沙美特罗合成工艺研究
手性配体合成及在抗哮喘药物沙美特罗合成中的应用的开题报告
手性配体合成及在抗哮喘药物沙美特罗合成中的应用的开
题报告
一、研究背景和意义
手性化合物（chiral compounds）在药物和医学、农业和化学工业中的应用越来越广泛。
手性化合物具有两种镜像异构交非对称性，这意味着它们具有不同的化学、生物和物理性质。
手性化合物合成的研究是一项重要的研究方向，对于较准确地控制化学反应、提高化学品的纯度、制备高效的药物和农药等都有着重要的意义。
沙美特罗（Salmeterol）是一种常用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的β2受体激动剂，它与不对称的手性中心相关联。
由于手性对于药物的生物学和药理学活性有着重要的影响，因此制备沙美特罗的手性结构将极大地影响该药物的疗效。
二、研究内容
本研究的主要目的是探索一种有效的合成手性配体，用于沙美特罗的制备。
合成过程包括以下几个步骤：
1. 合成手性中间体：通过环加成反应合成R-(-)-2-aphthylglycine酸，该中间体是后续步骤的关键中间体。
2. 制备手性配体：通过选择性氨基保护作为立体选择性的手段，将手性中间体转化为手性配体。
3. 合成沙美特罗：手性配体与丙酮在K2CO3存在下反应制备出沙美特罗。
三、研究方法和步骤
1. 实验室制备R-(-)-2-aphthylglycine酸；
2. 通过选择性氨基保护使手性中间体转化为手性配体；
3. 利用手性配体合成沙美特罗。
四、研究预期结果
通过中间体合成、手性配体的合成和沙美特罗的制备，研究到手性分析方法和分子构象分析的技术方法，探索对手性分子进行研究的新方法，添加手性控制下的有机化学合成的技术创新实现手性药物沙美特罗的制备。
不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗的开题报告
不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗的开题报告一、研究背景和意义沙美特罗是一种广泛应用的手性平喘药物，是一种高效的β2受体激动剂，可通过松弛支气管平滑肌来缓解哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病。
目前市面上的沙美特罗主要是通过催化剂手性分离、酯化和再分离等工艺制备的。
然而，这种制备方法成本高、返回率低、操作复杂等问题，限制了其大规模生产和应用的发展。
因此，利用催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗成为了一种高效、可持续和经济的制备方法。
二、研究目的和内容该研究的目的是通过不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗，该方法采用铰合物和手性配体催化氢气和含有取代基硫醇的双酯化合物的转移，由此获得手性硫醇，进而制备目标产物。
该研究主要包括以下内容：1. 收集国内外不对称催化氢转移法合成手性化合物的研究历史和现状，并分析其优缺点。
2. 设计和合成手性配体，并考察其在催化氢转移反应中的催化性能。
3. 进行催化氢转移反应条件优化，包括反应温度、反应压力、反应时间等因素，并分析其对反应产物的影响。
4. 进行分离纯化和表征分析，通过质谱、核磁共振等手段分析获得的产物的结构、组成和手性。
5. 对获得的产物进行生物活性测试，评估其作为手性平喘药物的活性和药效。
三、研究意义这项研究的意义在于：1. 开发一种新型的可控、可持续和经济的制备手性平喘药物的方法，为今后开发其他手性化合物的方法提供指导。
2. 探究不对称催化氢转移法的反应机理和影响因素，为理解催化氢转移反应的本质和开发更高效的催化剂提供依据。
3. 提高我国化学合成技术的水平，促进我国新药研发和制造产业的发展。
通过研究，可以为制备优质、高效、低成本的手性平喘药物提供科学依据，同时对推动我国药物制造产业的发展具有重要的意义。
R-沙美特罗的合成方法
第２ 期
赵秋 堂 ：Ｒ 沙美特 罗 的合成方 法 ．
６ ７
方法六［ ｏ ． 等人 以 Ｂ ｃ ７ 】 ｅＤ Ｍ． ．Ｃ ｏ 保护的 氨基苯 乙酮为原料 ，与方法一相似 ，以（ ） ． Ｒ一 １
为催 化剂 进行 不对 称 Ｃ Ｓ 还 原 反应 ，得 到手 性 Ｒ 醇 中间体 后进 一步 合成 目标 分子 。 成 路 Ｂ ＿ 合
Ｉ Ｏ， ９１ ８ ７ Ａ ． ９ ９ ０ － ５ Ｗ ９ ３ ６ １ ９ －３ ２ ．
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图 １ Ｒ 沙美特 罗的结构式 －
１ Ｒ 沙美特 罗的合成方法
光 学 纯或 称 手性 纯有 机 化合 物 的获 得通 常 有三 种方 法 ：拆 分 、手 性元 途 径和 不对 称 合 成 。而 目前 文献 报道 的 Ｒ沙 美特 罗主 要合 成方 法 有 以下几 种 。 ． 方 法 一 ：Ｒｏｅｔ ｅｔ 以 Ｃ Ｓ催 化剂 （）ｌ（ 性恶唑 硼烷 ，结 构见 图 ２ ｂｒＨ ｔ等 Ｂ Ｒ一 手 ）催化 还 原潜
［】 Ｊｎ ｌＧｏｗａ ， ａｉ ， ｅｂ ｒａ， ｔ １Ａ ｏ ｖｎｅ ｔ ｔｒｏｅｅｔ ｅｓ ｔｅｉ ｏ Ｒ － ） ｅ ｏａ ｎ ４ ｏ ａ ｓ ｍｉＲ ｊ Ｌ Ｂ ｚａｕ ｈ ｅ ａ． ｃｎ ｅ ｉ ｅｅｓｌｃｖ ｙ ｈ ｓ ｆ（ ） ＿ ｎ ｐｍｉｅ ｉ ｖ ｎｓ ｉ ｎ ｓ （ ｄ ｎ Ｒ － ） ｌ ｔ ｏ［ ． ｅｒ ｅ ｒｎＡｓｍ ｔ ２ ０ ， ３ ４ －３ ８ ａ ｄ（ ） 一一ａｍｅ ｒｌ ］Ｔｔ ｈ ｄｏ ： ｙ ｍｅ ， ０ １ ：３ ３３ ４ ． （ ｓ ｅ Ｊ ａ ｙ ｒ １ ２
硕士论文--不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗
关键词：沙美特罗；ＴｓＤＰＥＮ；不对称氢转移；合成
沈阳药科大学硕士学位论文
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
Ｔｗｏ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｏｕｔｅｓ ｔｏ ａｎｔｉ
ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇ ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ｗｅｒｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ｏｎｅ Ｗａｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ
ｇａｖｅ ｉｔ ｉｎ ｒａｃｅｍｉｃ ｆｏｒｍ．
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｒｈ一职，尺）－ＴｓＤＰＥＮ
ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４
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而完成氢转移（图２）。
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图２不对称氢转移协同机理
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（２）金属氢化机理： 该过程分为两个步骤。第一步，通过催化剂与氢源的作用，金属首先被氢化。第二步， 金属氢化物将氢转移到底物上（图３）。
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沈阳药科大学硕士学位论文
第一章前言
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图３不对称氢转移金属氢化机理
下，由氢原子供体（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｄｏｎｏｒ，ＤＨ２）做助剂的重键（Ｃ＝Ｃ、ｃ＝ｏ、Ｃ＝．』｝Ｌ莲骼一ＤＨ２＝㈧ｈｙｄ。ｒｏｇ拍ｎｏｒ
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不对称氢转移反应机理可分为两类【４】： （１）协同机理： 即直接氢转移。氢的供体与受体同时与金属形成配合物，并使两者距离达到最近。与金 属络合后，底物被活化。金属的作用是介导反应物以正确的方向排列以形成环状过渡态，进
抗哮喘药物沙美特罗的制备方法[发明专利]
![抗哮喘药物沙美特罗的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/df9394dca32d7375a5178099.png)
专利名称：抗哮喘药物沙美特罗的制备方法专利类型：发明专利
发明人：应敏,张晓敏,张华星
申请号：CN200910154581.3
申请日：20091110
公开号：CN101712622A
公开日：
20100526
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，步骤为：在反应容器中加对二甲苯、对羟基苯基丙烯酸、甲醛、酸介质，加热、冷却、过滤、洗涤、干燥得3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；将3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加到反应容器中，然后加双氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；再将其与6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反应容器中，加热回流、冷却、过滤，然后向滤液中分批加硼氢化钠，常温搅拌，然后蒸干，萃取、合并有机层，干燥、过滤、蒸干得固体，再进行柱色谱分离，得终产物。
本发明的合成路线新颖，合成路线短，实验操作方便，目标终产物收率较高且生产成本较低。
申请人：浙江万里学院
地址：315100 浙江省宁波市鄞州区钱湖南路8号
国籍：CN
代理机构：宁波市鄞州甬致专利代理事务所
代理人：代忠炯
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沙美特罗合成工艺研究
药物合成反应—沙美特罗合成方法综述姓名＿＿吴发炜＿＿＿＿＿＿学号＿**********＿＿＿＿＿班级名称＿2011级制药工程2班＿学院名称＿化工学院＿＿＿＿＿＿交阅时间＿2014年5月28日＿＿指导老师＿＿潘浪胜＿＿＿＿＿＿摘要: 以水杨酸甲酯为原料,通过酰化、溴化、氨基化、还原和烷基化五步合成了沙美特罗,与现有工艺相比,用溴化铜取代液溴, 用硼氢化钠和氯化锂代替四氢铝锂,减少了环境污染,降低了成本。
关键词: 沙美特罗; 工艺研究; 溴化铜Abstract：Sameerol was synthesized from methyl salicylate by the process of acylation, bromization ,amination,reduction and pared with provious synthetic process of salmeterol,this method can decrease pollution and reduce cost in which bromine was replaced by cupric bromide and lithium aluminum hydride was replaced by sodium borohydride/lithium chlorideKeywords: salmeterol; studyprocess; cupricbromide沙美特罗(salmeterol), 化学名为2-( 羟甲基)-4-[1- 羟基-2-[6-( 4- 苯基丁氧)己基氨基]- 苯酚, 是新型的β2- 支气管扩张药, 用于治疗哮喘[1]。
其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司研发成功, 并用α- 羟基萘甲酸与沙美特罗成盐形成气雾剂进入市场。
具有平喘作用强, 持续时间长, 不良反应少的特点。
为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物[2]。
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药物合成反应—沙美特罗合成方法综述姓名＿＿吴发炜＿＿＿＿＿＿学号＿**********＿＿＿＿＿班级名称＿2011级制药工程2班＿学院名称＿化工学院＿＿＿＿＿＿交阅时间＿2014年5月28日＿＿指导老师＿＿潘浪胜＿＿＿＿＿＿摘要: 以水杨酸甲酯为原料,通过酰化、溴化、氨基化、还原和烷基化五步合成了沙美特罗,与现有工艺相比,用溴化铜取代液溴, 用硼氢化钠和氯化锂代替四氢铝锂,减少了环境污染,降低了成本。
关键词: 沙美特罗; 工艺研究; 溴化铜Abstract：Sameerol was synthesized from methyl salicylate by the process of acylation, bromization ,amination,reduction and pared with provious synthetic process of salmeterol,this method can decrease pollution and reduce cost in which bromine was replaced by cupric bromide and lithium aluminum hydride was replaced by sodium borohydride/lithium chlorideKeywords: salmeterol; studyprocess; cupricbromide沙美特罗(salmeterol), 化学名为2-( 羟甲基)-4-[1- 羟基-2-[6-( 4- 苯基丁氧)己基氨基]- 苯酚, 是新型的β2- 支气管扩张药, 用于治疗哮喘[1]。
其首先由Glaxo公司的子公司Allen&Hanburgs公司研发成功, 并用α- 羟基萘甲酸与沙美特罗成盐形成气雾剂进入市场。
具有平喘作用强, 持续时间长, 不良反应少的特点。
为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物[2]。
沙美特罗羟萘甲酸盐的专利2008年到期。
国内外有多种合成路线报道[3-5], 大部分都用到易挥发且具有强烈刺激性的液溴, 操作起来不安全, 污染环境和腐蚀设备。
文章在参考文献[6-8]的基础上, 对上述溴代和还原反应进行了改进, 采用溴化铜代替单质溴作溴化剂, 收到了很好的效果;还对还原酯基时以前的工艺用到较昂贵的四氢铝锂还原试剂作了改进, 用硼氢化钠和氯化锂的组合代替四氢铝锂, 降低了成本。
合成路线如图1。
1 实验部分1.1 主要仪器与试剂WRS-1B数字熔点测定仪，温度计未作校正;Varian Unit INOVA-400/54型高分辨超导核磁共振仪, CDCl3 作溶剂,TMS作内标; 红外光谱仪由Nicolet MX-1型红外光谱仪测定。
水杨酸甲酯为国产工业级, 含量大于98%, 其余试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 5- 乙酰水杨酸甲酯2的合成将化合物1(10g,0.066mol)和乙酰氯(7.2g,0.079mol)溶于正己烷(100mL)中,冰盐浴降至0℃,于搅拌下慢慢加三氯化铝(17.6g,0.132mol),30min加完。
加毕, 加热回流搅拌反应6h, 冷却到0~5℃, 在搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸至粘稠物完全溶解。
过滤, 分出有机层,常压下浓缩到约剩25mL时,再减压浓缩收集148-149/0.35KPa馏分, 冷却得白色固体2(7.2g,55%)。
Mp:61℃~63℃( 文献[6]Mp:62℃~64℃)。
1.3 5- 溴乙酰水杨酸甲酯3的合成在装有电动搅拌、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加化合物2(5g,0.026mol)、溶剂乙酸乙酯/三氯甲烷(25/25mL)和溴化铜(17.6g,0.100mol)。
在搅拌下水浴加热回流30min, 再加无水乙醇(10mL)继续回流2h, 趁热过滤, 滤饼用乙酸乙酯洗涤, 滤液和洗液合并, 水洗5次, 有机层无水硫酸镁干燥。
减压浓缩溶剂至干, 加丙酮(5mL)和石油醚(5mL)冷冻, 过滤得类白色晶体3(6.0g, 85%)。
Mp:88℃~90℃( 文献[7]Mp:88.5℃~90℃) 。
1.4 5- 氨基乙酰水杨酸甲酯4的合成在反应瓶中加入六亚甲基四胺(3.2g, 0.024mol)和三氯甲烷(50mL), 加热, 搅拌, 待固体溶解后加入化合物3(5g,0.018mol), 加热回流90min, 然后冷却至室温, 过滤得白色季铵盐固体。
将白色季铵盐固体加入反应瓶中, 加乙醇(75mL)和12M的浓盐酸(5mL)室温静置72h, 析出大量的白色固体。
过滤, 将固体慢慢加到饱和碳酸氢钠(50mL)中搅拌30min, 再过滤得白色固体, 50℃真空干燥得产物4 (2.91g, 76%)。
Mp:131℃~133℃1.5 α'-( 氨甲基)-4- 羟基-1,3- 苯二甲醇5的合成将硼氢化钠(0.80g,0.021mol) 和氯化锂(1.34g, 0.032mol)加到无水甲醇中(50mL), 搅拌5min, 然后加化合物4的甲醇溶液(2.0g, 0.010mol 溶于5mL甲醇)45℃反应30min,减压浓缩至干, 加乙酸乙酯(50mL)溶解, 水、盐水洗涤乙酸乙酯层, 硫酸钠干燥乙酸乙酯层, 减压浓缩到大约剩10mL,冷冻析晶, 过滤, 50℃真空干燥得产物5(1.58g, 90%)。
Mp:150℃~152℃( 文献[6]Mp:151℃~152℃) 。
1.6 沙美特罗的合成在氮气保护下, 将化合物5(1.0g, 0.005mol)、化合物6(3.42g, 0.010mol, 参考文献8制备)、碘化钾(0.1g)和三乙胺(2mL)加入反应瓶中, 用注射器加DMF(10mL), 于80℃反应12h, 反应完毕, 反应液中加乙酸乙酯(50mL), 水、盐水洗涤乙酸乙酯层, 硫酸钠干燥乙酸乙酯层, 减压浓缩硅胶柱层析得产物沙美特罗(1.58g,70%)。
Mp:76℃~77℃( 文献[8]Mp:76℃~77℃) 。
1HNMR (400MHz, CDCl3)δ:7.20-6.65(m,8H), 5.30 (br, 2H), 5.05~4.20 (m, 3H), 3.30~3.20 (m, 4H),2.98~2.55 (m, 4H), 1.51~1.20 (m, 12H). IR(neat)3305, 2960,1670,1600,1458,1030,800cm-1.2 结果与讨论2.1 在乙酰水杨酸甲酯反应中, 苯环上的亲电溴化反应和侧链羰基α- 氢的溴化反应是竞争反应。
通过用溴化铜慢慢分解产生液溴, 可以控制反应体系中溴的浓度, 提高溴化的选择性, 提高产率。
考察了不同溶剂中溴化铜作溴化剂对乙酰水杨酸甲酯溴化反应的影响。
溴化反应结果见表1。
表1 溶剂对反应的影响由表1可以看出, 反应在50%乙酸乙酯/50%三氯甲烷组成的溶液中产率最高达85%;在二氯甲烷中没有产品,可能是回流温度低,溴化铜不能分解产生单质溴, 所以没有溴化产物生成; 三氯甲烷中产率不高,可能是溴化铜不溶于三氯甲烷中; 在乙酸乙酯和乙醇中可能是温度高, 溴的挥发和其它副反应, 所以产率不高。
2.2 在还原酯基反应时, 通常是用四氢铝锂还原, 本实验采用改进的方法, 采用硼氢化钠和氯化锂生成硼氢化锂再原位还原酯基。
考察了硼氢化钠用量(硼氢化钠和氯化锂的摩尔比为1:1)对酯基还原反应的影响见表2。
表2 硼氢化钠的用量对还原酯基产率的影响n( 硼氢化钠) :n( 化合物4) 摩尔比收率/%1∶1 601.25:1 801.5:1 901.75:1 902:1 86由表2可以知道, 当硼氢化钠和化合物4的摩尔比为1:1和1.25:1时产率不高, 可能还有原料没有反应完全; 当为1.5:1时产率最高达90%, 再提高硼氢化钠的用量时,对提高产率没有作用。
所以硼氢化钠和化合物4的摩尔比为1.5:1时为最佳比。
3 结论以水杨酸甲酯为原料通过5步反应合成了沙美特罗, 和以前的工艺相比对溴代和还原反应进行了改进。
该改进工艺反应选择性高, 条件更为温和, 减少了环境污染, 降低了成本。
可用于规模化生产。
参考文献[1]倪梅媛, 郭瑞臣. 治疗哮喘新药-- 沙美特罗[J]. 中国药学杂志,1997,32(6):378-379.[2]王少芬.平喘新药历史与前景[J]. 国外药讯,2002,1,48-50.[3]A.T.Ainsworth,S.Granleigh,D.G.Smith.Secondary amines, their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use[P].EP0006735,1983.[4] B.Bessa,C.Calle,B.Dalmases, et al. New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol [P].WO2001018722,2000.[5] A. P. Panayiotis. Process for preparing salmeterol [P]. US6911560,2005.[6] 张永塘, 李振群, 孙凌峰.α- (氨甲基)-4- 羟基-1,3- 苯二甲醇的合成[J]. 中国医药工业杂志,2001,32(4):182-183.[7] J. T. S. Mequon, T. M. Bare. Salicyam in idophene thanolamins [P]. US3883560,1975.[8] 江志赶, 华正茂, 麦禄根, 等. 平喘新药沙美特罗的合成[J]. 华东师范大学学报,2003,3:102-104.。