血管紧张素转换酶2与高血压

血管紧张素转换酶2与高血压

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摘要:肾素血管紧张素系统（RAS）是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，血管紧张素转换酶2与血管紧张素转换酶一样参与肾素2血管紧张素系统中血管紧张素的代谢。它通过将血管紧张素Ⅱ水解成血管紧张素127对抗血管紧张素转换酶2血管紧张素Ⅱ代谢轴,是平衡肾素2血管紧张素系统内部调节的另一血管紧张素代谢通路。这种系统的内部调节在调节心血管系统活动中起重要作用,其平衡的破坏与高血压等相关疾病的发生发展密切相关,通过调节血管紧张素2来治疗高血压及并发症可能是本世纪高血压治疗学上的新靶点。本世纪初发现的血管紧张素转换酶2( angiotensin2

converting enzyme 2,ACE2)就是RAS研究史的一个新事件。这个发现使人们对RAS有了更多、更深入的认识。ACE2已成为一个新的疾病标志物和药物治疗的新靶点,本文将ACE2与高血压的关系综述如下。

关键词: 血管紧张素转换酶2,血管紧张素,高血压,

1. ACE2的生物学特性

1.1ACE2的发现及其生物学功能生理状态下,RAS通过与其它系统网络间的相互作用对水、电解质以及血管收缩等作用维持机体正常的心血管功能。病理状态下,各种原因导致的RAS过分激活,尤其是血管紧张素转化酶(ACE)水解血管紧张素I( angiotensinⅠ,AngⅠ)生成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增多,是造成许多心血管疾病的重要原因,血管紧张素转化酶抑制( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管紧张素Ⅱ受体I型拮抗剂在临床上的有效应用正说明了这一点,由于此两类药物的诸多优点,因此认为它们是本世纪治疗心血管疾病的一大进展。但人们对RAS的研究并没有停止不前, 2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分别从人淋巴瘤和扩张性心脏病心力衰竭病人左心室组织的cDNA文库中克隆出ACE的同源物，分别命名为ACE2和ACEH,现统称为ACE2。ACE2 是单羧基肽酶与ACE二肽酶不同,水解底物时只将肽链C端的一个氨基酸残基切下, AngⅠ和AngⅡ是其作用底物。ACE2裂解Ang Ⅰ羧基端的亮氨酸残基,生成血管紧张素129(Ang129) ,再由ACE裂解生成血管紧张素127 (Ang127) ,由于Ang129可与AngⅠ竞争ACE使AngⅡ生成减少,推测Ang129是内源性或竞争性的ACE I[3,4] ;另外,AngⅠ可以在中性肽链内切酶或脯氨酰氨基酸内切酶作用下,直接生Ang127。ACE2 还可以裂解AngⅡ羧基端的苯丙氨酸残基,直接生成Ang127。ACE2 水解Ang Ⅱ生Ang127的效率是水解AngⅠ生成Ang129的400多倍[5] 。这提示ACE2的主要生物学功能是水解AngⅡ生成Ang127。Ang127 通过其特异性受体(为Mas原癌基因编码的G蛋白耦联受体) [6]发挥生物学作用。Ang127具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合等作用。这些研究提示ACE22Ang127轴是RAS内部ACE2AngⅡ轴的一个负性调节轴。这两个轴的相互制约、相互调节对心血管功能起重要作用,这说明机体各系统内存在自我调节功能.

1.2 ACE2分布与ACE相比，ACE2的分布具有组织特异性，ACE2 mRN主要在心脏、肾脏、睾丸表达，像ACE一样，ACE2 mRNA在内皮细胞和少量的血管平滑肌细胞中表达；在肾脏，ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近[1]。TIPNIS等[2]对15种人体组织研究发现，ACE2除了在上述组织中高表达外，在结肠、小肠和卵巢中度表达。HARMER等[7]用全定量逆转录

PCR(QRT PCR)法对3例健康供体的72种不同组织进行检测，结果显示，ACE2 mRNA除在心脏、肾脏和睾丸组织高表达，胃肠道组织表达亦很高，尤其在空肠和十二指肠组织表达最高，在肺脏、肺动脉、前列腺、中枢神经系统和淋巴组织中中度表达。他们推测这一结果与以往研究不同的原因是：以往研究的胃肠道组织是在手术中或研究对象死亡后得到的，检测时间的延迟可能造成组织变性和mRNA完整性被破坏。

1.3 ACE2抑制剂及作用底物

HUANG等[8]发现，ACE2抑制剂通过竞争性抑制和非竞争性抑制在体内发挥稳定抑制作用，且不被ACE2水解,不抑制ACE活性。所以,它对ACE2的抑制作用具有特异性。应用ACE2抑制剂可能有助于升高血压，尤其在盐负荷或高肾状态下,ACE2底物除ACE、Ang Ⅱ外，还包括apelin 213,apelin 236、强啡肽A (1213)、去精氨酸 缓激肽、运动升压素等。这说明ACE2也与其它系统间存在网络调节。VICKERS等[9]研究这些底物的水解过程时发现，几乎所有ACE2底物的水解部位均位于Pro和疏水氨基酸之间的肽键，并且这些底物都具有心血管活性效能。如apelin 13具有正性肌力，促进摄水和降低血压的作用；运动升压素具有抗利尿和升高血压等作用，ACE2能通过这些底物多角色、多途径地参与血管功能调节。2ACE2与高血压

Crackower等[ 10] 发现, 在高盐喂养的Sabra 大鼠( SBH /y) 、自发性高血压大鼠( SHR ) 以及易卒中型SHR ( SHRSP) 3 种不同类型的高血压大鼠中, ACE2mRNA的表达和ACE2蛋白水平均有明显降低,下降的程度与血压呈负相关。因此认为ACE2基因可能是高血压大鼠模型X 染色体上数量性状遗传位点(QTL)的候选基因,影响高血压复杂表型的表达。研究还发现，6个月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血压下降，心肌收缩力减弱；而6个月的ACE2-/-雌性小鼠，尽管其心肌收缩力减弱，但血压并没有下降，说明ACE2对血压的影响与性别相关，这可能因为ACE2基因位于X染色体，而雌性有2条X染色体，因此ACE2对雌性小鼠的血管张力影响更大。

Igase等[ 11]还发现血管紧张素Ⅱ1型(AT1 )受体拮抗剂对自发性高血压大鼠胸主动脉和颈总动脉ACE2 mRNA的表达有不同的影响。Olmesartan治疗两周后, 血压下降, 胸主动脉ACE2 mRNA表达及ACE2、Ang 127水平增加,但颈总动脉没有类似的变化,认为AT1 受体调节通路可能在调节血管紧张素的非血压依赖性血管壁的重构方面有着重要意义。

最近Gurley 等[ 12] 发现快速注入Ang Ⅱ后,(ACE22/2)小鼠血浆中AngⅡ的水平比正常小鼠高3倍;在AngⅡ依赖性高血压模型中,ACE22/2小鼠与对照组相比,血压明显升高; 严重高血压的ACE22/2小鼠,肾脏中的AngⅡ水平也增高,提示ACE2可能通过调节AngⅡ的代谢来调节血压。

Tikellis等[ 13 ]最近发现, SHR在出生时,肾脏ACE2的表达和活性都显著增高,在开始出现高血压时,肾小管ACE2的表达下降,且在成年大鼠中持续降低。在高血压肾病的发展过程中, ACE2 的表达持续下降,但ACE2 在SHR 肾小球的表达却一直很高。SHR肾脏ACE2表达变化情况在高血压开始前就已出现,这与RAS在成年高血压的发病机理中的作用是一致的。

Zhong等[ 14 ]对中国353名代谢综合征的患者进行了ACE2基因A /G多肽性分析,发现ACE2 A /G多肽性与代谢综合征患者的高血压有关。总之,目前发现RAS系统内部调控血压主要通过两个机制:一条是通过ACE生成AngⅡ起升压作用;另一条是通过ACE2生成Ang 127,拮抗Ang Ⅱ的作用起降压作用。当两者的作用失去平衡,则会产生血压的升高或降低。通过调节ACE2活性或表达是未来控制血压

ALL RED等[15]报道敲除了ACE2基因的小鼠，其基线血压较正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ静脉灌注下，其血管收缩反应较正常小鼠明显增强，提示ACE2有扩张血管、降低血压的作用。

YAGIL等[16]认为，ACE2和Ang Ⅰ 7可舒张血管降低血压，而ACE和Ang Ⅰ可收缩血管