医嘱点评-依达拉奉

发生率
2.55% 0.96% 0.56% 0.26% 0.20% 0.16% 0.15% 0.15% 0.12% 0.11% 0.07% 0.04% 0.03% 0.03% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 5.43%
依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（ N=854）
Study He XD 2007 Zhang M 2007 Cui M 2006 Song CJ 2005 Yang YZ 2006 Li HJ 2007 Liu ZH 2007 Chen L 2007 Wang QC 2007 Chen LC 2007 Overall
初步纳入15篇
1篇重复发表文献
纳入14个试验 （1039例患者）
质量评价
• 14个试验均描述了随机分组方法 – 3个计算机法、11个随机数字表法
•
•
无安慰剂对照试验
14个试验均未报告是否实施分配隐藏，均未描述盲法评价 结局指标 – 尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性
•
2个试验对患者进行长期随访（3个月）
不良反应
9个试验报道发现不良反应，主wenku.baidu.com是肾功能异常、肝功能异常和过敏反应
结
基于当前证据：

论
依达拉奉能有效改善脑梗死患者的
短期神经功能缺损且不良反应和安慰剂组无
差异

有降低长期病死/残疾的趋势
但尚需高质量的试验进一步证实
二、依达拉奉治疗脑出血 的疗效和安全性
结 果
检索到相关文献539篇
排除 排除未描述随机方法的、 信息不全或错误的、不符 合纳入标准的试验
Odds ratio (95% CI)
Study He XD 2007 Cui M 2006 Song CJ 2005 Yang YZ 2006 Li HJ 2007 Chen L 2007 Wang QC 2007 Chen LC 2007 Overall
% Weight 8.1 35.2 7.8 23.5 8.7 8.4 4.2 4.1 100.0

依达拉奉能有效降低颅脑损伤患者 依达拉奉治疗的不良反应轻微
的短期继发性脑缺血发生率

关于依达拉奉不良反应的其他报道
日本早期报道的急性肾功能障碍情况
• 日本厚生省报道：日本自2001年6月1日销售一年半时间，推测使用
该药的患者人数约295000人（截止2003年12月19日止），重度急性
肾功能不全的病例162例（其中含有因果关系不明的病例），其ADR 为0.0549%。
结
基于当前证据：

论
依达拉奉能有效改善急性脑出血患者的
短期神经功能缺损且不良反应少

但其对长期病死/残疾的疗效尚需证实
三、依达拉奉治疗急性颅脑损伤
的疗效和安全性
结 果
检索到相关文献49篇
排除
排除信息不全或错误的、 不符合纳入标准的试验
初步纳入7篇
1篇重复发表文献
纳入6个试验 （412例患者）
质量评价
肺栓塞
房颤 头昏头痛 转氨酶升高 尿路感染 蛋白尿 皮疹 肢体酸痛
1 (0.92%)
1 (0.92%) 0 (0.00%) 3 (2.75%) 0 (0.00%) 1 (0.92%) 1 (0.92%) 1 (0.92%)
0 (0.00%)
1 (0.96%) 2 (1.92%) 2 (1.92%) 1 (0.96%) 0 (0.00%) 1 (0.96%) 1 (0.96%)
2.89 ( 0.29, 28.39) 3.28 ( 0.13, 83.32) 0.48 ( 0.04, 5.63) 7.15 ( 0.36, 142.44) 1.00 ( 0.19, 5.39) 1.18 ( 0.70, 2.00)
.007020
1 Odds ratio
142.435
依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安全 性评价（N=584）
医嘱点评之--依达拉奉
依达拉奉概述
通用名：依达拉奉注射液 英文名：Edaravone Injection 化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
结构式：
分子式：C10H10N2O
分子量：174.20
依达拉奉概述
注册情况：2008年7月31日，SFDA注册批件。 国家化药二类新药。
.009345
1 Odds ratio
107.006
依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害（蛋 白尿 肌酐升高 尿素氮升高）的评价（N=297）
纳入与排除标准
• 研究设计：随机对照试验（RCT） • 患者类型：发病14天内的脑梗死、脑出血和颅脑损伤 • 干预措施： – 依达拉奉 vs 安慰剂 – 依达拉奉+其它治疗 vs 其它治疗
• 结局指标 – 脑梗死和脑出血 • 主要结局指标：长期（≥3个月）的死亡/残疾 • 次要结局指标：治疗期末神经功能缺损，不良反应 – SAH • 主要结局指标：长期（≥3个月）的死亡/残疾 • 次要结局指标：治疗期间继发性脑缺血，不良反应 – 继发脑缺血包括症状性脑血管痉挛和脑梗死
2.06 ( 0.18, 23.88) 0.44 ( 0.08, 2.38) 2.11 ( 0.18, 25.35) 0.69 ( 0.11, 4.43) 1.91 ( 0.17, 21.43) 1.00 ( 0.06, 16.76) 5.00 ( 0.23, 107.01) 3.10 ( 0.12, 79.04) 1.23 ( 0.57, 2.68)
缺血性卒中 87.74%
依达拉奉不良反应发生率
药物不良反应
转氨酶升高 皮疹 尿素氮或（和）肌酐升高 胃肠道反应 静脉穿刺局部红肿 皮肤瘙痒 心律失常 肢体麻痛酸胀不适 梗死性出血 皮下淤血淤斑 头痛 轻度发热 硬膜外血肿 心力衰竭 磷酸肌酸激酶升高 上消化道出血 血尿 头皮血肿 合计
ADR例数
191 72 42 19 15 12 11 11 9 8 5 3 2 2 1 1 1 1 406
临床实践： 在临床上已经广泛应用于脑梗死急性期的治疗 也逐渐应用于脑出血、颅脑外伤以及一些营养、代谢性脑病的治疗
依达拉奉在神经外科的应用
• 1脑梗死 • 2脑出血 • 3颅脑外伤
• ……..

目前临床试验与指南现状：

单个试验样本量小、试验质量参差不齐 单个试验难以给出肯定结论 各国指南推荐不一致
•
• •
6个试验均未描述随机分组方法
无安慰剂对照试验 6个试验均未描述是否实施分配隐藏，均未描述盲法 评价结局指标 – 尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性
•
3个试验对患者进行长期随访（3个月）
– 2个试验可得到长期死亡/残疾的数据
疗效分析：长期病死/残疾 • 2个试验提供了3月病死/残疾的数据，其纳入患者 （149例）均为颅脑损伤。Meta分析结果显示：有 效 – RR可信区间宽，尚需扩大样本量检验
顾学兰, 丁新生, 狄晴, 等. 依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效评价[J]. 中国新药 与临床杂志.2005,24(2):113-116.
治疗组 死亡 再次中风 梗死后出血
对照组
相关性 无关 无关 可能无关
0 (0.00%) 1 (0.92%) 2 (1.83%)
2 (1.92%) 1 (0.96%) 0 (0.00%)
2007
小样本临床研究显示依达拉奉治疗脑梗死有效， 尚需大样本临床试验证实
推荐脑梗死患者24小时内应用依达拉奉（B级）
依达拉奉等神经保护剂对于缺血性脑卒中的 疗效尚需开展更多临床试验进一步证实
点评方法
– 检索已发表的相关文献结果 – 分三部分探讨依达拉奉在神经外科的应用 - 治疗脑梗死的疗效和安全性 - 治疗脑出血的疗效和安全性 - 治疗颅脑外伤的疗效和安全性
吴惠涓, 苏刚 , 赵忠新. 依达拉奉不良反应回顾性分析.中风与神经疾病杂志 2008,25(6期):738-739
研究设计
入选患者
469篇文献
依达拉奉治疗组：7478例
涉及药物不良反应文 献169篇（其中RCT文 献155篇）
对照组：9362例
研究对象构成比
蛛血 颅脑外伤 其它 0.90% 4.45% 1.40% 脑出血 8.50%
疗效分析：长期死亡/残疾
3个RCT：其中1个多中心安慰剂对照
结果：长期（3 个月）病死/残疾下降
所有RCT
安慰剂对照
疗效分析：神经功能缺损改善情况
8个试验采用ESS评估神经功能缺损，共843例患者。Meta 分析 结果显示：有效
所有RCT
安慰剂对照
疗效分析：神经功能缺损改善情况
3个试验评估神经功能缺损，共216例患者。 Meta 分析结果显示: 有效
一、依达拉奉治疗急性脑梗死 的疗效和安全性
结 果
检索到相关文献2897篇
排除
排除信息不全或错误的、 不符合纳入标准的试验
初步纳入18篇
2篇重复发表文献
纳入16个试验 （1807例患者）
质量评价
•
• •
•
13个试验描述了随机分组方法，3个未描述 – 12个随机数字表法、1个抽签法 安慰剂对照试验 – 4个多中心安慰剂对照试验 其余非安慰剂对照试验均未报告是否实施分组隐藏，1个 试验描述了盲法评价结局 – 尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性 5个试验对患者进行长期随访（≥3月） – 3个试验可得到长期死亡/残疾的数据
Odds ratio (95% CI) 2.21 ( 0.51, 9.70) 0.57 ( 0.16, 2.00) 1.13 ( 0.24, 5.37) 1.00 ( 0.18, 5.67) 0.83 ( 0.20, 3.42)
% Weight 9.7 26.2 11.7 10.0 16.6 3.9 1.8 7.6 1.9 10.7 100.0
• 分析死亡病人发现 , 患者多为高龄 80岁以上，合并消炎镇痛药，伴
有糖尿病、高脂血症，多发生急性衰竭， • 相关性分析发现，95% 可信区间 P>0.05 ，说明患者的死亡与依达拉
奉没有明显的相关性。
国内II期临床研究
吕传真等国内II期临床多中心的随机双盲对照 试验，依达拉奉组和安慰剂组分别是109例与 104例患者 依达拉奉可能有关联的副作用：梗塞后出血， 肺栓塞，转氨酶升高，头昏头疼，皮疹等。 该实验发现依达拉奉组的不良事件发生率为 3.5％,安慰剂组发生率为3.5％,两组无统计学差 异。
疗效分析：长期死亡/残疾 • 14个试验均未报告脑出血患者主要结局指标（长 期病死/残疾）数据，未能对这一主要结局指标进
行Meta分析
疗效分析：神经功能缺损改善情况
6个试验采用MESSS（斯堪地那维亚卒中量表）评估神经功能 缺损，共444例患者。Meta 分析结果显示：有效
疗效分析：神经功能缺损改善情况
可能无关
无关 可能无关 可能有关 无关 无关 可能有关 无关
咳嗽
体温升高 合计
1 (0.92%)
0 (0.00%) 12 (11.01%)
0 (0.00%)
1 (0.96%) 12 (11.54%)
无关
无关
依达拉奉不良反应大样本回顾性分析
研究目的 收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献， 回顾性分析其不良反应发生情况，为其临床应用的安全 性提供证据 方法 检索中国生物医学文献数据库，筛选2005年1月至 2007年12月间所有应用依达拉奉治疗的病例，分析药物 不良反应的发生率及其表现
药理作用：
清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织， 用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动 能力和功能障碍。
动物研究：依达拉奉可抑制脑梗死大鼠rTPA治疗相关 性脑出血
动物研究：依达拉奉可减轻脑出血大鼠脑水肿和神经 功能缺损
依达拉奉治疗适应症：
药物说明书： •用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 •不包括：出血性脑血管病、颅脑外伤等疾病
疗效分析：继发性脑缺血
4个试验采用症状性脑血管痉挛评估，共295例患者。Meta 分析 结果显示：有效。
不良反应
2个试验报到了依达拉奉治疗过程中出现肝功能异常，为转 氨酶一过性轻、中度升高，未影响试验过程，meta分析： 无差异
结
基于当前证据：

论
依达拉奉有降低颅脑损伤患者
长期病死/残疾的趋势
5个试验采用NIHSS（美国国立卫生院卒中量表） 评估神经功 能缺损，共381例患者。随机效应模型Meta 分析结果显示: 有 效
疗效分析：神经功能缺损改善情况
2个试验采用ESS评估神经功能缺损，共154例患者。Meta 分析 结果显示: 趋于有效，但差异无统计学意义
不良反应
3个试验发现依达拉奉不良反应 主要是肾功能异常、肝功能异常和过敏反应