非霍奇金淋巴瘤(初治)临床路径
血液内科临床路径
血内
遗传性球形红细胞增多症
D58.000
—
1、必符一诊诊断；2、同时有他病，不需特殊处理，不影响一诊CP实施，可进入CP。
14天
未提
2017年版P604
6
血内
自身免疫性溶血性贫血
D59.101
—
1、2同上。
14天
未提
2011年版P608
7
血内
地中海贫血
D56.900
—
1、2同上。3、分型。4、病史采集现病史应包括患者症状(贫血、感染等相关症状)，初始时间、严重程度以及相关治疗情况。既往史个人史应详细询问有无家族史(非常重要)，询问其他重要脏器疾病史。体检应包括:贫血、出血相关体征，有无面容、躯体畸形，有无感染病灶等。
—
1、2同上1、3。
5-9天
必要时
2016年版P784
39
血内
急性粒细胞缺乏症
D70.X01
—
1、粒细胞缺乏症同时伴发热、感染患者应立即住院并参照相关指南给子经验性抗感染治疗。2、粒细胞缺乏症同时合并两系/全血细胞减少患者不进入本路径。3、粒细胞缺乏症患者应详细询问病史和体检，追问既往病史、家族史、毒物、药物接触史。（1）有已确诊非血液系统肿瘤患者并接受放、化疗后出现本症不进入本路径；(2)有已明确自身免疫性疾病患者并接受免疫抑制剂治疗后出现本症不进入本路径；(3)有已明确血液系统恶性肿瘤并接受放、化疗后出现本症不进入本路径。
选用头孢类（或青霉素类）±氨基糖苷类抗感染治疗，发热不缓解者，可考虑碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗菌素治疗
2017年版P720
26
血内
慢性髓细胞白血病
C92.100-
C92.103
初治儿童霍奇金淋巴瘤临床路径(2019年版)
初治儿童霍奇金淋巴瘤（HL）临床路径（2019年版）一、初治儿童霍奇金淋巴瘤临床路径标准住院流程(一)适用对象第一诊断为新确诊18岁以下霍奇金淋巴瘤（ICD-10:C81）。
排除标准：复发HL，既往曾经接受放/化疗者，第二肿瘤为HL者，对化疗药物过敏者。
（二）诊断依据及分期标准1、诊断根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues2008版，《诸福棠实用儿科学（第8版）》（人民卫生出版社,2015）。
诊断标准（1）临床表现：无痛性进行性淋巴结肿大是主要临床表现之一，常见于颈部、腋下和纵隔区域。
皮肤瘙痒相对常见，偶有饮酒后受累淋巴结区域不适。
可有发热、盗汗、消瘦等症状伴随。
结外病变少见。
（2）实验室检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）、血沉可升高。
侵犯骨髓少见，严重可造成贫血、血小板减少，中性粒细胞可减低、正常或升高。
EBV检查部分阳性。
（3）病理组织学检查：是确诊本病决定性的必需依据。
病理标本建议为完整切除的组织，避免细针穿刺来源。
因为HL病理误诊率很高，需至少两家三级甲等医院病理会诊。
病理特征为病变组织中见少数散在的巨大肿瘤细胞即RS 细胞，大小不一，呈单核、双核或多核，瘤细胞胞质丰富，核仁大，核膜厚。
瘤细胞周围常有多种反应性细胞。
免疫组织化学检查对于确诊霍奇金淋巴瘤至关重要。
采用的单抗应包括CD15、CD30、CD20、CD45、CD10、Bcl-6、Ki-67、MUM1、EBER、LMP-1、CD138。
2、HL的分期：霍奇金淋巴瘤的Ann Arbor分期（Cotswald会议修订）3.危险度分层：采用适于危险度分层的治疗低危：ⅠA，ⅡA且无巨大瘤灶中危：ⅠB，ⅢA且无巨大瘤灶高危：ⅡB，ⅢB，Ⅳ期或伴巨大瘤灶者；受累大于4个淋巴结区巨大瘤灶定义：单个淋巴结直径＞6cm或者成团淋巴结直径＞10cm。
纵隔巨大瘤灶定义：X线胸片提示纵隔肿瘤直径大于胸廓的0.33。
血液科-非霍奇金淋巴瘤化疗临床路径1
非霍奇金淋巴瘤化疗临床路径标准住院流程一、适用对象：为非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3级、外周T细胞淋巴瘤），行化学治疗。
二、诊断依据：根据《美国国家癌症综合网淋巴瘤治疗指南2009年第一版（中国版）》、《临床诊疗指南》（中华医学会编著，人民卫生出版社）1、临床症状：无痛性进行性淋巴结肿大。
2、临床体征：浅表淋巴结肿大、肝脾肿大。
3、辅助检查：影像学检查、淋巴结活检等提示。
三、选择治疗方案的依据根据《美国国家癌症综合网非霍奇金淋巴瘤治疗指南2009年第一版（中国版）》（一）标准住院日路径一：6天内路径二 10天内（二）进入路径标准1、第一诊断为非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3级、外周T细胞淋巴瘤）。
2、临床路径一为一线化疗路径。
3、临床路径二为复发、难治患者的二线化疗路径。
四、化疗前准备，所必须的检查项目1、血细胞分析+凝血四项2、血型鉴定(初次)3、尿液分析+尿沉渣分析4、大便常规＋OB5、住院生化常规6、血脂分析（≥35岁）7、免疫常规8、乙肝两对半（根据患者意愿酌情选择）9、血β2-MG10、尿β2-MG11、心电图12、心脏彩超(必要时)13、胸腹部CT或PET-CT(必要时)五、治疗开始于完善检查后第1天六、化疗方案路径一 A :CHOP±美罗华a)CTX 750 mg/m2 iv d1b)ADM/THP 50 mg/m 2 iv d1c)VCR 1.4 mg/m2 iv d1d)强的松 60mg/m2/d po d1-5；q2-3W共6-8程，每2程评价。
注：美罗华于化疗前一天应用，剂量为375mg/m2B:EPOCHe)ADM/THP 10 mg/m 2/d Civ96hf)VCR 0.4 mg/m2/d Civ96hg)VP-16 50mg/ m 2/d Civ96hh)CTX 750 mg/m2 iv d5i)强的松 60mg/m2/d po d1-5；j)第6天开始预防性应用G-CSF(化疗结束24h后开始使用)； q3W共6-8程，每2程评价。
林桐榆-非霍奇金淋巴瘤诊治的主要进展2014 NHL
研究设计
N=61(%) 组织学（研究者）原发/继发 年龄 年龄＞60岁 性别 男/女 ECOG PS0/1/2 Ann Arbor 分期 III/IV LDH>ULN 结外浸润， >1个病灶 骨髓浸润 巨块结节 50(82)/11(18) 69(30-88) 52（85.2） 31（50.8）/30（49.2） 27(54)/26(43.3)/7(11.7) 15(24.6)/31(50.8) 41(68.3) 36（59），16(26.2) 13（21.3） 28（45.9） 继发IPI 低/低中/中高/高危 既往治疗疗程 0/1/2 3/>3 中位（范围） 既往接受移植 入组时情况 复发/继发耐药/原发耐药 原发耐药后进展的时间 （0；3月） （3；6月） 9(56.3) 7(43.8) N=61(%) 12(19.7)/11(18)/25(41)/13(21.3) 1(1.6)/25(41)/17(27.9） 9(14.8) 9(14.8) 2(0-9） 12（19.7) 28(46.7)/16(26.7)/16(26.7)
6 mg/kg 5 mg/kg 4 mg/kg 3 mg/kg
D15-21时进行疗效评估 在第2,4疗程及之后的每3疗程进行CT及PET-CT
2 mg/kg 1 mg/kg 0.5 mg/kg
• • •
第1疗程未出现剂量限制性毒性 因为后续疗程出现的毒副作用停止6mg/kg的入组 3,4及5mg/kg组进行扩展
来那度胺联合R-CHOP21方案在老年初治弥漫大B细胞 淋巴瘤：II期临床研究(REAL07)的最终结果
治疗周期 来那度胺 qd d1-14
天
1
R：375mg/m2 d0
14
来那度胺在MTD 15mg qd d 1-14
硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展
㊃综述㊃通信作者:夏炳森,E m a i l :2270458081@q q.c o m 硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展宋 蕾,夏炳森,林玉珊,冯绪梅(潍坊医学院临床医学院,山东潍坊261042) 摘 要:非霍奇金淋巴瘤(N H L )是一组有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤,早期易发生远期扩散㊂通常N H L 对传统的化疗方案敏感,但一部分N H L 短期内易复发,复发后预后不佳㊂硼替佐米是第一个临床应用于治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,治疗多发性骨髓瘤(MM )疗效肯定㊂研究表明,该药同样能在N H L 中发挥抗肿瘤作用㊂近年来,国外有多家医学机构报道硼替佐米治疗N H L ,且取得一定疗效,本文就硼替佐米对N H L 可能作用机制㊁临床应用及不良反应作一综述㊂关键词:淋巴瘤,非霍奇金;抗肿瘤联合化疗方案;硼替佐米中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0912-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.022 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L )通过常规化疗后部分可治愈,部分缓解后复发,预后不良[1]㊂而惰性亚型N H L 通过目前疗法治愈的可能性小[2]㊂都提示N H L 迫切需要新的治疗方法㊂在过去十年里,蛋白酶抑制剂(P I s )硼替佐米(B o r t e z o m i b ,万珂,V e l c a d e )广泛应用于多发性骨髓瘤(MM )和套细胞淋巴瘤(M C L )的治疗,使患者受益良多㊂最近临床学者对硼替佐米在多种亚型N H L 包括复发和难治弥漫大B 细胞淋巴瘤(D L B C L )㊁华氏巨球蛋白血症(WM )㊁边缘区淋巴瘤(M Z L )㊁滤泡性淋巴瘤(F L )及外周T 细胞淋巴瘤(P T C L )的治疗应用中进行了探讨,发现硼替佐米治疗N H L 可取得显著疗效㊂本文就硼替佐米在NH L 治疗中的可能机制㊁临床应用和未来前景作一综述㊂1 硼替佐米作用机制1.1 泛素-蛋白酶体系统(U P S )及硼替佐米结构特点 蛋白酶体是一种多蛋白复合物,作为U P S 的一部分,负责降解泛素介导的蛋白质㊂真核细胞利用此系统选择性破坏折叠错误或缺损的多肽,来保证细胞内合成蛋白的质量[3]㊂将泛素标记的不符合要求的蛋白降解,对正常细胞的循环㊁功能十分重要,它保护细胞免受热休克及氧化应激的损害,避免蛋白酶体通路遭受抑制而致使细胞周期阻滞和细胞凋亡㊂硼替佐米是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物,是26S 蛋白酶体的可逆性抑制剂㊂26S 蛋白酶体由1个20S 的核心部分和2个19S 的调节部分构成,硼替佐米能直接与20S 核心部分的活性位点苏氨酸结合,干扰其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性从而影响蛋白质降解[4]㊂1.2 作用于淋巴瘤的可能机制1.2.1 抑制核转录因子κB (N F -κB )信号通路 N F -κB 是一类关键性因子,它与免疫细胞的活化,T ㊁B淋巴细胞的发育,应激性反应,细胞凋亡等多种细胞活动有关㊂N F -κB 在胞浆中与抑制性核因子κB(I κB )相结合,当磷酸化或泛素化的I κB 降解后,N F -κB 转移到核内激活它的靶基因,促进细胞的生长㊂而硼替佐米能明显减少I κB 的降解,I κB 与N F -κB 结合后能有效抑制N F -κB 的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡㊂已有研究显示P I s 通过抑制N F -κB 通路,选择性诱导人类瘤细胞周期停滞,从而导致细胞死亡[5]㊂1.2.2 调节细胞内凋亡信号通路 细胞内凋亡信号主要包括c a s p a s e 相关的凋亡信号,c a s p a s e 能够切断细胞与周围细胞的联络㊁阻断D N A 复制和修复㊁破坏D N A 和核结构㊁诱导细胞吞噬和整合为凋亡小体,最终导致细胞的凋亡㊂c -J u n 氨基末端激酶(J N K )是丝裂原活化蛋白激酶(MA R K )通路家族的重要成员之一,是蛋白酶抑制细胞凋亡的信号分子,介导细胞信号的转导㊂研究显示硼替佐米可以激活J N K 信号通路并导致肿瘤细胞凋亡[6]㊂1.2.3 调控凋亡相关蛋白 硼替佐米通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子积累而阻断细胞周期;并通过调节抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接诱导细胞凋亡㊂B c l -2蛋白家族主要通过控制线粒体释放阻止细胞凋亡㊂研究发现P I s 可能通过抑制B c l -2的表达,从而解除B C L -2对细胞色素C 的释放阻滞,最终启动凋亡信号通路诱导细胞凋亡㊂另外,P I s 通过抑制p 53转录活性以及p 53的泛素化,导致蛋白㊃219㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.酶体降解[7]㊂1.2.4调节细胞周期相关蛋白大量研究表明硼替佐米通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制因子(C K I s)的表达,选择性抑制肿瘤组织周期蛋白依赖性激酶(C D K s)的活性,从而抑制肿瘤细胞周期蛋白的表达,阻止肿瘤细胞的异常增殖[8]㊂除此之外,P I s 可以抑制细胞外信号调节激酶信号,在P T C L中,硼替佐米通过下调m i c r o R N A187㊁去磷酸化细胞信号外调节激酶(E R K)㊁蛋白激酶B(A K T)的表达来抑制细胞增殖[9]㊂1.2.5其他①活性氧的产生及热休克的影响㊂已有研究证明硼替佐米通过利用活性氧的产生及热休克反应来诱导M C L瘤细胞的凋亡[10]㊂②未折叠蛋白(U R P)反应的中断,内质网(E R)的应激㊂蛋白酶体活性的调节可能导致U R P反应的中断,增加E R应激,最终导致细胞凋亡,并导致疾病[11]㊂③干扰肿瘤微环境的相互作用㊂④应激反应㊂P I s可以抑制肿瘤细胞对多种应激因素的反应,包括如乳酸酸中毒㊁染色体不稳定㊁D N A损伤,可以利用这种机制对N H L细胞造成致命损伤[12]㊂⑤抗血管生成因素的影响,硼替佐米通过N F-k B途径介导,显示出促进化学耐药性㊁介导细胞增殖㊁肿瘤转移和血管发生的作用[13]㊂2硼替佐米的临床应用2.1M C L M C L是少见的B细胞恶性肿瘤,占N H L的3%~10%,而硼替佐米是第一个通过美国食品和药物管理局(F D A)批准应用于M C L治疗的靶向药物[14]㊂目前,硼替佐米常联合化疗药用于M C L的治疗㊂C h a n g等[15]进行了两项试验,均应用硼替佐米㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁阿霉素㊁地塞米松(V c R-C V A D)诱导,利妥昔单抗巩固与维持治疗㊂第一项试验纳入30例初治患者,硼替佐米每周2次给药,随访42个月后,患者获得了较高的客观缓解率(O R R)及完全缓解/未确定完全缓解率(C R/C R u),3年无进展生存期(P F S)及3年总生存期(O S)均获益㊂第二项试验纳入75例患者,硼替佐米仅在第1周给药2次,获得反应者行利妥昔单抗维持或自体干细胞移植(A S C T)治疗,中位随访4.5年后,较第一项试验获得更高的O R R,3年P F S及O S 增高,且耐受性好,不良反应较少[16],得出结论V c R-C V A D治疗M C L效果显著,且为V c R-C V A D方案中硼替佐米的应用量提供了重要的参考价值㊂F u r t a d o等[17]将46例复发难治的M C L患者随机分为两组,一组应用环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(C HO P)方案,另一组应用硼替佐米㊁环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(V-C HO P)方案治疗,结果显示V-C HO P方案组获得了更高的O R R 及C R,且P F S及O S中位时间较C HO P组明显延长㊂不良反应方面,V-C HO P组中有更多的患者发生周围神经病变(B I P N),但大部分病变较轻,两组严重B I P N发生率差异无统计学意义㊂说明硼替佐米联合化疗方案治疗M C L效果显著且较为安全㊂R o b k等[18]进行的L YM-3002试验,纳入488例初治M C L患者,将患者随机分配到R-C HO P方案组或V R-C A P方案组中,随访40个月后,结果显示V R-C A P组P F S明显延长,O R R㊁C R㊁O S较R-C HO P 组更高㊂由此可见,硼替佐米治疗初治M C L较传统化疗方案效果更优,可作为一线治疗㊂除此之外,新的化疗联合方案不断尝试,M o r r i s o n等[19]纳入53例复发难治M C L患者,应用硼替佐米联合来那度胺(V R)方案进行治疗,结果显示这种新方案的O R R 不佳,可能是由于药物毒性或剂量不足造成,有待以后的研究改进㊂相关研究结果见表1㊂表1硼替佐米治疗M C L的相关研究来源治疗方案结果C h a n g等[15](2011)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4,8和11天,21天1周期,序以利妥昔单抗维持治疗,共6个疗程O R R为90%,C R/C R u为77%,3年无进展生存率为63%和总生存率为86% C h a n g等[16](2014)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4天,21天1周期序以利妥昔单抗维持或A S C T治疗,共6个疗程O R R为95%,C R为68%,3年无进展生存率及总生存率分别为72%和88%F u r t a d o等[17](2015)C HO P:环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注和泼尼松龙100m g口服,第1~5天,V-C HO P:每周期硼替佐米,1.6m g/m2,第1,8天每21天,最多8个周期联合C HO P(同上)C H O P:O R R为48.8%,C R为21.7%,中位P F S为8.1个月,中位O S为11.8个月V-C H O P:O R R为82.6%,C R为34.8%,中位P F S为16.5个月,中位O S为35.6个月R o b a k等[18]L YM-3002(2015)R-C H O P:利妥昔单抗375m g/m2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m2口服第1~5天V R-C A P:用硼替佐米代替长春新碱:硼替佐米1.3m g/m2静脉滴注,第1,4,8和11天每21天一个疗程,共6个疗程R-C HO P:O R R为89%,C R为42%,中位P F S为14.4个月,4年总生存率为54%V R-C A P:O R R为92%,C R为53%,中位P F S为24.7个月,4年总生存率为64%M o r r i s o n等[19](2015)硼替佐米,1.3m g/m2,静脉滴注,第1㊁4㊁8,11天;来那度胺,每日20m g,口服,第1~14天㊂每21天1个疗程,最多8个疗程O R R为39.6%,C R为15.1%,中位P F S为7个月,中位O S为26个月2.2 F L F L属于N H L,是临床常见的惰性淋巴瘤㊂多数患者发现时已为晚期,普通治疗已经无法治愈,仅有少数早期患者经过放疗能够治愈,目前临㊃319㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.床上较多通过硼替佐米进行治疗[20]㊂E v e n s 等[21]进行了一项Ⅱ期临床试验,纳入33例初治F L 患者,应用硼替佐米联合利妥昔单抗(B R )方案治疗,获得较高的O R R ,P F S 及O S 获益㊂另有研究在B R 方案基础上增加其他化疗药物㊂如C o h e n 等[22]进行的Ⅱ期临床试验中,纳入20例初治F L 患者,行硼替佐米联合R C HO P 方案,获得了较前方案更高的O R R及C R ,并且P F S 明显延长,而O S 差异无统计学意义㊂B I P N 发生率较前增高,但大部分病变较轻㊂说明硼替佐米联合R C HO P 方案治疗F L 较单纯应用B R 方案更积极有效且较为安全,但样本小,仍需后续试验的验证支持㊂在复发难治F L 方面,C o h e n 等[22]纳入48例患者,行硼替佐米联合利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松(R C V P )方案治疗,获得较高的O R R ,但C R 低,P F S 获益,疗效佳,为临床复治F L 治疗提供重要参考价值,但O S 尚未报道,需进一步研究㊂相关研究见表2㊂表2 硼替佐米F L 相关研究来源治疗方案结果E v e n sAM [21](2014)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8㊁15㊁22天,每35天1个疗程,共3个疗程)联合利妥昔单抗(375m g /m2,第1个疗程每周给药1次,第2㊁3疗程的第1天)O R R 为76%,C R 达44%,4年无进展生存率为44%,4年总生存率为97% C o h e n 等[22](2015)Ⅱ期硼替佐米联合R C HO P :硼替佐米(1.6m g /mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g /m 2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m 2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m 2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m 2(最大2m g /m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m 2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为100%,C R达75%,4年无进展生存率为83%,4年总生存率为93%C r a i g 等[23](2014)Ⅱ期硼替佐米联合R C V P :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g/m 2第1天,静脉滴注;环磷酰胺750m g /m2第1天,静脉滴注;长春新碱1.4m g /m 2(最大2m g/m 2)第1天,静脉滴注;泼尼松100m g /m2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为77%,C R 为28%,中位P F S 为14.9个月2.3 WM WM 是一种惰性B 细胞淋巴瘤,系分泌大量单克隆I g M 的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病,常累及B 细胞发生的部位包括骨髓㊁淋巴结和脾脏㊂G h o b r i a l 等[24]研究纳入37例复发难治WM 患者,应用B R 方案,中位肿瘤进展时间(T T P )延长,中位P F S 获益㊂由于随访时间短,O S 尚未报道㊂认为B R 方案治疗复发难治WM 患者可取得显著疗效,不良反应主要为较小的中枢毒性及胃肠道反应等㊂在一项多中心Ⅱ期临床试验中,G a v r i a t o po u l o u 等[25]评估了硼替佐米㊁利妥昔单抗联合地塞米松(B D R )方案的疗效,纳入59例初治患者,其中大部分患者为晚期且有不良预后因素㊂获得了较高的O R R ,中位随访6年后,中位P F S 获益,中位缓解持续时间(D O R )明显延长,且无患者出现继发性骨髓增生不良㊂因此得出结论,B D R 是非常稳固,疗效持续时间持久和长期毒性较低的化疗方案㊂相关研究见表3㊂表3 硼替佐米治疗华氏巨球蛋白血症相关研究来源治疗方案结果G h o b r i a 等[24](2010)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/m 2第1㊁8㊁15天,每28天1个疗程,共6个疗程)及利妥昔单抗(375m g/m 2,第1㊁4疗程每周给药1次)O R R 为81%,2例C R /C R u ,中位P F S 为15.6个月,中位T T P 为16.4个月M a r i a 等[25](2016)Ⅱ期B D R :首先硼替佐米(1.3m g/m 2,静脉滴注,第1㊁4㊁8㊁11天,21天为1个疗程)㊂随后硼替佐米(1.6m g/m 2,静脉滴注,第1㊁8㊁15㊁22天,35天1个疗程,共4个疗程),在第2周和第5周,地塞米松(40m g,静脉滴注)利妥昔单抗(375m g/m 2静脉滴注)总治疗时间23周O R R 为85%(C R3%,P R 58%)㊂中位P F S 为43个月,中位D O R 为64.5个月㊂7年总生存率为66%2.4 D L B C L 在亚洲D L B C L 占N H L 的45%~55%,是淋巴瘤分类中最大的一个亚群㊂D L B C L 分为生发中心(G C B )和非生发中心(n o n -G C B )两种亚型,其中,n o n -G C B 型预后较G C B 型差㊂在一项硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 研究中,纳入40例D L B C L 患者,硼替佐米采取递增剂量(0.7㊁1.0或1.3m g/m 2,第1,4天,每21天为1个疗程),O R R 达100%,其中C R /C R u 达86%㊂由意向治疗分析后,O R R 为88%,75%达C R /C R u ㊂2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%㊂认为硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 是有效的[26]㊂最新的一项开放随机试验研究中,纳入164例n o n -G C B 患者,对比R -C HO P 方案与V R -C A P 方案(由硼替佐米代替长春新碱)治疗D L B C L 的疗效㊂结果显示V R -C A P组和R -C HO P 组具有类似的毒性特征,所有等级不良事件(A E )(99%v s100%)和3级以上A E (88%v s89%)发生率相似㊂主要结局C R (64.5%v s66.2%)及O R R (93.4%v s 98.6%)相似㊂说明V R -C A P 方案可获得与R C HO P 方案相似的治疗效果,硼替佐米联合化疗可用于传统化疗方案的替代治疗,但由于随访时间短,P F S 和O S 并没有报告[27],相关的治疗试验仍需进一步总结㊂2.5 M Z L 由于M Z L 的异质性和总体低发病率使大多数药物研究没有涉及到这种疾病,其中黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤是患病最多的类型[28]㊂㊃419㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.两个Ⅱ期临床试验研究了硼替佐米在MA L T中的疗效[31-32]㊂在第一项研究中,16例患者(14例初治)接受剂量为1.5m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,O R R为80%,但毒性反应很大㊂中位随访23个月后,4例患者复发[29]㊂另一项研究中,纳入32例复发难治患者,接受硼替佐米1.3m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,共6个疗程,29例患者可评估,O R R达48%(C R达31%),中位随访24个月后,中位D O R尚未达到[30]㊂表明硼替佐米单药治疗在MA L T的治疗中可取得一定疗效㊂2.6 T细胞淋巴瘤 P T C L是具有不同异质性的侵袭性淋巴瘤,且预后不良,包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(P T C L-N O S)㊁血管免疫母T细胞淋巴瘤(A I T L)㊁间变大细胞淋巴瘤(A I C L)等,而结外N K/ T细胞淋巴瘤通常不包含在内[31]㊂在一项Ⅱ期临床试验中,硼替佐米联合C HO P用于46例不同组织亚型的P T C L患者㊂结果显示硼替佐米联合化疗方案治疗T细胞淋巴瘤O R R为76%,C R为65%,3年总生存率为47%,无进展生存率达35%㊂硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤有一定疗效,但其中P T C L-N O S㊁A I T L和A I C L占获得反应的大多数,而那些结外N K/T细胞淋巴瘤,鼻型细胞淋巴瘤反应不佳[32],由于相关试验开展较少,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤仍需进一步探讨㊂3不良反应B I P N是硼替佐米临床应用中最常见的不良反应,常表现为疼痛;硼替佐米治疗MM过程中,约有37%~44%的患者发生B I P N㊂治疗终止后通常可逆㊂硼替佐米的累计剂量是其最重要的毒性因素㊂试验发现,在B R方案中,硼替佐米每周1次用药方案的B I P N发病率比每周2次用药会要明显降低[33]㊂硼替佐米皮下给药也可减少B I P N的发生,一项国际性㊁开放性期随机对照临床试验纳入222例既往无硼替佐米治疗史的复发MM患者,分别接受硼替佐米皮下注射和静脉注射治疗,结果显示,接受硼替佐米皮下给药治疗与静脉注射治疗患者的O R R相当,但两组在B I P N发生率差异有统计学意义,皮下给药和经静脉给药治疗两组B I P Nȡ3级的发生率分别为6%和16%㊂硼替佐米皮下给药治疗的疗效与经静脉给药疗效相当,B I P N的发生率更低,更安全㊂基于此,2012年美国食品药品监督管理局批准皮下途径给药[34]㊂硼替佐米其他不良反应主要包括胃肠道毒性如腹泻㊁便秘,乏力,中性粒细胞减少及血小板减少[35]㊂4结论虽然目前治疗N H L方面,美国仅批准硼替佐米应用于M C L的治疗,但对于多种亚型N H L,包括F L㊁WM㊁M Z L㊁D L B C L及P T C L,硼替佐米均表现出明显的治疗作用㊂硼替佐米治疗n o n-G C B型D L B C L已经引起学者的关注㊂在WM治疗中,B D R 方案已成为标准方案㊂硼替佐米联合利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤十分有效,尤其是F L㊂合理的药物组合是优化硼替佐米治疗N H L潜能的关键,硼替佐米将会在治疗N H L方面发挥更大的作用㊂参考文献:[1] F e n s k eT S,S h a h NM,K i m KM,e ta l.A p h a s e2s t u d y o fw e e k l y t e m s i r o l i m u s a n db o r t e z o m i b f o r r e l a p s e do r r e f r a c t o r yB-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a:a W i s c o n s i n O n c o l o g yN e t w o r ks t u d y[J].C a n c e r,2015,121(19):3465-3471. 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All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S 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s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. 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儿童淋巴母细胞淋巴瘤- 初治和缓解期临床路径(2019年版)
儿童淋巴母细胞淋巴瘤临床路径（2019年版）一、儿童淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为儿童淋巴母细胞淋巴瘤低危组、中危组患者。
淋巴母细胞性淋巴瘤NOS（ICD-10：C83.503 M9727/3）、前体B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（ICD-10：C83.501 M9728/3）、前体T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（ICD-10：C83.505 M9729/3）。
（二）诊断依据根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版，《诸福棠实用儿科学（第8版）》（人民卫生出版社,2015）。
1.体检：可有颈部、锁骨上等浅表淋巴结肿大、呼吸困难、皮肤软组织结节、发热、皮肤黏膜苍白、皮肤出血点及淤斑、肝脾大等。
2.血细胞计数及分类。
3.骨髓检查：形态学（包括组化检查）、免疫分型、细胞遗传学：染色体核型分析，FISH(必要时)及白血病相关基因。
4.病理诊断:病理活检根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版LBL诊断标准。
5.影像学瘤灶部位检查：颈部、腹部及病灶部位超声，头、颈、胸腹（瘤灶部位最好为增强）CT/MR，如果为颅脑和脊髓部位瘤灶则需做相应部位MR。
（三）危险度分组标准1.低危组：按照St.Jude临床分期，不具有高危因素的Ⅰ、Ⅱ期患者（存在早期肿瘤自发溶解或巨大瘤块的Ⅱ期患者除外）。
2.中危组：不具有高危因素的Ⅲ、Ⅳ期患者。
3.高危组：高危组患者不进入此临床路径。
以下为高危因素：（1）强的松预治疗第8天，外周血幼稚细胞大于1000/mm3。
（2）诱导治疗第15天骨髓幼稚细胞＞25%。
（3）诱导治疗第33天肿瘤残存＞25%或骨髓幼稚细胞＞5%；骨髓MRD≥10-2；脑脊液中持续存在幼稚细胞（指3次鞘注后脑脊液中仍有肿瘤细胞）。
非霍奇金淋巴瘤(初治)临床路径
非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径一、非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径标准（一）适用对象。
第一诊断为初诊非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL ）（ICD-10：C83.3）。
（二）诊断及分期依据。
根据《World Health Organization Classification of Tumors of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》(2008年版)、《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、最新淋巴瘤临床实践指南（2016年NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），并结合临床表现、实验室及相关影像学检查等。
诊断依据1.临床表现：主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大，但也可发生于淋巴结以外的器官或组织，包括胃肠道、肝、脾、中枢神经系统、睾丸、皮肤等。
肿瘤浸润、压迫周围组织而出现相应临床表现。
部分患者伴有乏力、发热、盗汗、消瘦等症状。
2.实验室检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）、血沉及β2微球蛋白（β2-MG）可升高。
侵犯骨髓可导致贫血、血小板减少，淋巴细胞升高，中性粒细胞可减低、正常或升高；外周血涂片可见到淋巴瘤细胞。
中枢神经系统受累时出现脑脊液异常。
胃肠道侵犯时大便潜血可阳性。
3.组织病理学检查：是诊断该病的决定性依据。
病理形态学特征为淋巴结正常结构破坏，内见大淋巴细胞呈弥漫增生，胞浆量中等，核大，核仁突出，可有一个以上的核仁。
免疫组织化学病理检查对于确诊DLBCL至关重要。
常采用的单抗应包括CD20、CD19、CD79、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MUM1和MYC等。
4、分子生物学检查：有条件可开展荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测Bcl-2、Bcl-6和Myc等基因是否发生重排。
复发难治B细胞性非霍奇金淋巴瘤的治疗进展
案 ， Ｏ Ｒ为 ４ ％ ，Ｒ率为 ２％ ； 其 Ｒ ８ Ｃ １ 同样利妥昔单抗 联 合 ＭＩＥ方案 疗 效 增 加 ， 作 为 自体造 血 干细 胞 Ｎ 可 移 植前 收集 干 细胞 时 的化 疗 方 案 Ｊ —Ｐ Ｃ 方 。ＲＥ Ｏ Ｈ 案（ 美罗华 ３５ｍ ／ Ｏ 依托泊苷 ５ ｇｍ ｄ ～ ７ ｇｍ ｄ ， ０ｍ ／ ｌ
自 体造血干细胞移植术 。Ｐ Ｒ Ａ试验建立 了自体 ＡＭ
造血 干细胞 移植 的优 势 ， 对化 疗 敏 感 的 复发 难 治 弥 漫 大 Ｂ细胞 淋 巴瘤 接 受 挽 救 化 疗 及 自体 造 血 干 细 胞 移植较 单独 行挽 救 化疗 效 果 好 ， 高无 进 展 生 存 提 期（Ｆ ） 总生存期 （ Ｓ 。此外 ， 研究发 现， ＰＳ及 Ｏ） 有 在 移植 和非 移植 组加入 利妥 昔单抗 化疗 的挽 救化疗 方 案 均优 于大 剂量 化疗 。 因此 ， 目前 针 对 化 疗敏 感 的
案 ， 有 效 率 可 达 １０ ， 全 缓 解 不 确 定 率 达 总 ０％ 完
示， 单药 雷那 度胺 （５ｍｇｄ２ ２ ／ ，８ｄ为 １个 疗程 ） 总有 效 率达 ４ ％ ， Ｒ率 可 达 １％ 。亦 可 联合 用 沙利 度 １ Ｃ ３
胺 （０ ｇｄ ｄ ２ ０ ｍ ／ 、 ｌ～１ ，０ ／ 、 １ ４ ４ ０ ｍｇ ｄ ｄ ５～２ ）＋利 妥 ８
漫大 Ｂ细胞 淋 巴瘤 经 上 述挽 救 方 案 治疗 后 常 选 择
７ ％ ）包 括 弥 漫 大 Ｂ细 胞 淋 巴瘤 、 细胞 淋 巴瘤 、 ０ ， 套 滤泡 型 淋 巴瘤 等 类 型 。现 结 合 文 献 对 复 发 难 治 Ｂ 细胞 性 Ｎ ＨＬ的治 疗进 展综 述 如下 。
１ 复 发难 治性 淋 巴瘤定 义 、 险因素 及发病 机 制 危
非霍奇金侵袭性B细胞淋巴瘤治疗进展
巴瘤（ ｒ ） ｅ Ｅ 等肿瘤 细胞均表 达 Ｃ ２ （＋） 免疫化 疗为这 些患者提供 了一种新型的 治疗手段 。 Ｄ０ ，
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塞用 医院临床杂志 ２ ０ ０ ７年 １ 月第 ４卷第 ６期 １
１
述 评
非 霍 奇 金 侵 袭 性 Ｂ细胞 淋 巴瘤 治疗 进 展
王彦艳 ， 志祥 沈
（ 上海 交通 大学 医学院附属瑞金 医院血液科 ， 上海 ２０ ２ ） ０ ０ ５
【 摘要】 非 霍奇金侵 袭性 Ｂ细胞 淋巴瘤以 弥漫 大 Ｂ亚型 占绝 对多数 ， 利妥昔单抗 的应 用使 得弥漫大 Ｂ的预后 得到
Ｙ ｈｙ ｎ Ｈ Ｎ Ｚ ｉ ｉｎ （ ｐ ｒ ｎ ｆ Ｈｅ ａｏｏｙ，Ｒ ￣ｎ Ｈ ｓｉ ｌｏ ｈ ｎ ｈ ｉＪ ｏｏ ｇ Ｕ ｉ ｒｉ 。Ｓ ｎ ｈ ｉ ａ —ａ ，Ｓ Ｅ ｈ— ａ ｇ ｘ Ｄｅａｔ ｔｏ ｍ ｔｌ ｍｅ ｇ ｕ ｉ ｏｐｔ Ｓ ａ ｇ ａ ｉ ｔｎ ｎｖ ｓｙ ｈ ｇ ａ ｆ ａ ｅ ｔ ａ ａ
ｍ ｓ ｔｄ ｒｕ ） 出 了修 正 的欧 洲 ． 国淋 巴 瘤 （ ｅ ａ ｕｙＧｏｐ 提 Ｓ 美 Ｒ－ 大 临床 医生 提供 了方 便 。 １９ ９８年 ， 国家 按 照 Ｒ Ａ ８个 ＥＬ
ｖ ｅ ｕｏ ｅｎＡ ｅ ｃｎ Ｌ ｍ ｈｍａ Ｒ Ａ 分 类 ， 广 生存 情 况并 没有 得 到改 善 。欧洲 套 细 胞 淋 巴瘤 研 究 网 ｉ ｄＥ ｒｐ ａ － ｍ ｒ ａ ｙ ｐ ｏ ， Ｅ Ｌ） ｓ ｉ 为
尽管 各种 化疗 方法 使其 总 反应率 达 到 ７ ％ ～ ５ ， 全 ０ ８％ 完 缓解 率 （ ｏ ｐｅｅｒｍ ｓｉ ， Ｒ） ２ ％ ～ ０ ， 长 期 ｃｍ ｌｔ ｅ ｉ ｏ Ｃ 达 ０ ３ ％ 但 ｓｎ （ ｕｏ ｅｎＭＣ ｅ ｏｋ 的 Ｉ 期 临 床 试 验 ｊ 对 １ Ｅ ｒｐ ａ ＬＮ ｔ 瘤 ； 侵袭性非霍奇金淋 巴瘤 ； 治疗 【 中图分类号 】Ｒ ３． ７３４ 【 文献标识码 】Ａ 【 文章 编号 】１７－１ （０７０ － ０－ ６２ ７ ２０ ）６ ０ １ ２ ６ ０ ０ ０
EMCOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤30例临床分析
【 中图分 类号】 ３ ． Ｒ７ ３４
【 文献标 识码 】Ｃ
【 文章 编号】 １ ７ — ２ ０ ２ ０ ０ （ 一 ３ — ２ ６ ３ ７ １ （ ０ ８） ９ ａ）０ ６ ０ 例并 发淋 巴瘤 白血病 未 缓解 （ Ｒ） 总有效 率 ９ ．％。 Ｎ ， ０Ｏ
存 或 缓 解 时 间 ．我 们 以 Ｅ ０ ＭＣ Ｐ方 案 联 合 化 疗 治 疗 Ｎ Ｏ ＨＬ ３
２ Ｏ例 Ｃ 患 者 中 ． 今 存 活 者 １ Ｒ 至 ２例 。８例 患 者 中 ２例 于
例． 取得 较好 疗效 ， 现报 道如 下 ：
１资 料 与 方 法
１１一 般 资 料 ．
２个 月 内复发 死 亡 ， ３例巩 固化 疗后 ６个 月 内复 发 死亡 ． ３例 于 ８个 疗程 结 束 １ 后 复发 死 亡 。 １ 年 ２例存 活 者 中 ，仍处 于 Ｃ Ｒ者 １ Ｏ例 ， ２例 在 巩 固化 疗 ６个 月后 复 发 ．至今 存 活 时间 最 长者 ５年 。 Ｒ者 及 ＮＲ者均死 亡 。 活 ２年 以上者 １ Ｐ 存 ６例 ，
主 要 为恶 心 、 吐 、 欲 减 退 等 消 化 道症 状 ，Ｏ例 中有 呕 食 ３ １ ７例 （ ６７ ． 疗前 应用 胃复 安或 ５ ＨＴ拮 抗剂 （ ５ ．％）化 － 恩丹 西 酮 等 ） 呕 吐症状 可基 本消 除 。偶 见轻 至 中度脱 发 。化疗 后 出现 ， 肝 功 能异 常者 ３例 （ ＯＯ ， 于停药 后恢 复正 常 。２例在化 １． ％） 均
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临床 研 究 ・
２８ ９第 卷 ２ ０ 年 月 ５第 ５ ０ 期
Ｅ ＯＰ方案治疗非霍奇金淋 巴瘤 ３ ＭＣ Ｏ例 临床分析
脾多肽注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效观察
脾多肽注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效观察马艳苗;杨欣欣;袁叶;彭涛【摘要】目的:观察脾多肽注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的临床疗效及不良反应.方法:将98例NHL患者随机分为对照组(48例)和治疗组(50例).对照组予单纯化疗(CHOP方案),治疗组给予化疗同期静脉滴入脾多肽注射液.结果:治疗组治疗后总有效率优于对照组(P＜0.05);治疗后Karnofsky评分治疗组提高率为50％,对照组提高率为27％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论:脾多肽注射液联合化疗治疗NHL能够提高总有效率,降低化疗的毒副作用,提高患者生存质量.【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2015(016)006【总页数】3页(P51-53)【关键词】非霍奇金淋巴瘤;脾多肽注射液;化学疗法;临床观察【作者】马艳苗;杨欣欣;袁叶;彭涛【作者单位】山西中医学院,山西太原030024;山西中医学院,山西太原030024;山西中医学院,山西太原030024;山西省中西医结合医院,山西太原030013【正文语种】中文【中图分类】R473.73恶性淋巴瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）占80%～90%，近年来NHL在全世界的发病率不断攀升［1］。
NHL是淋巴系统恶性增殖性疾病，一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。
化疗是治疗NHL的主要手段，其完全缓解率约 70%，但复发率可达到 50%，有相当一部分患者不能缓解和长期生存。
化疗引起的不良反应，常常迫使部分患者中止治疗，降低了疗效。
2014年2月-2015年3月，本研究对50例NHL患者采用脾多肽注射液联合化疗进行治疗，并与对照组比较近期疗效、不良反应和生存质量，现将结果报道如下。
1 资料与方法1.1 临床资料本组98例经病理学检查确诊的初治NHL患者中，男64例，女34例；中位年龄37岁；国际预后因子指数（IPI）0～3分；采用 Ann Arbor分期：Ⅰa 12例，Ⅱa 28例，Ⅱb 22例，Ⅲa 14例，Ⅲb 18例，Ⅳa 4例；病理证实均为侵袭性或高度侵袭性，其中弥漫大B细胞性48例，滤泡性26例，前体B淋巴母细胞性 4例，前体 T淋巴母细胞性 6例，鼻型NK/T细胞8例，间变性大细胞6例。
非霍奇金淋巴瘤的RCHOP临床路径(医师篇)
□血常规、尿常规、大便常规
□肝肾功Байду номын сангаас、电解质
□其他医嘱
医师签名：
住院日第9天 年 月 日—月 日
临时医嘱：
□血常规、尿常规、大便常规
□肝肾功能、电解质
□出院带药
医师签名：
非霍奇金淋巴瘤的RCHOP临床路径（医师篇）
适用对象：第一诊断为非霍奇金淋巴瘤（ICD-10：M959101/3）
患者姓名：性别：年龄：住院号：
长期医嘱：
□血液病护理常规
□二级护理
□饮食
□抗菌药物（必要时）
□其他医嘱
临时医嘱：
□血常规、尿常规、大便常规
□肝肾功能、电解质、血型、凝血功能、输血前检查
□胸片、心电图、腹部B超
□超声心动（视患者情况而定）
□静脉插管术（有条件时）
□病原微生物培养（必要时）
□输血医嘱（必要时）
其他医嘱
医师签名：
住院日第2天年 月 日—月 日
长期医嘱：
□患者既往基础用药
□抗菌药物（必要时）
□其他医嘱
临时医嘱：
□利妥昔单抗600mg，注意心电监护
医师签名：
住院日第3-7天年 月 日—月 日
长期医嘱：
□化疗医嘱
□CTX 1200mg•d-1×1d
VCR 2mg×1d
THP80mg×1d
DEX15mg×5d
补液治疗（水化、碱化）□止吐、保肝、抗感染等医嘱
□其他医嘱
临时医嘱：
□输血医嘱（必要时）□心电监护（必要时）
□血常规□血培养（高热时）
静脉插管维护、换药□其他医嘱
医师签名：
住院日第8天 年 月 日—月 日
2周CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究
用 Ｇ Ｃ Ｆ刺激 骨髓 造 血 ， 至 血 象 恢 复 正 常 再 开 始 下 一 疗 程 －Ｓ 直 化疗 。
表 １ 两组 ｆ 资料 比较 ［ （ ） 临床 ］
１ 资料 与 方 法
１１ 一 般 资料 ：５例 患 者 均 属 初 治 病 例 ， 放 化 疗 病 史 ； ． ６ 无 均 经 病 理 组 织 学 及 免 疫 分 型 确 诊 ； 淋 巴 瘤 的 国 际 预 后 指 标 按 （Ｐ）ｌ 分 属 高 中危 ／ 危 。 随 机 分 为 ２周 组 （４ｄ为 一 疗 ＩＩｌ评 高 １ 程 ，３例 ， 中 Ｂ细胞 性 ＮＨＬ ９例 ， 细胞 性 ＮＨＬ ３ 其 ２ Ｔ ３例 ） ３ 及 周 组 （ １ｄ为 一 疗 程 ，２例 ， 中 Ｂ细 胞 性 ＮＨＬ １例 ， 细 ２ ３ 其 ３ Ｔ 胞 性 ＮＨＬ １例 ） 。两 组 患 者 的 年 龄 、 别 、 酸脱 氢酶 （ ＤＨ） 性 乳 Ｌ 水 平 、 期 和 Ｉ Ｉ 分 等 所 占的 比例 相 似 ， 有 可 比性 ， 表 分 Ｐ评 具 见
化 学 治 疗 是 侵 袭 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ ｏ — ｄ ｋｎ Ｓ ｎｎ Ｈｏｇ ｉ’ ｌｍｐ ｏ ， ｙ ｈｍａ ＮＨＬ 治 疗 的 重 要 手 段 之 一 ， ３ ） 近 Ｏ余 年 来 一 直 以 Ｃ Ｐ方 案 （ １ｄ为 一 疗 程 ） 金 标 准 ” 案 ， 期 无 病 生 存 ＨＯ ２ 为“ 方 长 率 （ ｉ ｎｅｆ ｅｓｒｉａ， Ｆ ） 为 ３ ～ ３ ， 见 仍 有 高 ｄｓ ｓ－ｒ ｕｖ ｌＤ Ｓ 约 ｅ ｅ ｖ Ｏ ５ 可 达 ７ ％ 的 病 人 不 能 治 愈 ， 且 对 于 中 高 危 ＮＨＬ， 准 的 Ｏ 而 标 Ｃ Ｐ方 案 治 疗 效 果 不 够 理 想 。近 年 来 进 行 了 缩 短 化 疗 周 ＨＯ 期 （ ２ 由 １ｄ缩 短 为 １ ） 从 而 提 高 化 疗 剂 量 强 度 治 疗 ＮＨＬ ４ｄ ， 的探 讨 ， 得 了较 好 的疗 效 。我 院 于 ２０ 年 １月 至 ２ ０ 取 ０１ ０ ５年 １ ２月 采 用 ２周 ｃ Ｐ 方 案 和 ３周 ｃＨ０ Ｈ０ Ｐ方 案 治 疗 中 高 危 ＮＨＬ ５例 ， ６ 比较 两 种 方 案 的疗 效 与 不 良反 应 ， 报 告 如 下 。 现
RCHOP与ECHOP方案治疗初治的中高危组B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床观察
RCHOP与ECHOP方案治疗初治的中高危组B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床观察徐吉兵;王季石;惠阳【摘要】目的分析RCHOP(rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone;利妥昔单抗加环磷酰胺加阿霉素加长春新碱加强的松)及ECHOP(etoposide依托泊苷加CHOP)方案治疗初治的中、高危组(IPI＞3分)B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的临床疗效与安全性.方法回顾分析本院收治的60例初诊的中高危组B细胞NHL患者分别采用RCHOP和ECHOP方案治疗的临床效果.结果 RCHOP组患者的总有效率为93.7％,ECHOP组的总有效率为82.1％,两组有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05).RCHOP组与ECHOP组的中位生存时间分别为34.0个月和27.6个月,差异无统计学意义(P＞0.05)；平均缓解时间分别为32.2个月和22.5个月,两组差异有统计学意义(P＜0.05)；中位无病生存时间分别是36.4个月和25.8个月,两组差异有统计学意义(P＜0.05).两组的主要不良反应均为骨髓抑制和消化系统症状.结论 RCHOP方案治疗初治的中高危组B细胞NHL 患者的生存质量优于ECHOP方案.【期刊名称】《中西医结合研究》【年(卷),期】2012(004)006【总页数】4页(P294-296,301)【关键词】淋巴瘤;B细胞;联合化疗;利妥昔单抗;CHOP方案;依托泊苷【作者】徐吉兵;王季石;惠阳【作者单位】枣阳市第一人民医院血液科,湖北枣阳 441200;贵阳医学院附属医院血液科,贵阳 550004;贵阳医学院附属医院血液科,贵阳 550004【正文语种】中文非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin's lymphoma，NHL）是临床常见的淋巴造血系统恶性肿瘤，大多数起源于B淋巴细胞，95%以上的B细胞NHL表达CD20抗原。
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非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径一、非霍奇金淋巴瘤（初治）临床路径标准（一）适用对象。
第一诊断为初诊非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL ）（ICD-10：C83.3）。
（二）诊断及分期依据。
根据《World Health Organization Classification of Tumors of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue》(2008年版)、《血液病诊断和疗效标准》（之南、悌主编，科学，2008年，第三版）、最新淋巴瘤临床实践指南（2016年NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology），并结合临床表现、实验室及相关影像学检查等。
诊断依据1.临床表现：主要表现为无痛性进行性淋巴结肿大，但也可发生于淋巴结以外的器官或组织，包括胃肠道、肝、脾、中枢神经系统、睾丸、皮肤等。
肿瘤浸润、压迫周围组织而出现相应临床表现。
部分患者伴有乏力、发热、盗汗、消瘦等症状。
2.实验室检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）、血沉及β2微球蛋白（β2-MG）可升高。
侵犯骨髓可导致贫血、血小板减少，淋巴细胞升高，中性粒细胞可减低、正常或升高；外周血涂片可见到淋巴瘤细胞。
中枢神经系统受累时出现脑脊液异常。
胃肠道侵犯时大便潜血可阳性。
3.组织病理学检查：是诊断该病的决定性依据。
病理形态学特征为淋巴结正常结构破坏，见大淋巴细胞呈弥漫增生，胞浆量中等，核大，核仁突出，可有一个以上的核仁。
免疫组织化学病理检查对于确诊DLBCL至关重要。
常采用的单抗应包括CD20、CD19、CD79、CD3、CD5、CD10、Bcl-2、Bcl-6、Ki-67、MUM1和MYC等。
4、分子生物学检查：有条件可开展荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测Bcl-2、Bcl-6和Myc等基因是否发生重排。
如果Myc伴Bcl-2 /Bcl-6基因断裂称双重打击（double hit）或三重打击（triple hit）淋巴瘤，提示预后不良。
5.影像学检查：颈、胸、腹、盆腔CT或超声波检查。
按照CT以及体检所发现的病变围进行分期及评价疗效。
有条件者可行PET-CT检查。
分期标准(Anne Arbor分期)见表1。
表1. Ann Arbor分期I期单一淋巴结区域受累(I)；或单一结外器官或部位局限受累(IE) II期膈上或膈下同侧受累淋巴结区≥2个(II)；或单个结外器官或部位的局限性侵犯及其区域淋巴结受累，伴或不伴膈肌同侧其他淋巴结区域受累（IIE)III期膈肌上下两侧均有淋巴结区受累(III)；可伴有相关结外器官或组织局限性受累(IIIE)，或脾脏受累(IIIS)，或两者皆受累(IIISE)IV期一个或多个结外器官或组织广泛受累，伴或不伴相关淋巴结受累，或孤立性结外器官或组织受累伴远处（非区域性）淋巴结受累说明：有B症状者需在分期中注明，如II期患者，应记作IIB；肿块直径超过7.5 cm或纵膈肿块超过胸腔最大径的1/3者，标注X；受累脏器也需注明，如脾脏、肝脏、骨骼、皮肤、胸膜、肺等分别标记为S、H、O、D、P和L。
B症状包括：不明原因的发热（体温>38℃）；夜间盗汗；或6个月体重下降>10%。
（三）治疗方案的选择。
根据《最新弥漫大B细胞淋巴瘤NCCN指南》及《恶性淋巴瘤》（志祥、朱雄增主编，人民卫生，2011年，第二版）。
首先应当根据患者临床表现、病理形态学及免疫表型等明确诊断，然后根据临床亚型分期、国际预后指数(IPI)、分子生物学检查、患者全身状况、各脏器功能及伴随疾病等来制定治疗方案。
国际预后指数(IPI)是根据患者年龄、血清LDH水平、ECOG体能状况评分、Ann Arbor分期和淋巴结外组织器官受累部位5个特征估计预后，并据此进行分层治疗的一个体系。
若患者年龄>60岁、LDH高于正常、ECOG体能状况评分为2-4、Ann Arbor分期为III或IV期、结外受累超过1个部位，则每项记1分，累计加分既得IPI评分。
IPI为0或1者为低危，2和3分别属低中危和高中危，4或5者为高危，。
年轻患者可选用年龄调整的IPI(aa-IPI)。
（四）标准住院日为21天（第一疗程含诊断）。
（五）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤疾病）。
2.当患者同时具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（六）住院期间检查项目。
1.必需的检查项目：（1）病变淋巴结或病变组织的活检，行常规病理形态学和免疫组织化学检查；必要时行FISH检查；（2）影像学检查：颈、胸、腹、盆腔CT（根据临床表现增加其它部位）、全身浅表淋巴结及腹部B超、超声心动图检查；（3）血常规及分类、尿及大便常规和潜血；（4）肝肾功能、LDH、电解质、血糖、血型；（5）骨髓穿刺涂片，有条件行流式细胞术及活检；（6）病毒学检查(包括HBV、HCV、EBV、HIV等)；（7）出凝血功能检查；（8）心电图检查了解患者有无心脏疾患及对化疗的耐受能力，必要时心脏超声心动图及动态心电图（hotler）；（9）高度侵袭淋巴瘤、确诊或疑有中枢侵犯者，进行腰穿检查和鞘用药。
2.根据患者情况可选择的检查项目：（1）MRI、PET-CT检查；（2）发热或疑有某系统感染者应行病原微生物检查。
（七）治疗方案与药物选择。
1.治疗方案（如果诊断为浆母细胞淋巴瘤，因不表达CD20，不适合使用美罗华）方案1.R-CHOP（有条件时使用）:利妥昔单抗：375mg/m2，ivgtt，d1；环磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d2；多柔比星：50mg/m2，或表柔比星70mg/m2，ivgtt，d2；根据患者情况，可酌情调整；新碱：1.4mg/m2，iv，d2；最大剂量为2mg；泼尼松：100mg/d或1mg/kg/d，po，d2–6；每14天或每21天重复一疗程；通常6-8疗程。
方案2.CHOP:环磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1；多柔比星：50mg/m2，或表柔比星70mg/m2，ivgtt，d1；新碱：1.4mg/m2，IV，d1；最大剂量为2mg；泼尼松：100mg/d或1mg/kg/d，po，d1–d5；每14天或每21天重复一疗程；通常6-8疗程。
方案 3.R-EPOCH(有条件使用利妥昔单抗的原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤或预后不良患者):利妥昔单抗：375mg/m2，ivgtt，d1;依托泊苷：50mg/m2/d，ivgtt，d2–5（96小时，连续输注）;多柔比星:10mg/m2/d，或表柔比星20mg/m2/d，ivgtt，d2–5（96小时，连续输注）;新碱：0.4mg/m2/d，ivgtt，d2–5（96小时，连续输注）;环磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d6;泼尼松：60mg/m2/d，po，d2–6。
每21天重复一疗程，通常6–8疗程。
方案4. EPOCH（无条件使用利妥昔单抗的原发纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤或预后不良患者）依托泊苷：50mg/m2/d，ivgtt，d1–4（96小时，连续输注）;多柔比星:10mg/m2/d，或表柔比星20mg/m2/d，ivgtt，d1–4（96小时，连续输注）;新碱：0.4mg/m2/d，ivgtt，d1–4（96小时，连续输注）;环磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d5;泼尼松：60mg/m2/d，po，d1–5。
每21天重复一疗程，通常6–8疗程。
方案5. CHOPE (无条件使用利妥昔单抗，耐受性良好而预后不好的患者):环磷酰胺：750mg/m2，ivgtt，d1;多柔比星：50mg/m2，或表柔比星70mg、90mg/m2，ivgtt，d1;新碱：1.4mg/m2，iv，d1; 最大剂量为2mg；依托泊苷：100mg/m2，ivgtt，d1–3;泼尼松：100mg/d或1mg/kg/d， po，d1–5;每21天重复一疗程，通常6–8疗程。
2. 如有乙肝病毒携带或既往感染者，给予相应治疗并监测病毒变化。
3.造血干细胞移植：初治年轻高危或存在双重打击的患者、复发及难治的患者。
4.R-CHOP-14（有条件时使用）或CHOP-14组化疗期间，常规使用集落刺激因子（G-CSF），G-CSF的使用剂量为5-6µg/kg/日，皮下注射 (d6-d10天/每疗程)，若白细胞大于10×109/L，则停用。
5.如果淋巴瘤侵及胃肠道，需要预防胃肠道穿孔和出血，激素少用或不用。
6. 抗感染及对症支持治疗。
（九）出院标准。
1.一般情况良好。
2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。
（十）变异及原因分析。
1.治疗中或治疗后发生感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，并适当延长住院时间。
2.若有中枢神经系统症状，建议腰穿检查，并鞘注化疗药物直至脑脊液恢复正常，同时退出此途径，进入相关途径。
3.年轻高危、常规治疗反应不佳、疾病进展或复发需要选择其他治疗的患者退出路径，进入相关路径。
二、非霍奇金淋巴瘤临床路径表单适用对象：第一诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤）（ICD-10：C83.3）患者：性别：年龄：门诊号：住院号：住院日期：年月日出院日期：年月日标准住院日：21天。