概论弥散神经内分泌系统

概论弥散神经内分泌系统1
佘锐萍
（中国农业大学动物医学院动物病理教研室，北京，100094）
摘要：本文系统概述了弥散神经内分泌系统(DNES)概念的形成, DNES的组成及其细胞结构
和功能特点和DNES细胞的鉴定方法,并简要概述了DNES与疾病及免疫的关系。

指出从免疫-神经-内分泌网络的角度来揭示DNES与消化道疾病及其黏膜免疫的关系将是研究胃肠道疾病发病机理的一个新思路。

关键词：DNES； APUD；脑肠肽；黏膜免疫；
传统的内分泌系统的概念，只是指由少数内分泌腺体组成，它们的产物直接分泌入血液，这些腺体有时称为无导管腺（ductless glands）。

现在关于内分泌系统的概念认为它是一个很复杂的，由细胞、组织和器官构成的系统，它们分泌许多种激素和胺类产物。

内分泌系统可分为两大类：包括弥散神经内分泌系统(dispersed or diffuse neuroendocrine system,DNES)和非弥散神经内分泌系统。

大多数的内分泌细胞、组织和器官属于DNES；一些分泌甾醇类激素和甲状腺激素的细胞如肾上腺皮质细胞和甲状腺滤泡上皮等属于非弥散性神经内分泌系统[1]。

一、弥散性神经内分泌系统概念的提出
二十世纪初英国生理学家Bayliss和Starling（1902），给狗小肠灌注0.4%盐酸后，制备小肠组织浸出物，再将浸出物注射于动物血液，发现被注射动物的胰液分泌异常亢进，由此发现促胰液素（secretin），首次提出了体液中的化学信息学说并创造性地提出了“激素”（hormone）这一概念，创立了内分泌学说，迄今已有百年的历史。

一个世纪以来，内分泌学经历了三个发展阶段。

上世纪50年代以前是传统的内分泌学蓬勃发展时期，在此时期研究的主要有甲状腺，肾上腺及性腺等。

上世纪50~60年代发现下丘脑释放激素，开创了神经内分泌学的新阶段，不仅打破了神经系统和内分泌系统不可逾越的概念，而且对内分泌的认识也扩展到了一个全新的领域[1,2]。

上世纪60年代末，英国学者Pearse[3]首先将某些具有共性的内分泌细胞包括散在分布的内分泌细胞总称为“胺前体摄取与脱羧系统”（amine precursor uptake and decarboxylation system），简称APUD系统。

当初是指散布于体内的一类产生胺类激素的内分泌细胞，这些细胞具有一个共同的生物化学特点，即都能摄取胺的前体物质，并使其脱羧，转变为胺类产物。

30多年来，对这一系统的研究进展迅速，认识不断深入，不仅对其组成细胞由最初发现的6种增加到了50多种，而且也证明该系统广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物，并发现此细胞系统不仅产生胺，许多细胞象神经细胞一样还产生肽。

日本学者藤田（1973）将这些内分泌细胞称为副神经元（paraneuron）。

近20年来，胃肠胰内分泌学研究中的一个重大进展是发现许多过去认为只存在于胃肠道（包括胰腺）的激素也存在于脑内，原先认为只存在于脑内的一些肽类也出现在胃肠道内[4]。

人们把这些双重分布的肽类称为脑肠肽[5]（brain-gut peptide）。

第一个被证实的双重分布的脑肠肽是P物质（1931年）。

后来发现的有神经降压素、生长激素，促胰液素和胆囊收缩素等[6]。

大量的事实都证明，产生肽类和胺类的APUD细胞与神经细胞在形态，生理和生化等方面有极大的相似性，所
基金项目：国家自然科学基金委支助项目（NO：39200092；39870584）
作者简介：佘锐萍（1957—）女，博士，教授。

湖北襄阳人，主要研究方向：黏膜免疫细胞及分子病理学。

E—mail: Sherp12@
以，内分泌细胞与神经系统有十分密切的关系[7]。

80年代后期Pearse[8]等又进一步提出了弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system,简称DNES）的概念。

将具有分泌功能的神经元（分泌性神经元）和APUD细胞统归这一系统。

它和神经系统共同调节和控制机体动态平衡的生理过程，在调控机体的生命活动中起着重要的作用。

DNES这一概念较APUD系统更能反映调节机体活动的意义，使内分泌学扩展到更广阔的领域。

二、DNES的组成，产物及其功能
1．DNES的组成和产物
DNES的细胞已达50多种，分为中枢和外周两部分。

中枢部分包括下丘脑一垂体轴和松果体细胞。

如松果体细胞，下丘脑大细胞，下丘脑小细胞，脑垂体远侧部细胞，脑垂体中部细胞。

周围部分包括分布在胃肠道、胰岛，甲状腺、甲状旁腺，肾上腺髓质交感神经节，泌尿生殖及心血管等处散在的内分泌细胞。

多数位于胃肠道和胰腺内，细胞种类多，彼此之间相互影响，故有胃肠胰系统概念。

近年发现心肌血管和血细胞也有重要的内分泌功能，它们可产生几十种体液因素和生物活性物质，调节机体多种功能，故有人建议把它们也列入DNES[1]。

DNES细胞的产物包括二大类，一是肽类产物，二是单胺类产物。

其中肽类产物种类较多，达40多种，目前已发现双重分布的肽类有：①从脑和胃肠胰中均被分离出的有P物质、胆囊收缩素、神经降压素、胰液素、生长抑素。

②从脑内分离出，以放射免疫和免疫细胞化学证明存在于胃肠道的有脑啡肽，内啡肽，促甲状腺素释放激素。

③从胃肠中分离出，用上述二种方法证明存在于脑内的有血管活性肠肽，高血糖素、蛙皮素、胰多肽、组异肽、胃肠动素和胰岛素。

④从其他部位分离出，用上述二种方法证明存在于脑和胃肠道的有促肾上腺皮质激素、血管紧张素II、生长激素。

胃肠内分泌细胞和含肽神经元是各自制造其自身的肽类的，神经细胞很少或几乎不摄取循环中的肽。

DNES细胞中的单胺类产物主要有5-羟色胺、多巴胺、组织胺、去甲肾上腺素、褪黑激素、原黑色素、酪胺等。

DNES细胞的种类还在继续扩大，新的肽类激素也在不断发现。

除了肽类和单胺类物质外，DNES还含有糖蛋白，腺嘌呤核苷和钙离子、镁离子、ATP等。

2．DNES产物的功能
目前认为，神经肽除有神经递质作用外，有的还起神经调质的作用。

神经调质可调整神经未梢释放递质，或改变靶细胞对神经递质的反应。

因此，它们的作用范围可能比神经递质更广泛。

作用的时间持续更长些。

此外，神经肽还可能具有调节神经元敏感性的作用。

脑肠肽类激素主要有如下几方面的功能：第一．胃肠激素除有刺激分泌和运动等快速的短期作用外，一般还具有较长期的营养作用(trophic action),即影响靶器官的生长，在神经系统中，脑肠肽类物质可能对突触后靶细胞有营养作用。

第二，在胃肠局部脑肠肽可通过自分泌和旁分泌的方式影响局许多细胞的生理代谢和分化。

脑肠肽与经典神经递质组成共递质，一起完成突触化学传递[9]。

第三，脑肠肽类物质作为局部与中枢神经系统之间联系的信号分子，与许多疾病的发生发展密切相关。

胃肠肽在神经和其他激素的调节影响下发挥作用。

DNES细胞内胺类物质的生理作用不及肽类清楚。

有下列几种看法：第一，认为胺类物质具有激素作用，如已明确的有褪黑激素，去甲肾上腺素等。

第二，与肽激素的合成和贮存有关。

某些肽激素就是在胺类所在部位合成的。

第三，某些单胺可能与肽激素的分泌过程有关。

第四，胺类物质可能作为一种原始的神经载体胺的衍生物。

除少数作为胺激素外，尚无更多证据支持胺类物质经血循环参与信息传递作用。

三、DNES细胞的形态结构特点
DNES细胞尤其是胃肠胰中的细胞常单个或成群地存在于一些器官或组织中[10]，含有不同肽类物质的细胞常存在于同一部位。

下面以消化管内的DNES细胞为例，阐述其结构特点。

1.DNES细胞的一般形态结构
在消化管内，从胃贲门至直肠下段的粘膜上皮中，均有DNES细胞分布[10，11]。

但不同段落的分泌细胞的种类与数量有明显差异。

从形态上看，光镜下，消化管内的DNES细胞呈锥形，柱状或不规则形。

圆形端略细的瓶状细胞位于基膜上。

多数细胞胞体基底部膨大而顶部狭窄。

若顶面游离，面向管腔，这类细胞称“开放型“（Open type）细胞。

绝大部分消化管内分泌细胞属此型。

电镜下，开放型内分泌细胞游离面有微绒毛，并较毗邻细胞长而粗，这些微绒毛能感受胃肠腔中食物成份的化学性刺激，象味觉细胞一样具有化学感受器的功能，故有“消化道味觉细胞“之称，然而，其基底面并未见神经未梢与之形成突触。

一般认为，这类细胞既可接受胃肠内容物的化学刺激，又可从基底面接受来自血液的体液刺激，引起激素释放活动的变化。

细胞受到适宜刺激后，从基部释放分泌物。

分布在胃底腺内分泌细胞，其顶端不暴露于腔面，而被其它上皮细胞覆盖，这类细胞称作“封闭型”（closed type）细胞，此型细胞能感受到局部环境变化而释放分泌物。

如A细胞．D细胞与D1细胞，这些细胞均可发出沿基底膜伸展的基底突起，偶见穿过基底膜。

这些细胞所含的分泌颗粒主要位于细胞基部，因而又称为基底颗粒细胞。

消化管内分泌细胞分布模式如下图1：
2．细胞超微结构特点
DNES细胞超微结构的主
要特点是胞质内含有大小不同
的分泌颗粒,颗粒多位于细胞
基部。

颗粒有界膜包裹,直径
约100－400nm,一般多为圆形,
有些细胞的分泌颗粒有致密
核芯，在核芯与界膜之间有一
间隙。

颗粒的形状有圆形、钝锥形、肾形、长条形、有或无凹陷等，颗粒的大小、数量、形状、电子密度、有无晕轮以及免疫组化染色特征等均是鉴别不同内分泌细胞的指征。

胞质内细胞器如粗面内质网、高尔基复合体不甚发达,所以与周围的上皮细胞相比，内分泌细胞较清亮，溶酶体常与分泌颗粒混杂分布，线粒体小而弥散存在。

核多为圆形，异染色质较多，因而核较空亮。

开放型细胞的游离面有一丛微绒毛伸入腔内，在人和其它哺乳类的微绒毛长约1um。

此型细胞顶部胞质内含有吞饮小泡。

内分泌细胞与相邻细胞间有连接复合体，下方有略疏松的细胞间隙。

闭合型内分泌细胞与相邻细胞间可见大量桥粒。

3。

分泌颗粒的嗜银性
DNES细胞的分泌颗粒内主要含有肽类和单胺类物质，分泌颗粒最大的特点是具有吸收银盐的特性，其中有的是亲银性，有的是嗜银性。

凡亲银反应阳性的细胞也具有亲铬性，故亲银细胞亦即亲铬细胞。

即用银盐液处理后，可使银还原，颗粒呈深褐色或黑色，就称为亲银细胞，而细胞经铬盐处理，颗粒呈褐色，称嗜铬细胞。

有的细胞用银盐液处理需要加还原剂才能使银还原，就称为嗜银细胞。

对于DNES细胞的银染性研究较深入，过去有人认为5－羟色胺（5－HT）和醛之间的反应产物B－卟啉的衍生物可引起肠嗜铬细胞的亲银反应（如EC细胞），故亲银性可能与分泌颗粒内含5－HT有关。

后来通过广泛的组织化学研究，Ｓolcis等提出带有B糖苷链的酸性唾液酸糖肽可能是内分泌颗粒的嗜银物质。

四、DNES细胞鉴别方法
根据DNES细胞具有的一些基本的共同特征,如分泌颗粒的银染性,生理生化上具有单胺类和（或）多肽类激素,可摄取胺前体并脱羧形成单胺类活性物质。

而分泌颗粒则是超微结构水平上最显著的特点。

DNES细胞的鉴别可从以下几个方面进行试验：
1. 银染法：
根据DNES细胞的分泌颗粒有吸收银盐的特征，可采用银染色方法，如亲银反应中有银浸染（Masson-Foatana ，1926），六胺银亲银反应（Lillie-Masson 1976）,六胺银反应(Gomori及Burtner),及亲银反应（Ｓevier-Manger,1965）等[12，]。

其中Grimelius银染法作为染色反应范围宽广的银染法，广泛用于鉴定APUD细胞，在免疫组化方法问世以前，主要靠此方法[12,13，]。

2. 超薄切片观察法：
在透射下，DNES细胞的超微结构最突出的特点是胞质内含有成簇的大小不一的分泌颗粒，这些神经分泌颗粒有一个位于中央或偏位的不同电子密度和形态的核心，核心周围有一界膜包绕，核心与界膜之间有不同宽度的空晕。

分泌颗粒的形态和大小变异很大，直径50nm~500nm,多数直径在100nm~300nm，功能相同的细胞其分泌颗粒的形态和大小基本相同。

Pearse曾指出，分泌颗粒的大小形状、粒芯的电子密度、晕轮的染色特点和宽度，既是电镜下鉴定APUD细胞的依据，也是区别APUD细胞类型的指征之一。

3. 组织化学方法：
由于DNES细胞含有甘油磷酸脱氢酶、非特异性酯及胆碱酯酶活性，PAS呈阳性反应，因而可采用组织化学方法，通过检测细胞内有否这几种酶来鉴定是否为DNES细胞。

此外，DNES细胞颗粒还可用铅苏木精染色，或用甲苯胺蓝染色显示某些细胞的异染性等。

4. 免疫组织化学方法：
目前，鉴别DNES细胞的首选方法是用特异的抗不同肽或胺类激素的抗体作免疫组化染色，可在同一器官或组织内鉴别出多种不同功能的DNES细胞[14]。

广谱或共同的DNES细胞标记有：（1）神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase,NSE）：为糖酵解过程中的一种二聚体酶，是一种细胞浆（cytosolic）蛋白，由两个r亚单位构成，NSE很敏感但特异性较差，一些非神经内分泌细胞和肿瘤亦与NSE抗体反应，所以NSE要与其它较特异抗体如铬粒素等结合染色。

（2）铬粒素（chromoghranin），或称嗜铬粒蛋白。

是一组分子量为20kDa~100kDa的酸性蛋白，位于神经内分泌颗粒内，有三大类：chromoyranin(secretogranin II)。

含量最多的为chromogranim Ａ,其次为B．及C。

许多神经内分泌细胞及其肿瘤均有chromograniv的表达。

Chromograniv抗体可与分泌小泡内的蛋白起反应。

因此，分泌小泡少的DNES细胞可能会出现假阴性反应。

（3）突触素（synaptophysin）是38 kDa抗原，为突触前小泡（presynapticvesicle）膜的成份。

广泛分布于神经元，DNES细胞及其肿瘤细胞中。

经福尔马林固定的石蜡切片的效果较差，所以要用冰冻切片。

（4）S－100蛋白（S－100 protein）为酸性、二聚体钙结合蛋白，首先自中枢神经中提纯，存在于多种细胞如胶质细胞、雪旺细胞、黑色素细胞，软骨细胞、脂肪细胞、肌上皮细胞及上述细胞来源的肿瘤细胞之中。

（5）Serotonin即5－羟色胺（5－hydroxytryptamine5-HT）,广泛存在于体内多种神经内分泌细胞中。

胃肠嗜银细胞、类癌及其他神经内分泌肿瘤常呈阳性。

（6）其他神经内分泌细胞标记物还有TBz蛋白．PGp9.5蛋白、蛙皮素（bombesim）、胃泌
素释放肽（GRP）、Leu-7蛋白及HISL－90等。

5. 原位杂交技术：
原位杂交对一些不含可测出量的蛋白激素的神经内分泌细胞很有用。

这种细胞和组织如能用原位杂交测出有关蛋白激素的mRNA，则有助于鉴别。

原位杂交亦可用于获得关于细胞内激素合成的信息，以区别该细胞是合成还是摄取激素，细胞内如检测出mRNA，则表明该细胞合成激素。

原位杂交可与免疫组化结合起来以分析mRNA和蛋白被同一细胞同时表达。

原位杂交还可与电镜结合起来以研究特殊的激素合成的超微结构部位。

五、DNES与疾病及免疫的关系
1.DNES与疾病的关系：
在医学界，DNES的病理变化和临床应用的研究已广泛开展。

研究发现有些疾病和肿瘤与这个系统的异常有重要关系，尤其是胃肠胰器官[1]。

在这方面研究最多的是DNES肿瘤。

Szijj等（1969）首先提出APUD前身细胞的肿瘤，即APUD瘤的概念，现已被更名为DNES肿瘤。

DNES 肿瘤可能产生正常DNES细胞所含有的6种胺和35种肽类激素中的任何一种或数种，也可产生它们各种各样的前身物质。

这些肽类或胺类在体内的过多分泌可能引起各种症状。

如发生在胃肠道的DNES肿瘤，常常会引起胃肠粘膜溃疡及腹痛腹泻等症状。

如类癌（嗜铬细胞瘤），胃泌素瘤，血管活性肠肽瘤等，又如抑胃多肽腹泻综合征是由具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌作用的抑胃多肽（GIP）分泌增多而引起的腹泻综合征。

有研究表明，在部分十二指肠溃疡病患者的胃窦部，生长抑素的含量明显降低。

生长抑素是一个很强的内源性抑制剂，所以，由于它的降低而导致的胃酸分泌过多及其它胃肠功能的亢进，可能在十二指肠溃疡的发病机制中起一定的作用。

又如，在胰岛母细胞增生症新生儿顽固性高胰岛素性低血糖症的患者中，均发现生长抑素明显降低。

这说明，由于生长抑素减少导致的胰岛素分泌过多，可能是这些疾病的发病机制之一。

此外，还发现在克罗恩病(Crohn disease)的肠道病灶处, 局部血管活性肠肽的含量明显升高。

可见DNES与某些疾病的发生密切相关[15]。

2.DNES与免疫的关系
对哺乳动物的大量研究表明，免疫系统和神经内分泌系统之间存在着复杂密切的关系，共同构成调节和维持机体正常生命活动的一个网络体系，这就是Besedovsley(1977)提出的免疫－神经－内分泌网络（immune-neuro-endocrine-network，I-N-EN）学说，它已成为医学生物学中的一个重大理论课题和许多科学工作者热衷研究的焦点[15,16]。

越来越多的事实证明：免疫系统通过免疫调质如白细胞介素（interleukin ,IL）、干扰素（interferon ,IFN）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ,TNF）等作用于下丘脑一垂体前叶一肾上腺皮质轴而影响神经和内分泌系统的状态；神经系统可通过下丘脑一垂体前叶一肾上腺皮质一免疫器官这一多级经路调节内分泌和免疫系统的功能；而内分泌系统则可通过激素控制神经和免疫系统的活动。

在这三个系统之间不仅存在大的回路，而且彼此之间进行着直接的双向交流。

胸腺作为中枢免疫器官，在这一网络中起着重要作用。

一方面胸腺内T细胞分化发育受神经内分泌等诸多因子的调节和影响，如甲状腺激素、生长激素等对胸腺的结构和功能、T细胞的发育分化有调节作用。

另一方面，胸腺可通过合成催产素（OXT）和加压素（VP）以及表达生长抑素（SS）、血管活性肠肽（VIP）mRNA等来影响内分泌系统的活动。

Geenen证明哺乳动物胸腺的内分泌功能是由网状上皮细胞来完成的[。

李丕鹏等首次观察到了在蛇的类胸腺中存在有APUD （DNES）细胞，而且免疫组织化学方法证实了这类细胞可分泌CCK，CRF和SS等多种神经肽和神经递质[13,17]。

这表明脊椎动物的胸腺不仅是一个中枢免疫器官，而且还是一个神经内分泌器官。

本文作者在研究兔圆小囊时发现，作为兔消化道黏膜免疫器官的圆小囊，其淋巴组织中分布
有丰富的DNES细胞，这些细胞可产生十多种脑肠肽类物质。

它们不仅随着兔日龄的增大而增多，而且在兔体受到不同途径、不同类型的抗原刺激后，均出现明显的数量增多变化，并可见DNES 细胞内颗粒大量释放入间质[18,19，20]。

由此推断，兔圆小囊淋巴组织中的DNES细胞可能参与和调节兔体的肠道局部黏膜免疫反应。

此结果首次把对哺乳动物的DNES细胞分布的认识拓宽到了免疫系统，为神经内分泌免疫网络学说提供了直接的形态学证据，为进一步揭示神经内分泌与免疫之间的相互关系提供了新的研究线索。

虽然还没有关于DNES与肠道粘膜免疫关系的系统研究报道，但在关于肠道粘膜免疫的研究中，有人观察到肠道局部的肽能神经递质及消化道激素可影响肠道粘膜免疫反应，它们不仅可影响淋巴细胞的功能，而且肠肽类激素可能还影响GALT中淋巴细胞再循环。

值得提及的是，前面提到的人类Crohn disease，即局限性回肠炎，其肠道的病变部位正是PP所在处[21]，而且病灶局部的VIP的含量明显升高。

可见DNES与肠道粘膜免疫间是有密切关系的。

从这个角度深入揭示二者的关系及其与肠道疾病的关系将是病理学研究的一条新思路。

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Outline of diffuse neuroendocrine system
She Ruiping
(Lab.of Pathology,College of Animal Medicine, China Agricultural
University,Beijing,100094,P.R.China )
Abstract: This article reviewed the development of diffuse neuroendocrine system (DNES)concept, distribution, structure, and function of diffuse neuroendocrine system. The relations between DNES and disease, DNES and mucosal immunity were also summarized. The paper indicate that according to the immune-neuro-endocrine-network theory, studying relations between DNES and mucosal immunity is a new train of thought for revealing pathological mechenism of digestive tract infectious diseases.
Key words: diffuse neuroendocrine system, amine precursor uptake and decarboxylation system,
brain-gut peptide, gut mucosal immunity。