阿利克仑合成路线图解

ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００９，４０（６）
【４］
董华，张治柳，马汝建，等．高血压蛋白原酶抑制剂阿利克 仑的实用性合成方法：中国，１０１０１６２５３［Ｐ］．２００７－０８．１５．
１１６］
Ｍａｒｔｅｒｅｒ ｗ－Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｙｌ－ｏｃｔａｎｏｙｌ ａｍｉｄｅ
收璃日期；２００８．１０－１４．修回日期：２００９－０２．１１ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０６７２０６９）．山东省自然科 学基金（Ｙ２００７Ｃ０６０） 作者简介：钟螈（１９８４－），女，硕士研究生．专业方向：药物合 成。
Ｔｅｌ：０１３５８９１４５７２７
７制得的酰氯３２反应，得４．位为酮的内酯３３。３３ 经还原、柱色谱分离得３０。以后同Ｄ法得１。 Ｆ法【９－ｌ引：Ｄ法中２８制得的格氏试剂与由２９ 制得的３４反应得３５。３５与Ｚｎ／Ｃｕ（ＯＡｃ），反应得 内酯３６。３６开环得３７，最后经氢化脱苄得ｌ。 Ｇ法…＇ｌ副：２８制成格的氏试剂与３８反应得 ３９，３９经环合、溴化得内酯４０。．４０经开环得４ｌ， 再经环合、羟基保护得４２，４２与叠氮化钠反应得
２００９，４０（６）
・４６９・
叠氮内酯３ｌ。以后同Ｄ法得ｌ。 Ｈ法【ｌ ３１：４３经环合、还原得４４。４４与异戊酸 酯缩合得４５。４５环合后与４６的格氏试剂反应，再 经氢化、羟基保护、与叠氮化钠反应得３ｌ。以后 同Ｄ法得ｌ。 Ｉ法¨利：４６制成的格氏试剂与由Ｌ．焦谷氨酸 制成的４７反应得４８。４８经还原、脱羟基保护【Ｉ卯 得醇４９。４９氧化得到的５０先后与草酰氯、５ｌ反 应得５２。５２经水解、脱羧得５３。５３经环合得１９。 以后同Ｂ法得１。 Ｊ法ｕ酬：５４经Ｗｉｔｔｉｇ．Ｈｏｍｅｒ反应得５５。５５经 氢化得５６，５６脱羟基保护后环合得内酯５７。５７经 还原得５８。５８与由４６制得的格氏试剂反应得１９。 以后同Ｂ法得１。 Ｋ法ｕ ７Ｊ：４６制得的格氏试剂与５９反应，用樟 脑磺酸脱保护得６０。６０在叔丁醇钾作用下与叔丁 基氰反应得６ｌ。６ｌ经氢化得６２，接上丙酮叉保护 基得６３，６３再经还原脱羰基、脱保护基得ｌ。 Ｌ法ｕ引：由Ａ、Ｂ法中的溴代物１０制成的格 氏试剂，与Ｂｏｃ保护的甘氨酸反应得６４。６４经还 原得醛１３，再环合成内酯１９。以后同Ｂ法得１。 Ｍ法¨８Ｊ：６４经Ｗｉｔｔｉｇ．Ｈｏｍｅｒ反应得羧酸６５。 ６５经还原环合得６６。６６经催化加氢得内酯１９。以 后同Ｂ法得ｌ。 Ｎ法¨钊：Ａ法中的溴代物６与环状酰胺反应 后接上Ｂｏｃ保护基得酯６７。６７接异丙基得６８。６８ 经还原得醛１３。１３成酰胺６９后接上异丙基得７０。 ７０经催化加氢得７ｌ，最后脱保护基得ｌ。 Ｏ法¨引：７２经Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ反应得羧酸７３。 ７３重排转化成７４后在盐酸作用下环合得７５。７５ 经催化氢化得内酯７６。７６与３．氨基．２，２．二甲基 丙酰胺反应得１。 Ｐ法口们：７７经一系列反应得内酯７８。７８与 ４６的格氏试剂反应得７９，脱保护基得内酯７６。以 后同Ｏ法得１。 Ｑ法【２１Ｊ：４６制成的格氏试剂与８０反应得８ｌ。 ８ｌ经还原、氨基保护得８２。８２重排得到的８３经 甲基取代、脱氨基保护、环合得内酯７６。以后同
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中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００９。４０（６）
阿利克仑合成路线图解
Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆＡｌｉｓｋｉｒｅｎ 钟螈，罗利，赵桂森・
（山东大学药学院药物化学教研室。山东济南２５００１２）
ＺＨＯＮＧ Ｙｕａｎ，ＬＵＯ Ｌｉ，ＺＨＡＯ Ｇｕｉ－ｓｅｎ・
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＧＢ，２４３１６４５［Ｐ］．２００７－０５・０２．（ＣＡ２００７，１４６：
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［５］
Ｄｏｎｇ Ｈ，Ｚｈａｎｇ ＺＬ，Ｈｕａｎｇ
ａｌｌ
ｍ，∥ａ１．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ
ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｔａｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ａｌｉｓｋｉｒｅｎ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
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Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ２，７－ｄｉａｌｋｙｌ—
５（Ｓ）・ａｍｉｎｏ－４（Ｓ）一ｈｙｄｒｏｘｙ・８－ｐｈｅｎｙｌ－
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Ｍｉｃｋｅｌ ＳＪ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｙｌ—ｏｃｔａｎｏｙｌ ａｍｉｄｅ
Ｌｅｔｔ，２００５，４６（３７）：６３３７－６３４０．
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＧＢ，２４３ １６５４［Ｐ］．２００７－０５－０２．（ＣＡ ２００７，１４６：
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Ｌｉｎｄｓａｙ
ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏｗａｒｄｓ ＣＧＰ６０５３６Ｂ，ａ ｎｏｎ－ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｒａｌｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｎｉｎ
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Ｍａｒｔｅｒｅｒ Ｗ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｙｌ—ｏｃｔａｎｏｙｌ ａｍｉｄｅ
ｓｔａｔｅ
ｏｃｔａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ
ａｒｅ
ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ
ｒｅｎｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．２００７，５０（２０）：４８１８－４８３１．
万方数据
・４７０・
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ＫＢ．Ｓｋｒｙｄｓｔｒｎｐ Ｔ．Ｆｏｒｍａｌ ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ
ａ
ｐｏｔｅｎｔ ｒｅｎｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｌｉｓｋｉｒｅｎ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｍｏｔｅｄ ａｅｙｌ－ｌｉｋｅ ｒａｄｉｃａｌ
Ｓｍｌ２・
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Ｓｅｄｅｌｍｅｉｅｒ Ｇ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｙｌ－ｏｃｔａｎｏｙｌ ａｍ／ｄｅ
（Ｄｅｐｔ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ矿川脚铆螂Ｓｈａｎｄｏｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ
２５００１２）
中图分类号：Ｒ９１００１－８２５５（２００９）０６．０４６８—０６
阿利克仑（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ，１），
化学名为
柱色谱拆分得１５。１５经氢化还原得１６，氧化得羧 酸１７。１７与３．氨基一２，２．二甲基丙酰胺反应后再 用稀盐酸脱保护，即得ｌ。 Ｂ法【４＇５】：Ａ法中的１４先经催化加氢脱苄基， 再用柱色谱分离得１８。１８经氧化得内酯１９。１９与 ３－氨基．２．２．二甲基丙酰胺反应后脱保护得ｌ。 Ｃ法№】：Ａ法中的酯１２经水解及氨基保护得 ２０。２０与４．巯基吡啶反应得硫酯２ｌ。２ｌ在Ｓｍｌ２ 催化下与丙烯酸甲酯反应得２２。２２经还原环合， 柱色谱分离得２３。２３再经烷化和脱水反应得２４。 ２４经催化加氢得１９。以后同Ｂ法得ｌ。 Ｄ法¨Ｊ：３与丙二酸进行Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合得 ２５。２５经氢化、成酰氯后和手性助剂（十）．伪麻黄 碱反应得酰胺２６。２６经烷基化得２７，再还原酰胺 基得中间体９。９经氯化得２８，２８制成的格氏试剂 与由（＋）．伪麻黄碱制成的含醛基螺环化合物２９反 应，得４．位为羟基的内酯３０。３０先后与对溴苯磺 酰氯、叠氮化钠，或甲磺酰氯、叠氮化钠。列反应， 褥叠氮内酯３ｌ。３ｌ与３．氨基－２，２．二甲基丙酰胺 反应后氢化得ｌ。 Ｅ法¨】：Ｄ法中的２８制得的格氏试剂，与由
Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｙ２００８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．∞ 通信联系人：赵桂森（１９６ｌ一），男．教授，博士生导师，从事创新
药物研究。 Ｔｅｌ：０５３１．８８３８２００９
Ｅ－ｍａｉｈ删∞ｍ血ａｏ《§｝ｓ血．ｅｄｕ，ｃ叠
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
参考文献：
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Ｄｉｓｃｏｖ，２００７，６（１０）：７７９・７８０． Ｐ＇Ｂｒｕｎｎｅｒ ＨＲ．Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｒｅｎｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．
４６１９６２１
Ｌｅｔｔ，２０００，４１（５１）：ｌ００９ｌ－１００９４。
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ｅｌ
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ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
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Ｍｉｃｋｅｌ ＳＪ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｙｌ－ｏｃｔａｎｏｙｌ ａｍｉｄｅ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｏｆｔｈｅ ｒｅｎｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＧＰ６０５３６Ｂ［Ｊ】．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＧＢ，２４３ １６５３［Ｐ］．２００７－０５－０２．（ＣＡ ２００７。１４６：
Ｏ法得１。 Ｒ法比划：２８制成的格氏试剂与８４反应得８５。 ８５经脱保护、重排得３０。以后同Ｄ法得ｌ。 Ｓ法旧¨：２８制成的格氏试剂与４．异丙基．呋 喃－２一醛反应得８６。８６环合得到的内酯８７重排得 ３０。以后同Ｄ法得ｌ。 Ｔ法瞄刘：８８接丙酮叉保护基后用ＤＩＢＡＬＨ还 原成醛８９。８９经Ｗｉｔｔｉｇ．Ｈｏｍｅｒ反应得９０。９０经环 合得３０。以后同Ｄ法得ｌ。 Ｕ法旧４Ｊ：９ｌ经Ｗｉｔｔｉｇ．Ｈｏｒｎｅｒ反应得９２。９２ 再经双键加成得１。 Ｖ法旺纠：９３制成的格氏试剂与酰氯反应得 ９４。９４与醛９５反应得９６。９６经氢化、脱保护得１。 Ｗ法【２ ６】：９７经环合得内酯９８。９８经还原、 氯代得９９。９９与９４反应得１００。１００与３．氨基 ．２，２．二甲基丙酰胺反应后氢化，最后脱保护得ｌ。 Ｘ法Ｅ２６］：１０１与酸酐反应得羧酸１０２。１０２与 亚硝酸反应得到的１０３经选择性还原、氨基保护得 １０４。１０４与３．氨基－２，２一二甲基丙酰胺反应后氢化， 最后脱保护得ｌ。 Ｙ法心７｜：１０５与溴代物缩合得１０６。１０６经加 成得到的１０７与叠氮化钠反应得１０８，再经氢化得 １０９。１０９与３．氨基．２，２．二甲基丙酰胺反应得１。 Ｚ法［２ ８１：Ａ、Ｌ、Ｎ法中的醛１３与炔反应得 １１０。１１０经还原环合得内酯ｌｌｌ。ｌｌｌ接手性基团 得１１２。１１２再经酯解、脱羧得１９。以后同Ｂ法得ｌ。 （文献检索至ＣＡ ２００８年第１４９卷）
（２墨４墨５墨７回．５．氨基．Ⅳ．（２．氨基甲酰基．２一甲基丙 基）－４．羟基．２．异丙基一７．［４．甲氧基．３．（３一甲氧基 丙氧基）苄基］．８一甲基壬酰胺，是瑞士诺华公司研 发的抗高血压药，２００７年先后在美国和欧盟批准 上市。本品是一种口服有效的作用于肾素血管紧张 素醛固酮系统（ＲＡＳ）的非肽类肾素抑制剂，是高 血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的 药物ｕ．２Ｊ。本文对ｌ的合成路线进行了归纳（图ｌ： Ａ法～Ｅ法，图２：Ｆ法～Ｎ法，图３：Ｏ法～ Ｚ法）。 Ａ法［３】：３．羟基４．甲氧基苯甲醛（２）经１．甲 氧基．３．甲磺酰氧基丙烷醚化得３，还原得４Ｈ１；或 用５经３．溴代丙基甲基醚醚化得４。４用三溴化磷 溴代得６。６和７发生亲电取代得８。用双氧水和 氢氧化锂水解生成羧酸，再还原得９。９在三苯膦 和ＮＢＳ作用下得１０。ｌＯ与３，６．二乙氧基．２－异丙 基．２，５．二氢吡嗪缩合得ｌｌ，稀盐酸开环得１２。１２ 经Ｂｏｃ保护氨基，再用ＤＩＢＡＬ－Ｈ还原成醛得１３。 １３经格氏反应得到的１４接上丙酮叉保护基后，用
ｃｏｕｐｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ
Ｏｒｓ Ｃｈｅｍ，２００６，
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＧＢ，２４３ １６４６［Ｐ】．２００７－０５－０２．（ＣＡ ２００７，１４６：
４６１９５８）
７ｌ（１３）：４７６６－４７７７．
［７】
Ｓａｎｄｈａｍ ＤＡ，Ｔａｙｌｏｒ ＲＪ，Ｃａｒｅｙ．ＩＳ，ｅｔ ａｉ．Ａ ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ