441-药物相关性肾损害

药物相关性肾损害中山大学附属第一医院

余学清

概述

●始于对磺胺药和早期抗生素的认识

●以肾间质炎症及肾小管损害为主

●无原发性肾小球和肾血管损害

●典型表现为肾功能不全或肾小管功能损害●药物相关AIN是最常见的AIN类型

药物相关间质性肾炎的共同特征●间质水肿伴有散在的肾小管损害●淋巴细胞等在小管的浸润—小管炎●局灶的小管间质炎症细胞浸润

间质性肾炎的发病情况

2/174持续性蛋白尿或血尿（0.7/10万）25，000例尸检报告中，AIN为1%

随机肾活检，AIN的发病率为1～2% ARF患者肾活检，AIN占11～15%药物引起的ARF患者，AIN占16.8%

肾脏对药物的易感性

其肾脏的生理及解剖特点有关

●肾脏血流大，约占心搏出量的1/4

●肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大●近端小管有分泌和重吸收药物的作用

●肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度↑●尿液pH的改变，影响药物的溶解度

●肾小管上皮细胞酶的活性可被硫氢基等抑制

引起间质性肾炎的主要药物

β-内酰胺类抗生素

新型青霉素Ⅰ* 氨苄青霉素* 青霉素G*

其他抗生素

磺胺药* 甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲恶唑* 利福平*

抗病毒药

阿昔洛韦更昔洛韦α-干扰素膦甲酸钠

非甾体类抗炎药

酮洛芬* 苯氧布洛芬* 消炎痛布洛芬安替匹林利尿药

氯噻酮噻嗪类* 速尿利尿酸氨苯蝶啶

中草药

木通木兰马兜铃酸紫杉

其他药物

苯妥英钠* 西米替丁* 环孢霉素A FK506

药物肾损害的发生机制

●肾毒性药物的细胞毒作用

1.肾毒性药物直接损害肾小管的细胞膜而造成肾脏损害

2.细胞内钙负荷的增高，导致细胞器的损伤

3.诱导细胞内的多种酶，产生不稳定的过氧化物、氢离

子自由基和线态氧等，造成肾脏损害。

●免疫反应造成肾损害

1.药物作为半抗原进入机体发生过敏反应

2.药物作为半抗原，形成抗原抗体复合物

3.无过敏反应，只有肾损害

●其他机制

1.药物可在尿内形成结晶，导致肾内阻塞

2.肾脏血液动力学改变

病理改变

局灶至弥漫的间质炎症细胞浸润伴水肿和局灶小管损害

肾小球和血管间质不受影响

特征性损害是淋巴细胞等在小管的浸润引起所谓的小管炎大多数病例肾间质既没有补体成分也没有免疫球蛋白的沉积近20%的病例报道沿肾小管基底膜有线形荧光

偶尔有报道沿肾小管基底膜有IgG颗粒状荧光。

电镜检查，绝大多数病变为小管损伤和间质炎症细胞的浸润

部分病例的特殊临床表现

●NSAIDs引起的AIN以浆细胞为浸润主，嗜酸性粒细胞较少；最突出的临床表现是肾病综合征，病理是微小病变型肾病

光镜和免疫荧光镜检查肾小球正常，

电镜检查发现脏层上皮细胞的足突消失，极少病例为FSGS

●中药引起的损害突出表现为肾间质广泛纤维化伴外皮层小管萎缩。肾小球正常或缺血性改变伴毛细血管基底膜皱缩。内皮质也可见间质纤维化，但肾小球和小管结构未受损。

鉴别诊断要点

●要确立AIN的诊断必须行肾活检

●皮疹、发热和嗜酸性白细胞增加有助于AIN的诊断●镜下血尿或肉眼血尿在AIN中较典型

●ATN的尿沉渣常有颗粒管型和小管上皮细胞管型

●尿中出现嗜酸性白细胞是AIN的诊断依据

●尿嗜酸性白细胞/白细胞总数＞5%是AIN的最好依据●尿嗜酸性白细胞与外周血嗜酸性白细胞水平无关

各种药物引起的间质性肾炎的临床特点

一、抗生素引起的肾脏损害

㈠氨基甙类抗生素

常用的有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那此类药物均有不同程度的肾毒性，一般于用药后5-7天起病，7-10天毒性最强。

易致氨基糖甙类抗生素引起肾毒性的因素有：

●药物剂量较大

●疗程过长

●合并使用其它肾毒性药物

●病人处于脱水状态没有得到纠正

●年龄较大

㈡青霉素族抗生素

●青霉素族抗生素无直接肾毒性

●可发生过敏反应引起间质性肾炎

●临床症状多出现于用药后7-14天，与药物剂量无关●大剂量青霉素钠盐导致低钾血症

●青霉素族抗生素引起的肾损害常为可逆性

下列情况可考虑青霉素引起AIN的诊断

①有青霉素用药史；

②伴有全身过敏反应表现；

③有肾损害改变的证据。

㈢头孢类抗生素

头孢类抗生素均有不同程度肾毒性，尤其是在已有肾功能损害、脱水、低血压或与速尿、氨基糖甙类抗生素合用时更易发生。临床多表现为血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能损害，严重者可发生急性肾衰。一般停药后可逆转。此外，头孢类抗生素与青霉素可产生交叉过敏反应，故对青霉素过敏者应慎用。

㈣四环素族抗生素

四环素族本身无肾毒性，但可增加蛋白质的分解代谢，引起氮质血症。对于肾功能不全的病者，四环素可在体内蓄积，引起肾脏损害。过期或变质四环素的代谢产物有直接肾毒性，可引起范可尼综合征。去甲金霉素可引起肾性尿崩症和急性肾衰。强力霉素对蛋白分解代谢影响较小，不会引起氮质血症。

㈤磺胺类药物

可通过多种途径导致肾脏损害

●过敏反应：作为半抗原引起过敏反应导致急性间质性肾炎或肾病综合征

●梗阻性肾病：可导致肾内或肾外阻塞●溶血：可引起溶血性贫血甚至肾衰竭

㈥利福平

•主要是由变态反应引起AIN

•一般于间歇治疗或中断服药时发生•可有发热、腰痛、肌痛、关节痛等症状•尿常规有蛋白尿、镜下血尿等改变•血中可找到抗利福平抗体

•伴溶血者Coomb试验阳性

•一般停药后2周左右恢复