帕金森病的左旋多巴治疗(2018)
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帕金森病的左旋多巴治疗
CN-STL-04-20180306-14759
年龄越高，帕金森病患病率越高
• 一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1 • 中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万2 各地区各年龄段人群PD患病率
PD患病率（/100人）
年龄（岁）
1. Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90. 2. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433
Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.
LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平
• 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较 LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效
未出现恶心和呕吐的患者比例
P＜0.05
3来自百度文库%
3.3 2.2
患者比例（%）
20.5天
0.6 0.3 9.7 15
14.30%
10.6天
LD+苄丝肼
LD单药
LD+苄丝肼
LD单药
复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例
且患者发生不良反应的时间更少
Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.
：运动并发症：症状波动 & 异动症
运动并发症主要包括两种1： “开-关”现象 剂末现象 症状波动 异动症 剂峰异动 双相异动 肌张力障碍
“开”期延迟
冻结现象
调查显示，PD患者运动并发症发生率较高2：
60%
～
90%
100%
年轻发病的患者运动并发症发生率
LD治疗5-10年的运动并发症发生率
1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 2. Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687
DEEP研究： 剂未现象发生与LD日剂量和使用时间相关
• 一项多中心横断面研究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响 患者LD使用时间比较 患者LD日剂量比较
P=0.0002
439.4 LD使用时间（年） 3.7 LD日剂量（mg/天）
3.42
370.6
伴有WO
无WO
伴有WO
无WO
与无WO的患者相比，WO患者LD日剂量明显更高，
两组患者随访7年后 症状波动发生风险 并无显著差异
56% 53%
时间（年）
对于症状波动发生风险： 长期使用LD vs 回避LD的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议
Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205
低剂量使用LD，运动并发症风险更低
• 一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响 LD剂量对异动症的影响
Webster评分变化趋势
14 12.6 12 12.3 Webster评分 10 8 6 4 2 0 基线 LD+苄丝肼 LD单药 2 4 6 8 12 16 周 11 10.3 8.8 8 7.3
8.5
8.4 6.8 6.3
LD单药 6.8 评分平均改善44.7% LD +苄丝肼 评分平均改善60.3%
随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%， 且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率
Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.
：复方LD制剂较LD单用显著改善PD症状
• 一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD 单用治疗4周的疗效
运动并发症的发生机制
• 正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水 平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者： DA神经元减少 DA 合成、储存、释放能力下降 缓冲能力减弱 补充外源性DA 异常、间断或波动性DA受体刺激 LD半衰期短，血药浓度波动大
非生理性“脉冲样”刺激： DA受体激活状态不稳定，突触可塑性改变
血脑屏障 脑
单用LD治疗 （LD/DDCI/COMTI）
（LD/DDCI）
恩他卡朋双多巴片 标准LD治疗
LD LD DDCI LD DDCI COMTI
约95%LD 在外周通过 DDC 由于 COMT 代谢途径被抑制 COMT 代谢增强，同时其代谢产物 3 和COMT 进行代谢 3-OMD 与LD 竞争入脑4 1 3-OMD 竞争入脑也减少 可将 双酶抑制作用， LDLD 血浆半衰期 仅1% 左右 能进入脑内3 从 延长 50分钟延长至 LD半衰期至 1.5 2.4h h2 1
加纳PD患者 （n=33） 诊断 （4.9年） LD （5.9年）
病程 （年）
剂末现象 异动症 （6.0 （7.0年） 年）
加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001），
但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似
Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.
推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生
两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系
从发病到诊断的时间 从诊断到LD治疗的时间 LD治疗但无运动并发症的时间 剂末现象 异动症 意大利PD患者 （n=64） LD （3.5年） 异动症 （6.5年）
剂末现象 （5.5年）
伴有症状波动的PD患者
1961年
现状
• Cotzias等报道了慢性、大剂量口服LD方案，此方法迅速 成为优于其他任何已知疗法的临床常规PD疗法4 • 自此，PD治疗领域因LD的加入发生了革命性的改变1,3
LD：levodopa，左旋多巴
1. Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7 2. Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252 1. 陈海波. 中华老年医学杂志,2004,23:451-452 3. OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249–S252
而LD使用时间无显著差异
WO：Wearing-Off，剂末现象 Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211
长期使用LD与回避LD的症状波动发生风险无显著差异
患者7年随访症状波动发生率比较
长期使用LD组 回避LD组 症状波动发生率（%） P=0.3 HR=1.11，95%CI，0.90-1.37
：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率
• 一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例
严重残疾或死亡率比较（未使用LD vs. LD治疗）
100
未接受左旋多巴治疗
接受左旋多巴治疗
严重残疾或死亡百分比（%）
80 60 40 20 0
1-5
6-10
11-15
确诊后时间（年）
多巴胺
LD
3-OMD
3. 叶迎安,等. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103. 4. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320
恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度
• 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg， 4次/天）对LD的影响以及疗效
如何用好帕金森病治疗金标准 （最有效）左旋多巴是关键
左旋多巴的发展历程
• Birkmayer、Hornykiewicz等首次 将LD引入PD治疗的临床试验中， 并获得了明显疗效2 LD为主的DA替代疗法 逐渐成为PD治疗的“金标准”
1967年 1817年
James Parkinson医生 首次清楚描述PD1
LD血浆浓度水平变化比较
时间（h）
LD血浆浓度（ng/ml）
LD血浆浓度（ng/ml）
时间（h）
100/150mg LCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度
LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片
LD
DA受体
LD入脑量增加
DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 1. Kuoppamäki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760 2. Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31
尽早、长期使用相对较低剂量左 旋多巴是维持较好生活质量、避 免异动症发生的关键
持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗
• 为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激， 以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念—
CDS1,2：
改变LD给药方式 改变LD剂型 延长LD半衰期
疾病的发生发展过程及关键目标
如何延缓发病 如何提高生活质量 如何延长蜜月期
3
全程管理：满足帕金森病患者长期需求
症状波动 异动症 姿势平衡障碍 非运动症状
前躯期
早期
中晚期
锻炼、运动 +早期预警 综合干预 +个体化及 手术治疗
药物治疗 +康复训练 神经修复 +心理疏导 姑息治疗
Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433.
4.6
5
治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p＜0.05）， 联用苄丝肼后可明显改善PD症状
Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.
复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状
出现恶心和呕吐的天数
呕吐 出现不良反应的时间（天） 严重恶心+呕吐 轻微恶性
避免非生理性“脉冲样”刺激可能是运动并发症的治疗关键
1. Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925 2. 牛轶碹. 国外医学· 物理医学与康复学分册,2005,25:46-48
多巴胺神经元变性死亡
背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽
Brain 2013: 136; 2419–2431.
PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位
Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.
延长LD半衰期
恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用， 延长LD半衰期至2.4h
• 恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长 至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂 量，降低运动并发症风险1,2
更稳定的LD血药浓度 平稳持久的DA能刺激
CDS： continuous dopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激
1. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320 2. Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136 3. Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17
异动症总发生率 12.1% 无异动症患者比例 无“开-关”现象患者比例
LD剂量对“开-关”现象的影响
“开-关”现象 总发生率
36.8% 45.3% 55.8%
27.2% 48.0% 59.3% 72.6%
治疗时间（周）
治疗时间（周）
LD剂量＜400mg时，运动并发症风险均明显降低（p＜0.001）
Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71
CN-STL-04-20180306-14759
年龄越高，帕金森病患病率越高
• 一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1 • 中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万2 各地区各年龄段人群PD患病率
PD患病率（/100人）
年龄（岁）
1. Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90. 2. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433
Kuoppamäki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.
LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平
• 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较 LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效
未出现恶心和呕吐的患者比例
P＜0.05
3来自百度文库%
3.3 2.2
患者比例（%）
20.5天
0.6 0.3 9.7 15
14.30%
10.6天
LD+苄丝肼
LD单药
LD+苄丝肼
LD单药
复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例
且患者发生不良反应的时间更少
Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.
：运动并发症：症状波动 & 异动症
运动并发症主要包括两种1： “开-关”现象 剂末现象 症状波动 异动症 剂峰异动 双相异动 肌张力障碍
“开”期延迟
冻结现象
调查显示，PD患者运动并发症发生率较高2：
60%
～
90%
100%
年轻发病的患者运动并发症发生率
LD治疗5-10年的运动并发症发生率
1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 2. Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687
DEEP研究： 剂未现象发生与LD日剂量和使用时间相关
• 一项多中心横断面研究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响 患者LD使用时间比较 患者LD日剂量比较
P=0.0002
439.4 LD使用时间（年） 3.7 LD日剂量（mg/天）
3.42
370.6
伴有WO
无WO
伴有WO
无WO
与无WO的患者相比，WO患者LD日剂量明显更高，
两组患者随访7年后 症状波动发生风险 并无显著差异
56% 53%
时间（年）
对于症状波动发生风险： 长期使用LD vs 回避LD的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议
Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205
低剂量使用LD，运动并发症风险更低
• 一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响 LD剂量对异动症的影响
Webster评分变化趋势
14 12.6 12 12.3 Webster评分 10 8 6 4 2 0 基线 LD+苄丝肼 LD单药 2 4 6 8 12 16 周 11 10.3 8.8 8 7.3
8.5
8.4 6.8 6.3
LD单药 6.8 评分平均改善44.7% LD +苄丝肼 评分平均改善60.3%
随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%， 且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率
Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.
：复方LD制剂较LD单用显著改善PD症状
• 一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD 单用治疗4周的疗效
运动并发症的发生机制
• 正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水 平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者： DA神经元减少 DA 合成、储存、释放能力下降 缓冲能力减弱 补充外源性DA 异常、间断或波动性DA受体刺激 LD半衰期短，血药浓度波动大
非生理性“脉冲样”刺激： DA受体激活状态不稳定，突触可塑性改变
血脑屏障 脑
单用LD治疗 （LD/DDCI/COMTI）
（LD/DDCI）
恩他卡朋双多巴片 标准LD治疗
LD LD DDCI LD DDCI COMTI
约95%LD 在外周通过 DDC 由于 COMT 代谢途径被抑制 COMT 代谢增强，同时其代谢产物 3 和COMT 进行代谢 3-OMD 与LD 竞争入脑4 1 3-OMD 竞争入脑也减少 可将 双酶抑制作用， LDLD 血浆半衰期 仅1% 左右 能进入脑内3 从 延长 50分钟延长至 LD半衰期至 1.5 2.4h h2 1
加纳PD患者 （n=33） 诊断 （4.9年） LD （5.9年）
病程 （年）
剂末现象 异动症 （6.0 （7.0年） 年）
加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年 vs. 2.4年，P＜0.001），
但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似
Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.
推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生
两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系
从发病到诊断的时间 从诊断到LD治疗的时间 LD治疗但无运动并发症的时间 剂末现象 异动症 意大利PD患者 （n=64） LD （3.5年） 异动症 （6.5年）
剂末现象 （5.5年）
伴有症状波动的PD患者
1961年
现状
• Cotzias等报道了慢性、大剂量口服LD方案，此方法迅速 成为优于其他任何已知疗法的临床常规PD疗法4 • 自此，PD治疗领域因LD的加入发生了革命性的改变1,3
LD：levodopa，左旋多巴
1. Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7 2. Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252 1. 陈海波. 中华老年医学杂志,2004,23:451-452 3. OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249–S252
而LD使用时间无显著差异
WO：Wearing-Off，剂末现象 Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211
长期使用LD与回避LD的症状波动发生风险无显著差异
患者7年随访症状波动发生率比较
长期使用LD组 回避LD组 症状波动发生率（%） P=0.3 HR=1.11，95%CI，0.90-1.37
：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率
• 一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例
严重残疾或死亡率比较（未使用LD vs. LD治疗）
100
未接受左旋多巴治疗
接受左旋多巴治疗
严重残疾或死亡百分比（%）
80 60 40 20 0
1-5
6-10
11-15
确诊后时间（年）
多巴胺
LD
3-OMD
3. 叶迎安,等. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103. 4. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320
恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度
• 一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg， 4次/天）对LD的影响以及疗效
如何用好帕金森病治疗金标准 （最有效）左旋多巴是关键
左旋多巴的发展历程
• Birkmayer、Hornykiewicz等首次 将LD引入PD治疗的临床试验中， 并获得了明显疗效2 LD为主的DA替代疗法 逐渐成为PD治疗的“金标准”
1967年 1817年
James Parkinson医生 首次清楚描述PD1
LD血浆浓度水平变化比较
时间（h）
LD血浆浓度（ng/ml）
LD血浆浓度（ng/ml）
时间（h）
100/150mg LCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度
LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片
LD
DA受体
LD入脑量增加
DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴 1. Kuoppamäki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760 2. Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31
尽早、长期使用相对较低剂量左 旋多巴是维持较好生活质量、避 免异动症发生的关键
持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗
• 为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激， 以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念—
CDS1,2：
改变LD给药方式 改变LD剂型 延长LD半衰期
疾病的发生发展过程及关键目标
如何延缓发病 如何提高生活质量 如何延长蜜月期
3
全程管理：满足帕金森病患者长期需求
症状波动 异动症 姿势平衡障碍 非运动症状
前躯期
早期
中晚期
锻炼、运动 +早期预警 综合干预 +个体化及 手术治疗
药物治疗 +康复训练 神经修复 +心理疏导 姑息治疗
Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433.
4.6
5
治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p＜0.05）， 联用苄丝肼后可明显改善PD症状
Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.
复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状
出现恶心和呕吐的天数
呕吐 出现不良反应的时间（天） 严重恶心+呕吐 轻微恶性
避免非生理性“脉冲样”刺激可能是运动并发症的治疗关键
1. Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925 2. 牛轶碹. 国外医学· 物理医学与康复学分册,2005,25:46-48
多巴胺神经元变性死亡
背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽
Brain 2013: 136; 2419–2431.
PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位
Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.
延长LD半衰期
恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用， 延长LD半衰期至2.4h
• 恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长 至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂 量，降低运动并发症风险1,2
更稳定的LD血药浓度 平稳持久的DA能刺激
CDS： continuous dopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激
1. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320 2. Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136 3. Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17
异动症总发生率 12.1% 无异动症患者比例 无“开-关”现象患者比例
LD剂量对“开-关”现象的影响
“开-关”现象 总发生率
36.8% 45.3% 55.8%
27.2% 48.0% 59.3% 72.6%
治疗时间（周）
治疗时间（周）
LD剂量＜400mg时，运动并发症风险均明显降低（p＜0.001）
Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71