青霉素提取精制工艺过程

微生物制药工艺及反应器（第十章）
当反应液中已生长了许多晶体后，由于过饱和度较 结晶开始阶段要小，所以要加快反应剂的速度， 才能维持结晶所需要之过饱和度，促使晶核能顺 利地生长为有规则的晶体，从而使晶体的形态也 得到了保证。
微生物制药工艺及反应器（第十章）
⑷ 结晶液的质量控制 结晶液质量的好坏直接影响 到成品的质量。因此要控制好青霉素钠盐结晶水 溶液质量还必须掌握好以下几点：
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⑵ 提取
10℃以下 pH值1.8-2.2 加1/3体积BA
1．二次滤液 ————————————— ——
卧式离心机（POD）分离
————→一次醋酸丁酯（BA）萃取液（青 霉素）
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10℃以下 pH值6.8～7.4
2．一次（BA）萃取液————————— ———
青霉素提取精制工艺过 程
2020年5月17日星期日
微生物制药工艺及反应器（第十章）
第三节 青霉素生产工艺过程 二、青霉素的提取和精制工艺过程 1. 工艺流程简图
微生物制药工艺及反应器（第十章）
2. 工艺控制
青霉素不稳定，发酵液预处理、提取和精制过 程要条件温和、快速，防止降解。
⑴ 预处理及过滤 ⑵ 提取 ⑶ 脱色 ⑷ 结晶
微生物制药工艺及反应器（第十章）
下面以青霉素盐溶液结晶普鲁卡因青霉素为例来说 明其工艺要求。在结晶过程中应注意控制晶体大 小、纯度和形态等要求。
⑴ 晶种 晶体形态的控制关键在于品种的采用 。在结晶开始时加入一定量的晶种，以便在大量 结晶前预先增加很多晶核，在结晶过程中这些晶 核相互地成长为晶体，这样成长速度快，而每颗 晶核上成长的量并不多。从而得到微细的品粒， 同时形态也得到了保证。
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直接结晶：在二次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙 醇溶液反应，得到结晶钠盐。加醋酸钾－乙醇溶 液，得到青霉素钾盐。
共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5 mol/ml NaOH萃取，pH6.4-6.8下得到钠盐水浓缩液。 加2.5倍体积丁醇，16－26℃，0.67-1.3KPa下 共沸蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结 晶析出。结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产 品。
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② 浓度：结晶液浓度过高时，杂质含量也相应升高 ，对成品质量有影响；如果浓度过低，则设备利 用率低，母液体积增加，相应地残留在母液中的 发酵单位也增加，同时增加原材料(如氯化钠)的 消耗，从而提高成本。因此工艺上要求青霉素钠 盐结晶液的浓度应控制在10—20万u／m1左右 较适宜。
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晶种的质量(即大小、均匀度)好坏，对晶体形态控 制有着关键的作用。工艺上要求晶种的形态应椭 圆形，直径在2微米左右。如果加入的晶种直径 过大，则结晶后生成的晶体相应也大。因此控制 晶种的质量，对晶体的形态有着直接影响。
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⑵ 温度 温度高能加强分子运动，反应速度快，晶 体生长快，形成的晶体颗粒较大；温度低，晶体 生长较慢，晶体颗粒较细小。
卧式离心机（POD）分离
————→NaHCO3缓冲溶液（青霉素）
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10℃以下 10%H2SO4 调pH2.0
3． NaHCO3缓冲溶液————————— ———
再加1/3体积BA
————→二次（BA）萃取液（青霉素）
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⑶ 脱色
萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤 除去活性炭。
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③ 色泽：要求结晶液的颜色应为淡黄色透明液体。 因为结晶液的颜色也能表示其质量情况，结晶液 色泽不好，就直接影响到成品的色级。 ④ 温度：二次青霉素钠盐水溶液在低温条件 下较稳定，因此在5℃左右存放。
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⑤ 丁酯含量：如果二次青霉素钠盐水溶液中含过量 多的丁酯，则将使结晶不易控制，容易使晶形长 乱，影响洗涤效果，使成品质量下降，同时也影 响收率。
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⑴ 预处理及过滤
① 发酵滤液冷却至10℃→ ② 鼓式真空过滤机过滤→ ③ 一次滤液pH6.2-7.2，蛋白质0.05%0.2%→ ④ 沉淀蛋白质加10%硫酸调pH4.5-5.0， 0.05%PPB，0.7%硅藻土助滤剂→ ⑤ 板框过滤机过滤→ ⑥ 二次滤液（澄清透明）→萃取。
活性炭150-300g/10亿单位
二次BA萃取液 ——————————————
石棉过滤板
———→脱色 ——————→ 过滤 ——→Байду номын сангаас结晶
萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程 应在低温10 ℃以下进行。萃取罐冷冻盐水冷却 。
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⑷ 结晶
萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸 丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋 酸钾-乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后 采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于 KOH溶液，调pH至中性，加无水丁醇，在真空 条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。
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① 结晶液的pH： 应控制在6．5—7．0之间较适宜 ，因为青霉素钠盐水溶液的稳定性与pH值很大 关系，当pH值在5．8—7．0之间较稳定，破坏 程度小。为了使结晶液有较稳定的pH值，必须 加入由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲液， 其pH值应为6．8—7．0。缓冲液同时还能络合 重金属离子使青霉素钠盐结晶液在放置时尽量减 少破坏损失。
但普鲁卡因青霉素结晶是放热反应，因此在整 个反应过程中温度控制在5—20℃较适宜。温度 过高要造成对青霉素的破坏；温度过低会增加反 应液的粘度，造成晶体过细，给洗涤过滤工作带 来困难，从而影响产品质量。
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⑶ 盐酸普鲁卡因水溶液的加入速度 在普鲁卡因青 霉素结晶的过程中，是采用先行加入晶种的方法 ，故反应剂盐酸普鲁卡因水溶液的加入速度是“ 先馒后快”。先慢是为了让先行加入的晶种迅速 生长为晶体。如果反应一开始反应剂加入速度很 快。则造成反应液过饱和度增加很快，此时晶核 形成速度大于晶体生长速度，在反应液中会增加 许多不规则的小晶核，先行加入的晶种失去控制 晶体形态的作用，造成晶体形态混乱。