441-药物相关性肾损害

药物相关性肾损害中山大学附属第一医院
余学清
概述
●始于对磺胺药和早期抗生素的认识
●以肾间质炎症及肾小管损害为主
●无原发性肾小球和肾血管损害
●典型表现为肾功能不全或肾小管功能损害●药物相关AIN是最常见的AIN类型
药物相关间质性肾炎的共同特征●间质水肿伴有散在的肾小管损害●淋巴细胞等在小管的浸润—小管炎●局灶的小管间质炎症细胞浸润
间质性肾炎的发病情况
2/174持续性蛋白尿或血尿（0.7/10万）25，000例尸检报告中，AIN为1%
随机肾活检，AIN的发病率为1～2% ARF患者肾活检，AIN占11～15%药物引起的ARF患者，AIN占16.8%
肾脏对药物的易感性
其肾脏的生理及解剖特点有关
●肾脏血流大，约占心搏出量的1/4
●肾脏毛细血管网丰富，与药物的接触面积大●近端小管有分泌和重吸收药物的作用
●肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度↑●尿液pH的改变，影响药物的溶解度
●肾小管上皮细胞酶的活性可被硫氢基等抑制
引起间质性肾炎的主要药物
β-内酰胺类抗生素
新型青霉素Ⅰ* 氨苄青霉素* 青霉素G*
其他抗生素
磺胺药* 甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲恶唑* 利福平*
抗病毒药
阿昔洛韦更昔洛韦α-干扰素膦甲酸钠
非甾体类抗炎药
酮洛芬* 苯氧布洛芬* 消炎痛布洛芬安替匹林利尿药
氯噻酮噻嗪类* 速尿利尿酸氨苯蝶啶
中草药
木通木兰马兜铃酸紫杉
其他药物
苯妥英钠* 西米替丁* 环孢霉素A FK506
药物肾损害的发生机制
●肾毒性药物的细胞毒作用
1.肾毒性药物直接损害肾小管的细胞膜而造成肾脏损害
2.细胞内钙负荷的增高，导致细胞器的损伤
3.诱导细胞内的多种酶，产生不稳定的过氧化物、氢离
子自由基和线态氧等，造成肾脏损害。

●免疫反应造成肾损害
1.药物作为半抗原进入机体发生过敏反应
2.药物作为半抗原，形成抗原抗体复合物
3.无过敏反应，只有肾损害
●其他机制
1.药物可在尿内形成结晶，导致肾内阻塞
2.肾脏血液动力学改变
病理改变
局灶至弥漫的间质炎症细胞浸润伴水肿和局灶小管损害
肾小球和血管间质不受影响
特征性损害是淋巴细胞等在小管的浸润引起所谓的小管炎大多数病例肾间质既没有补体成分也没有免疫球蛋白的沉积近20%的病例报道沿肾小管基底膜有线形荧光
偶尔有报道沿肾小管基底膜有IgG颗粒状荧光。

电镜检查，绝大多数病变为小管损伤和间质炎症细胞的浸润
部分病例的特殊临床表现
●NSAIDs引起的AIN以浆细胞为浸润主，嗜酸性粒细胞较少；最突出的临床表现是肾病综合征，病理是微小病变型肾病
光镜和免疫荧光镜检查肾小球正常，
电镜检查发现脏层上皮细胞的足突消失，极少病例为FSGS
●中药引起的损害突出表现为肾间质广泛纤维化伴外皮层小管萎缩。

肾小球正常或缺血性改变伴毛细血管基底膜皱缩。

内皮质也可见间质纤维化，但肾小球和小管结构未受损。

鉴别诊断要点
●要确立AIN的诊断必须行肾活检
●皮疹、发热和嗜酸性白细胞增加有助于AIN的诊断●镜下血尿或肉眼血尿在AIN中较典型
●ATN的尿沉渣常有颗粒管型和小管上皮细胞管型
●尿中出现嗜酸性白细胞是AIN的诊断依据
●尿嗜酸性白细胞/白细胞总数＞5%是AIN的最好依据●尿嗜酸性白细胞与外周血嗜酸性白细胞水平无关
各种药物引起的间质性肾炎的临床特点
一、抗生素引起的肾脏损害
㈠氨基甙类抗生素
常用的有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那此类药物均有不同程度的肾毒性，一般于用药后5-7天起病，7-10天毒性最强。

易致氨基糖甙类抗生素引起肾毒性的因素有：
●药物剂量较大
●疗程过长
●合并使用其它肾毒性药物
●病人处于脱水状态没有得到纠正
●年龄较大
㈡青霉素族抗生素
●青霉素族抗生素无直接肾毒性
●可发生过敏反应引起间质性肾炎
●临床症状多出现于用药后7-14天，与药物剂量无关●大剂量青霉素钠盐导致低钾血症
●青霉素族抗生素引起的肾损害常为可逆性
下列情况可考虑青霉素引起AIN的诊断
①有青霉素用药史；
②伴有全身过敏反应表现；
③有肾损害改变的证据。

㈢头孢类抗生素
头孢类抗生素均有不同程度肾毒性，尤其是在已有肾功能损害、脱水、低血压或与速尿、氨基糖甙类抗生素合用时更易发生。

临床多表现为血尿、蛋白尿、管型尿和肾功能损害，严重者可发生急性肾衰。

一般停药后可逆转。

此外，头孢类抗生素与青霉素可产生交叉过敏反应，故对青霉素过敏者应慎用。

㈣四环素族抗生素
四环素族本身无肾毒性，但可增加蛋白质的分解代谢，引起氮质血症。

对于肾功能不全的病者，四环素可在体内蓄积，引起肾脏损害。

过期或变质四环素的代谢产物有直接肾毒性，可引起范可尼综合征。

去甲金霉素可引起肾性尿崩症和急性肾衰。

强力霉素对蛋白分解代谢影响较小，不会引起氮质血症。

㈤磺胺类药物
可通过多种途径导致肾脏损害
●过敏反应：作为半抗原引起过敏反应导致急性间质性肾炎或肾病综合征
●梗阻性肾病：可导致肾内或肾外阻塞●溶血：可引起溶血性贫血甚至肾衰竭
㈥利福平
•主要是由变态反应引起AIN
•一般于间歇治疗或中断服药时发生•可有发热、腰痛、肌痛、关节痛等症状•尿常规有蛋白尿、镜下血尿等改变•血中可找到抗利福平抗体
•伴溶血者Coomb试验阳性
•一般停药后2周左右恢复
二、非类固醇抗炎药
临床和流行病学调查表明，长期滥服镇痛药可引起肾脏损害，其发病机理可能是
●抑制前列腺素合成，肾血管收缩，肾血流量↓
●抑制肾小管细胞酶的活性，产生直接毒性作用
●过敏反应引起急性间质性肾炎
●髓质小血管硬化，导致肾乳头坏死
临床主要表现
●尿液浓缩和酸化功能缺陷及失盐性肾病
●少数病人表现为少尿或无尿性急性肾衰
●75%的病人有高血压
●部分病人发生急性肾乳头坏死
●80%以上停药后可望病情停止发展或恢复
N S A I D S使用注意事项
●年龄≥55岁者慎用
●使用时应从小剂量开始●密切观察肾功能等变化●注意保持充分水合状态●避免与利尿剂等合用●有药物过敏史者慎用
三、造影剂的肾损害
●碘是造影剂的主要成分，可引起过敏反应（1.7%）●碘是直接肾毒性物质
●高浓度的造影剂做主动脉造影肾损害发生率3%
●肾损害主要与肾小管上皮毒性和肾缺血有关
●轻者表现为暂时性肾功能↓，重者表现为少尿性ARF ●有肾功能损害者尽量选用非离子造影剂
造影剂肾损害的防治措施
●肾功能欠佳者尽量避免作造影检查
●必须造影时，应尽量选用非离子型造影剂
●造影前充分补液，降低造影剂的浓度
●尽可能减少造影剂的用量
●造影结束时，充分补液和利尿，保持足够尿量●调节尿液pH，使尿液碱化
四、环孢素引起的肾损害
长期或剂量使用可导致肾脏损害，发病机理
●直接肾毒性
●前列腺素抑制，肾血管收缩
●尿浓缩和稀释功能受损
●肾小球滤过功能下降
⒌中草药肾损害
中药
（包括中草药及其中成药制剂）
分为“小毒、中毒、大毒和极毒（剧毒）”等数种，即认为凡药一般均有不同程度的毒性，故民间有“是药三分毒”之说。

“Herbs for health，but how safe are they？”
The International Journal of Public Health 2001.342;1686-1692
针对目前中药引起的不良反应增多的现状，尖锐地提出了关于中草药安全性评价和规范化管理等一系列问题，值得反思。

“中草药肾病”的发现及相关事件
•1993年，比利时学者Vanherweghem报告了2例因服含“防己”的减肥药引起慢性间质性肾炎甚至肾功能衰竭病例，并称其为“中草药肾病”（Chinese-herb nephropathy，CHN）。

•至1998年已有100余人因服该减肥药导致慢性肾损害，其中1/3已接受肾移植。

含马兜铃酸的植物主要有
中国关木通（龙胆泻肝丸）、广防己马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风德国线状马兜铃
美洲蛇根马兜铃
印度印度马兜铃
非洲Callilepsis Laureola(Impila)
确认含有马兜铃酸的植物
•马蔸铃：
•朱砂莲
•天仙藤
•防己：广防己，汉中防己
•加拿大细辛
•关木通，广木通
•青木香
可能混杂有（或误用）马蔸铃酸的药物
•木通，五叶木通，白木通，小木通，柴木通，川木通•杜蘅（福氏细辛），北细辛，东北细辛，细辛，华细辛，汉城细辛，朝鲜细辛，
•铁线莲，棉团铁线莲（山蓼），山铁线莲（绣球藤）皱皮铁线莲
•威灵仙，铁脚威灵仙
•青藤：美国青藤，毛青藤
•硬毛木防己，印度防己，樟叶木防己（衡洲乌药，桂叶防己），毛木防己，日本木防己，粉防己，汉防己•称钩风，中华称钩风
•北山豆根
•云木香（木香），川木香
含有木通、防己和马兜铃酸的成药•八正丸纯阳正气丸•大黄清胃丸当归四逆丸•导赤丸跌打丸
•妇科分清丸冠心苏合丸•辛夷丸十香返生丸•济生桔核丸Kat Kit Wan 和Quell fire
关于病名的争议
“中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy）”是指临床使用中草药治疗疾病过程中出现的意料不到的肾功能和结构的损害。

中草药肾毒性产生的原因
There are thousands of people who take herbal medication each year. Therefore，why did only a few people develop renal disease？
（Am J Nephrol2001：21：441-446）
药物的误用
•木防己和汉防己、相思豆和赤小豆等混淆使用•药用防己来源较多，名称亦较混乱，其中主要有
①粉防己（汉防己）为防己科植物粉防己的干燥根
②广防己（木防己）为广防己的干燥根
③马兜铃科植物异叶马兜铃的根入药称“汉中防己”
④广防己（木防己）、汉中防己为马兜铃科植物含
有马兜铃酸成分，有可能造成肾间质损害。

剂量不合理
•任何一种药物，都有其规定的安全剂量范围，在过量使用的情况下均会表现出其特定的器官毒性。

•长期以来人们有一种错误认识，认为中药是来源于天然的植物，是无毒的且是绝对安全的。

•事实上，传统医学对中药的毒性早有论述。

•本草书籍中，常在每一味药物的性味之下，标明“有毒”或“无毒”等字样。

对于药物肾损害的危险因素缺少了解
•在传统中药书籍中，使用木通时应注意禁忌症：凡精滑气弱，小便频数，内无湿热，温病伤津及孕妇均忌用。

•在存在肾损害的危险因素的时候使用药物，可增加药物肾损害的可能。

如高龄、腹泻、减肥、原发性肾脏疾病和糖尿病等
•有作者报道1例70岁女性患者，因口腔溃疡在外院用汤剂导赤散方加减，木通用6克，连续服用3剂即出现急性肾衰竭。

药物制作工艺粗糙
•如雷公藤多甙广泛用于肾脏病及风湿性疾病的治疗，但是不同厂家的产品毒副作用不同，事实上国内生产此药的厂家鲜有达到GMP标准者。

•进一步改进生产工艺、提高产品质量对于减少药物的毒副作用有十分重要的现实意义。

临床表现
急性马兜铃酸肾病
●非少尿性和少尿性急性肾衰竭
●肾小管功能损害：肾性糖尿、低渗尿、RTA
●轻度蛋白尿，多为小分子蛋白
●常有上消化道症状，如恶心、呕吐、上腹部不适●可有轻度贫血，高血压不常见
慢性马兜铃酸肾病的临床表现
●急性AA肾病发展而来或持续小剂量服用逐渐发生●轻中度高血压和出现较早的贫血
●尿常规和肾小管功能改变与急性AA肾病相似
●影象学检查双侧肾脏缩小，两侧大小不对称
●停用药物仍持续进行性发展
●长期服用可发生尿路移行上皮细胞癌
维也纳博物馆发现的6世纪绘画—治疗头痛的草药
不同类型间质性肾炎的影象学改变
中草药肾损害的影象学及组织学改变
中草药引起的尿路上皮的不同程度改变
中草药引起的尿路原位上皮细胞癌
治疗及转归
目前尚无成熟的治疗方案•Vanherweghem等对12例Scr为
247.53±17.68μmol/L的CHN患者，给予泼尼松龙1mg/kg/d治疗，1个月后每2周减0.1mg/kg·d，以0.15mg/kg·d作为维持量，观察1年，结果治疗组6个月及12个月后Scr明显低于未行治疗的对照组。

时间治疗组对照组
0个月247.5±17.7229.8±8.84 6个月256.4±26.5468.5±44.2 12个月353.6±61.9627.7±44.2
转归
•中草药肾损害预后严重
•比利时确诊的100多名“中草药肾病”患者,至少70名患者接受了能移植或透析治疗
•在肾替代疗法阶段并发症多，如肿瘤等
预防中草药肾病的对策。