阿齐沙坦的合成工艺研究

阿 齐 沙 坦 的 合 成 工 艺 研 究
郑 忠辉 张代 铭 吴 辉 徐 豪 杰
（ 山东 新华 制药 股份 有 限公 司 ， 山东 淄博 ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
摘 要 目的对抗高血压药物阿齐沙坦 的合成工艺进行研究 ， 使之能工业化生产 。方法以 １一［ （ ２ 一氰基联苯 一４一
Ｋｅ ｙｗｏ ｒ ｄ ｓ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｓ ｙ ｎｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｔ ｉ— —ｈ ｙ ｐｅ ｒ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｍｅ ｎｔ
血 管 紧张素 Ⅱ受体 拮 抗 剂 是 目前 抗 高血 压 的一 线 药物 ， 具 有疗 效 明 确 、 降压效果 好、 副作 用 小 等 优 点 。阿 齐沙坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｔ ｒ ａ ｎ ， １ ） 是 日本 武 田制药 公 司开
一
ｃ ｙ ａ ｎ ｏ ｂ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ 一 ４一 ｙ １ ） ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ］一 ２一ｅ ｔ ｈ ｏ ｘ ｙ一１ Ｈ—ｂ ｅ ｎ ｚ ｉ ｍ ｉ ｄ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ 一 ７一ｃ ａ ｒ ｂ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｔ ｅ ， Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｗ ａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｂ ｙ
一
一
［ ［ （ ２ ’ 一 羟基氨甲亚氨基 ） 联苯 一 ４一 基］ 一甲基 ］ １ Ｈ一苯 并 咪 唑 一７一羧 酸 甲酯 （ ３ ） ， 然 后 与氯 甲酸
乙酯反应 并 经 加 热关 环 生 成 得 到 ２一乙 氧 基 一１一
发 的血 管 紧 张 素 Ｉ Ｉ 受 体拮抗 剂 ， 用 于 治疗高血 压 ，
关 键 词 阿 齐 沙坦 合成 抗高血压 工艺改进
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ
Ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ Ｚ ｈ ｏ ｎ ｇ ｈ ｕ ｉ Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｄ ａ ｉ ｍｉ ｎ ｇ Ｗｕ Ｈｕ ｉ Ｘｕ Ｈ ａ ｏ ｊ ｉ ｅ
２ ０ １ ２年 １ 月在 １ ３ 本 上市 。
［ ［ ２ ’ 一（ ２ ， ５一二 氢 一 ５一氧 一１ ， ２， ４一嗯二 唑 一３一
基） 联苯 一 ４一基 ］ 甲基 ］ 苯并 咪唑 一 ７一羧酸 甲酯
主 要 有
（ ４ ） ， 最后 在 碱性 条 件 下水 解 得 到 阿 齐 沙 坦 （ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ — ｔ ａ ｎ ，１ ） 。本 文 通 过 对 反应 条 件进 行 优 化 ， 缩 短 了工
一
艺路 线 ， 简化 了操作 ， 提高 了总 收率 ， 改 进后 的工 艺更
ｃ ｏ ｎｄ ｅ ｎｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ，ｃ ｙ ｃ ｏ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ： Ｔｈ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ Ａｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ｗａ ｓ ｃ ｏ ｎ ｉ ｆ ｍ ｅ ｒ ｄ ｂ ｙ ＭＳ ａ ｎ ｄ １ Ｈ —ＮＭＲ．Ｔｈ ｅ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｉ ｓ ３ １ ％ ．Ｃｏ ｎｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ：Ｔｈ ｅ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｈ ａ ｓ ｔ ｈｅ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｅ ａ ｓ ｙ ｏ ｐ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｈ ｉ ｇ ｈ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ａ ｎ ｄ ｉ ｓ ｓ ｕ ｉ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｄｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
基） 甲基 ］ 一２一乙氧基 一１ Ｈ一苯并咪唑 一 ７一甲酸甲酯为起始原料 ， 经缩合 、 成环 、 水解三步反应得到阿齐沙坦。结果
中间体 和 目标化合物的结构经过质谱 、 核磁共 振氢谱确证 ， 总收率 达到 ３ １ ％ 。结 论新的合成路 线操作简便 ， 收率 高 ，
适 合工业化 生产 。
第２ ９卷第 ８期 ２ ０ １ ５年 ８月
化 工时 刊
Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｙ Ｔ ｉ ｍｅ ｓ
Ｖｏ１ ． ２９， Ｎｏ． ８ Ａｕ ｇ ． ８． ２ ０１ ５
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ６ ５ ９ ７ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２—１ ５ ４ ｘ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ８ ． ０ ０ ４
（ Ｓ ｈ ａ ｎ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｘ ｉ ｎ ｈ ｕ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ． ， Ｌ ｔ ｄ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｚ ｉ ｂ ｏ ２ ５ ５ ０ ８ ６ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｄ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ Ａ ｚ ｉ ｌ ｓ ａ ｒ ｔ ａ ｎ ．Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ： Ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｅ ｄ ｆ ｒ ｏ ｍ Ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ １一［ （ ２
目前 文献 报道 阿 齐 沙 坦 的 合 成 方 法
一
种 路线 （ 图１ ） ， 通 过关 键 原 材 料 １＿［ （ ２ 一氰 基 联
苯一 ４一 基） 甲基 ］ 一 ２一乙氧基 一１ Ｈ一苯并 咪唑 一 ７ 甲酸 甲酯 （ ２ ） 与盐 酸 羟胺 缩 合 得 到 ２一乙 氧基 一１