Osimertinib合成路线图解
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１．２ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（１）的制备［４－５］
以 ４－氟 －２－甲氧基苯胺（３）为起始原料，在浓硫酸、硝酸 钾的作用下发生硝化反应得到 ４。４与中间体 ２在对甲苯磺酸 一水合物的作用下发生取代反应生成 ９。９溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基 乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液中，在 Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）作用 下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙二胺亲核取代氟原子生成 １０。或以 ２， ２，２－三氟乙醇为溶剂，Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）为碱，９与
ＳｙｎｔｈｅｉｃＲｏｕｔｅｓＤｉａｇｒａｍ ｏｆＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ
ＤｅｎｇＤｉ１，ＹｉｎＨａｏ２，ＺｈａｎｇＪｉａｎ１
（１．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅ，ＷｅｉｆａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｅｉｆａｎｇ ２６１０５３，Ｃｈｉｎａ； ２．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ ２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
抗肿瘤药 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（商品名为 Ｔａｇｒｉｓｓｏ，１），化学名称为 Ｎ －［２－［［２－（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］－４－甲氧基 －５ －［［４－（１－甲基 －１Ｈ－吲哚 －３－基）－２－嘧啶基］氨基］苯 基］－２－丙 烯 酰 胺，分 子 式：Ｃ２８ Ｈ３３ Ｎｊ７Ｏ２，研 究 代 码 为 ＡＺＤ９２９１，ＣＡＳ 登 记 号：１４２１３７３ －６６ －１。 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ 是 ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司研发的一种口服、不可逆的小分子第三代表皮 生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ），于 ２０１５年 １１ 月 １３日获得美国 ＦＤＡ加速批准，用于治疗第一代 ＥＧＦＲ酪氨 酸激酶抑制剂治疗中或治疗后病情进展的 Ｔ７９０Ｍ突变的转移 性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者［１－２］。Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ丙烯酰胺侧链 与 Ｔ７９０Ｍ突变的 ＥＧＦＲ酪氨酸激酶活性位点的半胱氨酸残基 （）通过 Ｍｉｃｈａｅｌ加成形成共价键，不可逆抑制 Ｔ７９０Ｍ 耐药性突 变的 ＥＧＦＲ的 活 性，进 而 起 到 抗 肿 瘤 作 用［３］。本 文 按 起 始 原 料、合成次序的不同，归纳总结了 １的合成方法（图 １）。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｔｗｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ，ＢａｎｄＣ，ａｒｅａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｏｕｔｅｏｆＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ． Ｔｈｅｔｗｏｒｏｕｔｅｓｈａｖｅｔｈｅｉｒｏｗｎａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎｂｅａｐｐｌｉｅｄｔｏｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｆｕｒｔｈｅｒ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｕｔｅ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；ｓｙｎｔｈｅｉｃｒｏｕｔｅｓ；ｄｉａｇｒａｍ
２ Ｂ法［６］
以 ４－氟 －２－甲氧基 －５－硝基苯胺（４）为起始原料，经 Ｂｏｃ酸酐保护氨基后得到 ４－氟 －２－甲氧基 －５－硝基苯胺基 甲酸叔丁酯（１３）。１３溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液 中，在 Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）作用下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙 二胺亲核取代氟原子得到 １４。１４经钯碳催化加氢还原得到 １５。１５与丙烯 酰 氯 发 生 酰 胺 化 反 应，然 后 加 入 过 量 盐 酸 脱 去 Ｂｏｃ保护基，得到中间体 １６。中间体 １６与 ２在对甲基苯磺酸作 用下发生取代反应得到 １。总收率 ６５．４％。
１ Ａ法 １．１ 中间体 ２的制备
ａ法［４－５］：以 １－甲基吲哚（５）为起始原料，在三氯化铁或 三氯化铝的作用下，吲哚环 ３位与 ２，４－二氯嘧啶（６）发生偶联 反应得到中间体 ２。
ｂ法［４－５］：以 １Ｈ－吲哚（７）为起始原料，在甲基溴化镁作用 下，与 ２，４－二氯嘧啶（６）发生偶联反应得到 ８。然后以碘甲烷 为甲基化试剂，６的吲哚环 Ｎ上引入甲基得到中间体 ２。２步反 应总收率 ４４％，产率较低。格氏试剂对反应条件要求较高，碘 甲烷有剧毒，限制该方法在工业生产中的应用。
·５４·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ合成路线图解
邓 迪１，Байду номын сангаас 浩２，张 剑１
（１．潍坊医学院 药学院，山东 潍坊 ２６１０５３；２．山东大学 药学院，山东 济南 ２５００１２）
摘要：本文通过 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ原研路线，分析总结了 Ｂ法和 Ｃ法两种合成路线，两种路线各有优劣，可通过进一步优化工艺路线适用于工 业化生产。 关键词：Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；合成路线；图解 中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００５４－０２
３ Ｃ法［７］
以 ２－氟 －４－甲氧基苯胺（１７）为原料，与丙烯酰氯发生酰 胺化反应 得 Ｎ－（２－氟 －４－甲 氧 基）苯 基 －２－丙 烯 酰 胺 （１８）。１８溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液中，在 Ｎ，Ｎ－ 二异丙基乙胺 （ＤＩＥＡ）作 用 下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三 甲 基 乙 二 胺 亲 核 取 代氟原子生成 １９。１９在浓硫酸，硝酸钾作用下发生硝化反应生 成 ２０。２０经钯炭催化氢气还原或水合肼还原得到中间体 １６。 １６与胍基化试剂单氰胺反应生成 ２１。２１与商品化试剂（２Ｅ）－ ３－二甲氨基 －１－（１－甲基 －１Ｈ－吲哚 －３－基）－２－丙基 － １－酮（２２）在氢氧化钠作用下发生环合反应得到 １。总收率 ２８．０％（以钯碳催化氢气还原硝基得到 １６计算产率）。
Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙二胺经微波 １４０℃反应 １ｈ，同样生成 １０。１０ 经铁粉还原法还原硝基得到 １１。１１与 ３－氯丙酰氯发生酰胺 化反应得到 １２。１２在三乙胺作用下发生消除反应得到 １。或 以四氢呋喃和水为溶剂，氢氧化钠为碱，，１１与 ３－氯丙酰氯直 接发生酰 化 －消 除 反 应 得 到 １。或 以 Ｎ，Ｎ－二 异 丙 基 乙 胺 （ＤＩＥＡ）为碱，二氯甲烷为溶剂，１１与丙烯酰氯发生酰胺化反应 得到 １。
以 ４－氟 －２－甲氧基苯胺（３）为起始原料，在浓硫酸、硝酸 钾的作用下发生硝化反应得到 ４。４与中间体 ２在对甲苯磺酸 一水合物的作用下发生取代反应生成 ９。９溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基 乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液中，在 Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）作用 下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙二胺亲核取代氟原子生成 １０。或以 ２， ２，２－三氟乙醇为溶剂，Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）为碱，９与
ＳｙｎｔｈｅｉｃＲｏｕｔｅｓＤｉａｇｒａｍ ｏｆＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ
ＤｅｎｇＤｉ１，ＹｉｎＨａｏ２，ＺｈａｎｇＪｉａｎ１
（１．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅ，ＷｅｉｆａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｅｉｆａｎｇ ２６１０５３，Ｃｈｉｎａ； ２．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ ２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
抗肿瘤药 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（商品名为 Ｔａｇｒｉｓｓｏ，１），化学名称为 Ｎ －［２－［［２－（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］－４－甲氧基 －５ －［［４－（１－甲基 －１Ｈ－吲哚 －３－基）－２－嘧啶基］氨基］苯 基］－２－丙 烯 酰 胺，分 子 式：Ｃ２８ Ｈ３３ Ｎｊ７Ｏ２，研 究 代 码 为 ＡＺＤ９２９１，ＣＡＳ 登 记 号：１４２１３７３ －６６ －１。 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ 是 ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司研发的一种口服、不可逆的小分子第三代表皮 生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ），于 ２０１５年 １１ 月 １３日获得美国 ＦＤＡ加速批准，用于治疗第一代 ＥＧＦＲ酪氨 酸激酶抑制剂治疗中或治疗后病情进展的 Ｔ７９０Ｍ突变的转移 性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者［１－２］。Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ丙烯酰胺侧链 与 Ｔ７９０Ｍ突变的 ＥＧＦＲ酪氨酸激酶活性位点的半胱氨酸残基 （）通过 Ｍｉｃｈａｅｌ加成形成共价键，不可逆抑制 Ｔ７９０Ｍ 耐药性突 变的 ＥＧＦＲ的 活 性，进 而 起 到 抗 肿 瘤 作 用［３］。本 文 按 起 始 原 料、合成次序的不同，归纳总结了 １的合成方法（图 １）。
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｔｗｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ，ＢａｎｄＣ，ａｒｅａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｏｕｔｅｏｆＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ． Ｔｈｅｔｗｏｒｏｕｔｅｓｈａｖｅｔｈｅｉｒｏｗｎａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎｂｅａｐｐｌｉｅｄｔｏｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｆｕｒｔｈｅｒ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｕｔｅ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；ｓｙｎｔｈｅｉｃｒｏｕｔｅｓ；ｄｉａｇｒａｍ
２ Ｂ法［６］
以 ４－氟 －２－甲氧基 －５－硝基苯胺（４）为起始原料，经 Ｂｏｃ酸酐保护氨基后得到 ４－氟 －２－甲氧基 －５－硝基苯胺基 甲酸叔丁酯（１３）。１３溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液 中，在 Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺（ＤＩＥＡ）作用下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙 二胺亲核取代氟原子得到 １４。１４经钯碳催化加氢还原得到 １５。１５与丙烯 酰 氯 发 生 酰 胺 化 反 应，然 后 加 入 过 量 盐 酸 脱 去 Ｂｏｃ保护基，得到中间体 １６。中间体 １６与 ２在对甲基苯磺酸作 用下发生取代反应得到 １。总收率 ６５．４％。
１ Ａ法 １．１ 中间体 ２的制备
ａ法［４－５］：以 １－甲基吲哚（５）为起始原料，在三氯化铁或 三氯化铝的作用下，吲哚环 ３位与 ２，４－二氯嘧啶（６）发生偶联 反应得到中间体 ２。
ｂ法［４－５］：以 １Ｈ－吲哚（７）为起始原料，在甲基溴化镁作用 下，与 ２，４－二氯嘧啶（６）发生偶联反应得到 ８。然后以碘甲烷 为甲基化试剂，６的吲哚环 Ｎ上引入甲基得到中间体 ２。２步反 应总收率 ４４％，产率较低。格氏试剂对反应条件要求较高，碘 甲烷有剧毒，限制该方法在工业生产中的应用。
·５４·
山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ合成路线图解
邓 迪１，Байду номын сангаас 浩２，张 剑１
（１．潍坊医学院 药学院，山东 潍坊 ２６１０５３；２．山东大学 药学院，山东 济南 ２５００１２）
摘要：本文通过 Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ原研路线，分析总结了 Ｂ法和 Ｃ法两种合成路线，两种路线各有优劣，可通过进一步优化工艺路线适用于工 业化生产。 关键词：Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；合成路线；图解 中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１３－００５４－０２
３ Ｃ法［７］
以 ２－氟 －４－甲氧基苯胺（１７）为原料，与丙烯酰氯发生酰 胺化反应 得 Ｎ－（２－氟 －４－甲 氧 基）苯 基 －２－丙 烯 酰 胺 （１８）。１８溶于 Ｎ，Ｎ－二甲基乙酰胺（ＤＭＡｃ）溶液中，在 Ｎ，Ｎ－ 二异丙基乙胺 （ＤＩＥＡ）作 用 下，Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三 甲 基 乙 二 胺 亲 核 取 代氟原子生成 １９。１９在浓硫酸，硝酸钾作用下发生硝化反应生 成 ２０。２０经钯炭催化氢气还原或水合肼还原得到中间体 １６。 １６与胍基化试剂单氰胺反应生成 ２１。２１与商品化试剂（２Ｅ）－ ３－二甲氨基 －１－（１－甲基 －１Ｈ－吲哚 －３－基）－２－丙基 － １－酮（２２）在氢氧化钠作用下发生环合反应得到 １。总收率 ２８．０％（以钯碳催化氢气还原硝基得到 １６计算产率）。
Ｎ，Ｎ，Ｎ＇－三甲基乙二胺经微波 １４０℃反应 １ｈ，同样生成 １０。１０ 经铁粉还原法还原硝基得到 １１。１１与 ３－氯丙酰氯发生酰胺 化反应得到 １２。１２在三乙胺作用下发生消除反应得到 １。或 以四氢呋喃和水为溶剂，氢氧化钠为碱，，１１与 ３－氯丙酰氯直 接发生酰 化 －消 除 反 应 得 到 １。或 以 Ｎ，Ｎ－二 异 丙 基 乙 胺 （ＤＩＥＡ）为碱，二氯甲烷为溶剂，１１与丙烯酰氯发生酰胺化反应 得到 １。