氯仿，开启搅拌，加入上述固体，升温至回流，回流打浆xxh，降温xx℃；抽滤；xx℃鼓风干燥xxh，得xxkg类白色固体。
2.2.化合物4合成
向反应釜中，抽入xxkg氯仿，加入xxkg 2和羰基二咪唑xxkg；xxkg 三乙烯二胺和xxkg氯仿的溶液；回流反应xx h，反应完毕，降至xx℃，加入盐酸水溶液xxkg，静置分层；分出有机层，有机层中加入无水硫酸钠xxkg，抽滤；浓缩滤液有大量固体析出；抽滤，干燥得到xxkg 白色固体。
2.3.阿齐沙坦合成
向反应釜中，加入xxkg甲醇，开启搅拌，加入xxkg 4和xxkg NaOH 溶液，反应完毕，用盐酸溶液调节PH=3（有大量固体析出）；离心；干燥，得xxkg白色粗品。