最新恶性肿瘤的发病机制

二、肿瘤免疫
（一）肿瘤抗原
• 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过 度表达的抗原物质的总称。
• 肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿 瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
基因突变、重排 细胞癌变过程中不表达基因的激活
抗原合成过程的某些环节发生异常
1、
胚胎时期抗原的异常、异位表达 基因产物的过度表达 外源性基因的表达（病毒基因）
端粒酶（telomerase） 端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并 与其恶性程度有关。
第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制
• 遗传因素 • 肿瘤免疫 • 细胞信号转导通路与肿瘤
一、遗传因素 肿瘤病因中遗传因素的证实：
肿瘤发病存在种族和群体差异 肿瘤发病具有家族聚集现象
三、凋亡调节基因与DNA修复基因
凋亡调控基因
例 * bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（ bcl-2蛋白抑制凋亡）
* bax---促进细胞凋亡
DNA修复调节基因 * 着色性干皮病患者有遗传性DNA修复基因异常，易患皮 肤癌
四、端粒、端粒酶和肿瘤
端粒（telomeres）
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂 的能力，而这种控制细胞DNA复制次数的DNA重复序列则 位于染色体末端，故称其为端粒。 细胞的生命计时器
恶性肿瘤的发病机制
化学因素 物理因素 生物因素
机体
遗传素质
免疫状态 DNA损伤修复
致癌物代谢 DNA损伤
正常细胞
基因异常改变积累
基因突变 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
• 原癌基因的概念和癌基因的概念 • 抑癌基因 • 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 • 端粒、端粒酶和肿瘤
一、原癌基因(proto- oncogene)
证实: • 肿瘤特异性抗原的存在； • 肿瘤抗原诱导的免疫应答具有抗肿瘤作用。
2）肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen ，TAA）： 非肿瘤细胞所特有，正常细胞或其它瘤细胞表面也有，但在 细胞癌变时含量明显增加的抗原。
甲胎蛋白（AFP）
胚胎肝细胞 畸胎瘤 肝癌
1976年对Rous肉瘤病毒的研究导致Src癌基因序列的发现，同 年，用Src基因序列为探针, 对正常小鸡细胞进行杂交试验， 发现正常细胞也有类似的基因
此后的研究发现，与Src类似的DNA序列不仅存在于正常小鸡 细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达 。后来,发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因 同源的DNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这 些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。
这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称 为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增 殖的蛋白。
Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌基因在正 常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。
细胞癌基因(cellular oncogene)
当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这 些基因称为细胞癌基因
1.肿瘤发生率高；2.某种肿瘤发病率高； 3.肿瘤有多发性；4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
遗传性肿瘤
1.视网膜母细胞瘤 （眼癌RB）
2.家族性结肠息肉（ FPC ）---遗传性癌前病变
Fra Baidu bibliotek
I
1
2
II 1
2
3
4
5
III 1
2
3
4
5
IV
12
3
3.I型神经纤维瘤（NF1）
4. Wilms瘤(肾母细胞瘤）
例：Burkitt淋巴瘤 c-myc的激活 * 易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白
例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-Abl 融合基因编码Bcr/Abl融合蛋白 启动子插入
使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进 细胞生长的蛋白
二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)
肿瘤发病率的种族差异
新加坡的中国人
马 来 西 亚 人 鼻咽癌发病率的比例为13.3 : 3 : 0.4
印
度
人
移居到美国的华人鼻咽癌的发病率＞美国白人，高34倍 黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌； 日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍
1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.
原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因 激活
原癌基因激活方式
点突变(point mutation)
例如T24人类膀胱癌细胞的研究显示
Ras基因(调控生长分化）
12
GGC
12
甘氨酸
生长因子—受体
无活性Ras-GDP
GTC
GTP
X
GTP
X
GDP
缬氨酸 （Ras肿瘤蛋白）
活化Ras-GTP
激活
MAP激酶通路
低磷酸化pRb
高磷酸化pRb
ppp p
p
p
p
p
转录因子E2F
转录因子E2F
E2F位点
S期基因
E2F位点 S期基因
转录阻断
转录激活
Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用
p53基因
当细胞DNA损伤时 P53活化---
抑制增殖 促进修复 诱导凋亡 ——防止肿瘤发生 P53突变或丢失--错误传代、积累 ——导致细胞转化
2、肿瘤抗原的分类
1）肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只
存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它 瘤细胞表面的新抗原。
结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌
结肠癌的TSA +++
-
-
这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的
前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞 前列腺癌细胞
肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导 致细胞转化
Rb基因 定位于13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤
把正常的Rb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤 特性。
Rb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺 癌、乳腺癌等
生长因子 生长抑制因子
cyclin / CDK
转录激活
Myc蛋白
细胞周期进行
原癌基因激活方式
基因扩增（gene amplification)
---基因的拷贝数增加 染色体重排(chromosomal rearrangements)
包括易位（translocation）和倒转（inversion） * 易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表 达