溶剂挥发法制备微球的研究

溶剂挥发法制备微球的研究
摘要:微囊化过程中通过蒸发技术去除疏水性聚合物溶剂，及用生物降解的聚合物和羟基酸共聚物来制备微球和微囊近年来已被广泛报道。

聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸（PLGA)微球的性能已被广泛的研究。

包括水溶性化合物蛋白质和肽的包封给研究人员提出了严峻的挑战。

这些实体的成功包封需要微球高载药，通过包封法来防止蛋白质降解，和从微球中进行可预测的释放药物化合物。

为了实现这个目标，多乳液技术和其他创新性修改形成了常规溶剂蒸发法。

关键词：微球；溶剂蒸发；水溶性化合物；肽；蛋白质；多乳液
介绍：根据聚合物的生物相容性，用溶剂蒸发法生产聚乳酸（PLA），和聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）微球已被广泛研究。

在溶剂蒸发过程中，聚合物被溶解在一个合适的有机溶剂中，然后药物被分散或溶解于该聚合物溶液中。

所得到的溶液或分散液乳化在水性的连续相中以形成离散的液滴。

微球的形成中，有机溶剂必须先扩散到水相中，然后在水/空气界面蒸发。

随着溶剂的蒸发，适当的过滤和干燥后，可以得到微球硬化和自由流动的微球。

溶剂蒸发法已被广泛用于制备许多不同的药物的PLA和PLGA 微球。

影响微球的特性的几个变量已经确定，包括药物的溶解性能，内部形态，溶剂类型、扩散速率、温度、聚合物组合物和粘度，和载药。

所用溶剂挥发法的有效性取决于在颗粒内的活性剂的成功截留，这个过程是制备不溶性或难溶性药物最成功的方法。

很多具有不同理
化性质并能配制成聚合物微球的的药物，有抗癌药物，麻醉药物，局部麻醉药，类固醇，生育控制剂。

可生物降解的聚合物基质蛋白穿过曲折的充满水的路径扩散，及穿过聚合物基质或通过矩阵侵蚀释放出去。

溶剂蒸发技术的进展已允许水溶性强的药物、活性化合物如胺类药物，蛋白质，肽,和疫苗成功的运用，本文将总结溶剂蒸发技术的进展，和由该方法产生的可降解微球相关特性。

图2.有机相体积对平均粒径的影响。

实验是在两个不同的HPMC 浓度进行（（H）0.8%和（X）1.6%（w/v）），搅拌速度为800 rpm 和水相体积250ml.
2. 溶剂蒸发法制备微球的研究
2.1常规O/W包封
在过去的25年，制备药物化合物PLA或PLGA微囊的溶剂蒸发法已被广泛研究。

此方法的前提是在水相中的聚合物溶液先进行乳化。

一种方法示意图如图1所示。

不混溶液体的搅拌生成O/W乳液。

该药物的物质是分散在或溶解在聚合物/溶剂系统中或被包裹在乳液的分散相里。

继续搅拌，直到溶剂分区进入水相，并通过蒸发除去。

这一过程导致含有的活性基团的微球硬化。

几种方法已被用来实现连续相油相的分散。

最常见的方法是使用一个螺旋桨式叶片连接到一个变速马达。

随着发动机转速的增加，由螺旋桨诱导的高剪切力导致分散液滴尺寸减小。

均质化也被用来产生一种乳液。

这种均质剂分散体系装备由一个定子和转子式叶片连接到一个高速变频电机配备。

自从高剪切用于生产乳液，所得到的产品具有比由常规搅拌产生的乳液更小的颗粒尺寸。

其他方法有微射流均质机均质、超声和电位分散法产生微乳。

2.2.工艺参数对水溶性差的微球的理化性质的影响
O/W乳化溶剂蒸发法已被成功地用于包封水溶性差的药物包括氯丙嗪，强的松龙，氢化可的松。

表面活性剂的比例、溶剂的蒸发速率、溶剂类型、和聚合物分子量对理化特性、封装效率、及从可生物降解
微球的难溶性药物释放的影响已报道。

Sansdrap and Moes调查了一个难溶性钙通道阻断剂，硝苯地平微球的几个工艺参数的影响，包括搅拌速度、表面活性剂浓度、有机相的体积和载药量。

这些参数对微球粒径分布，药物含量，和释药的影响被报道。

水相中的分散剂羟丙甲纤维素的变化范围为0.4%～2.4%，并且发现它的平均粒径从28.5mm 减少到12.9mm。

同样，发现当搅拌速率增加，该微粒变小，粒径分布减少。

研究人员得出结论，高水平的HPMC、搅拌速率、精力充沛的条件有利于有机相的最大分裂。

用平均直径的减少测量作为一个有机相体积的增加功能，如图2所示。

随着溶剂体积增大，微球的平均粒径减小。

基于乳液内部相的粘度增减变化，这些结果被解释，正如聚合物的重量保持恒定。

颗粒大小对载药14%的微球的影响的释放曲线如图3所示。

平均粒径为12和18mm的微球，在初始5小时内表现出载药的10%的初始释放. 较大的微球150小时后释放，随后400小时后药物线性释放80%。

12mm和18mm的初始释放，有机溶剂进入水相的扩散速率强烈影响有机溶剂相的聚合物的析出速率。

有机溶剂的低水溶性导致缓慢的聚合物沉淀，这有利于完整分区的药物进入水相。

为了增加微球的载药量，通过加入水溶性有机溶剂进入系统的有机相。

图3.颗粒大小分别为：（N）11.7毫米，（×）17.5毫米和（H）83毫米的载药14%的微球的的释放曲线。

图4.微球形成示意图。

李和同事建立了一个数学模型，表示在微球的形成过程中的传质过程包括两个变量，即内在变量，即溶剂聚合物的相互作用参数，和外在变量，即分散相/连续相比，分散相组成和温度。

该模型认为，分散相和连续相分开，如图4所示。

该系统的理化性质传送参数，包括溶剂-非溶剂体系与溶剂-聚合物体系的扩散系数，或包括聚合物–溶剂，溶剂-非溶剂和非溶剂-聚合物相的相互作用参数。

该模型是使用鲑鱼降钙素PLGA微球系统测试（SCT），这个系统用二氯甲烷作为溶剂，甲醇为助溶剂，油酸钠溶液为非溶剂。

结果表明预测和实验数据是一致性。

最近，孔蒂等人，评估了用溶剂蒸发法制备包载吲哚美辛的PLGA 微球的三个工艺参数。

研究了连续相、乳化搅拌速度和分散相对连续相比的聚乙烯醇浓度的影响。

结果发现，低当（0.5%）量的PVA 用于系统时，包封率大小依赖于乳化搅拌速度，药量从17.5%变到90%。

溶剂挥发法制备微球的溶剂消除率影响微球的理化性质。

I zumikawa等人发现通过减压溶剂蒸发或大气条件下的溶剂蒸发法制备的孕酮微球在物理特性和药物释放曲线上表现显著差异。

减压溶剂蒸发法所制备的微球（RSE）的产量和包封率比大气下溶剂蒸发法制备的微球（ASE）要好。

这些微球通过电镜扫描检查其表面形态发现ASE微球表面多孔而且很粗糙。

相反，由RSE方法所产生的微球有一个明显的光滑表面。

ASE法制备的微球的X射线衍射扫描过程如图5所示。

ASE方法制备的30%载药微球，除了结晶聚（L-乳酸）的峰，还有结晶孕酮的峰。

RSE方法制备的微球，另一方面因结晶PLA没有出峰，这表明PLA只有在非晶状态存在。

此外，RSE法制备的微球与结晶的孕激素相对应也没有出峰，这表明药物分散在非结晶聚合物网络里。

假定聚合物结晶在降低压力下溶剂去除太快。

图5.X射线粉末衍射扫描加载的聚（L-乳酸）孕酮微球：（a）PLA 粉末；（b）结晶孕酮；（C）用大气溶剂蒸发法制备的含5%孕激素的微球；采用大气溶剂挥发法制备的含（ 30%）孕酮的微球；采用减压溶剂挥发法制备的含30%孕酮药微球；减压溶剂挥发法制备含40%孕酮的微球。

聚合物基质的结晶度对微球的药物释放有显著的影响，如图6所示。

两种微球的药物释放率随载药量的增加而增加。

对于ASE制备的微球，在初始阶段有一个快速释放，其释放速率比RSE制备的微球的释放速率更快。

图6.低压溶剂挥发法制备的缓释微球及大气溶剂挥发法制备的微球的孕酮的释放。

孕酮量：（5%）；（10%）；（20%）。

贾利勒和尼克松针对 PLA聚合物的分子量与苯巴比妥的释放动力学的相关关系。

用三种不同分子量和四个不同核心聚合物比率的PLA制备含苯巴比妥（PB）的微囊。

苯巴比妥从这些微球的释放主要依靠扩散控制，但膨胀和侵蚀也有助于释放过程。

2.3残留溶剂
药物制剂的残留溶剂，包括微球，由于这样的残留物的毒理学风险，受到越来越多的关注。

在乳化溶剂挥发法中常用的微囊化溶剂，如二氯甲烷或氯仿，作为一种残留在微球里的有机挥发性杂质。

目前，USP XXIII概述了残留溶剂的限度。

对二氯甲烷的极限是500 ppm，和氯仿的极限是50 ppm。

为确定在微球制备中溶剂残留量，Bitz and Doelker用顶空气相色谱法测定乳化溶剂蒸发或喷雾干燥制备的微球的残留溶剂总量。

用旋转蒸发器（348c，20 kPa）从微球里去除二氯甲烷，和微球真空下保存三天。

研究人员发现，对所有样品的测试，残留的二氯甲烷浓度都在500 ppm以下，但制备微球的氯仿超过溶剂残留量的推荐浓度。

气相色谱分析法已被其他研究人员用来确定微球中的残留溶剂。

3.水溶性化合物，蛋白质和多肽的微胶囊。

3.1无水系统
水溶性药物通过常规的O/W溶剂蒸发法的包封，通常会导致药物从有机相快速分布，并进入水相，导致微球很少或没有药物加载。

为了规避这个问题，创新性修改传统的O/W型溶剂蒸发法已被报道。

无水系统，它是由一个有机聚合物相乳化在不混溶的油中组成，已被用于生产的O/ O型的微球。

无水系统明显降低药物进入连续相的分布趋势。

表明药物不溶于油相的。

Sturesson和他的同事用油包油系统生产马来酸噻吗洛尔PLGA微球。

以乙腈为溶剂的药物和聚合物和麻油被用于连续相，吐温80可用作乳液稳定剂。

PLGA /药物溶液被逐滴加入到麻油里，并大力搅拌。

为了进一步减小颗粒尺寸，系统处理。

继续搅拌，直到乙腈蒸发后收集微球。

微球用正己烷冲洗去除残余油。

药物从微球释放是三相图，如图7所示。

最初，一个突发被观察，由于药物的释放位于微球表面的附近。

随后是一个缓慢释放时期，这是由于微球的降解和微球中药物的扩散。

第三个阶段被描述为二级释放，并归因于聚合物基质的增溶和侵蚀的增加。

药物的初始释放量随着聚合物浓度的增加而降低。

这种类型的类似释放特性已被其他研究人员报告。

图7.噻吗洛尔从PLGA粒子的释放显示三相行为及在制备PLGA浓度的影响：（H）5%PLGA（S）10% PLGA，（3）20%PLGA。

王和同事研究了配方对牛血清白蛋白从PLGA微球控释的的影响。

用O/O、O/W，或W/O/W乳液技术制备牛血清白蛋白微球与不含卡波姆951（卡波姆951）的(聚DL-乳酸羟基乙酸共聚物）微球和研究白蛋白在体外的释放。

分别用O / O，O / W，或（W / O）/ W乳化方法制备的微球的粒径分别为500mm，25-100mm，或10-20mm。

真空干燥法制成的（W/ O）/W微球可观察到白蛋白释放的最大突跃。

这种突跃的效果可用冻干制备微球方法消除。

用O/W乳液方法制备的有卡波姆951的微球比那些没有卡波姆951的微球有较高的初始释放速率。

在O/O,O/W，或（W/ O）/W的方法制备的微球中白蛋白可以持续释放54，36，或34天。

研究者得出结论，微球蛋白的释放可以通过制备方法来控制。

含有甘氨酸及其多肽（二甘氨酸，三甘氨酸，四甘氨酸，和五甘氨酸）的 PLGA微球通过O / O技术制备。

内相是微米化甘氨酸多肽悬浮在聚乳酸和丙酮溶液里。

外相是含有0.3%（v/v）失水山梨醇油酸乳化剂的矿物油组成。

升温至358℃一段时间，让溶剂蒸发。

过量正己烷倒入微球悬浮液并搅拌一小时，微球硬化收集。

考察了分散相PLA浓度、乳化剂浓度、乳化时间等因素，结果见表1。

对甘氨酸和二甘氨酸微球的释放特性分析显示，它的释放通过基质控制扩散过程为主，通过扩散路径的孔隙率控制释放速率。

三甘氨酸和四甘氨酸微球控释释放与已知溶解度差的化合物是一致的。

表1.含甘氨酸DL-PLA微球制剂的研究：DL-PLA浓度的影响，乳化时间和溶剂蒸发时间对粒径分布和包封的研究
3.2.多乳液体系
3.2.1W/O/W多重乳化系统
载药的制备和表征，包封率，和可生物降解的聚酯微球的形态学被Herrmann和Bodmeier报道，这些含有醋酸生长抑素和聚（D，L-丙交酯），聚（D，L-丙交酯/乙交酯），或聚（L-丙交酯）的微球基于多个W / O / W型乳状液的配方用一种改进的溶剂蒸发法制备。

W/O乳液的内部水相容积率的增加导致较低的包装效率。

有机溶剂乙酸乙酯取代二氯甲烷包封率降低，如表2所示，同时增加了微球的多孔性。

包封率不影响聚合物的类型和分子量，除了非常低的分子量的聚合物制备的微球。

制备条件实质上影响微球的形态和孔隙率。

主要乳液的稳定性是成功包封多重乳液的一个先决条件。

schugens等人研究了乳液稳定性对采用W/O/W复乳蒸发技术和不同分子量的两种半晶L-聚丙酯制备的微球的孔隙率和形态的影响。

L-聚乳酸分子量大幅增加需要稀释聚合物的溶液以防止过高的粘度，并导致不稳定的乳液和更多的多孔固体微球。

认为半结晶聚乳酸不适合缓释微粒的制备。

得出的结论是，从PLA基质排除内部水滴的L-聚乳酸的结晶度影响乳液稳定性。

这种排斥对一个双乳液制备微粒的包封率，形态和孔隙率产生不利影响。

研究缓冲液或盐添加到内部水相和/或外部水相后对醋酸生长抑素聚乳酸微球的性质的影响，赫尔曼和bodmeier 采用W/O/W复乳溶剂蒸发法制备的微球和合成的微球具有包封率，微球释药和形态特性。

添加缓冲液或盐到内部水相产生多孔微球，如图8所示（a）。

然
而，外部水介质中的盐的加入导致一个密集的和均匀的聚合物基质形成（图8（b））。

药物释放曲线包括先是一个快速药物释放阶段，随后缓慢释放阶段。

这种释放模式与在药物的释放曲线的许多基质-类型的药物传递系统是一致的，可以分为2个阶段，一个快速释放阶段，代表药物释放的扩散通过流体填充的孔隙，和缓慢释放阶段的肽的释放通过聚合物基质。

多孔微球越多获得包封率越低。

添加的缓冲盐到内部的水相由于渗透压压差，从外部水相的大量涌入。

这导致在一个更多孔的微球结构，更快的药物释放，和较低的包封率。

图8.扫描CaCl2在内部和/或外部水相制备的生长抑素聚乳酸微球的电子显微照片：（a）0.38 mol/L CaCl2内部水相；（b）0.38 mol/L CaCl2内部与外部相。

索里亚诺和同事研究表面活性剂在双乳化溶剂蒸发技术的主要特点的影响和来自于PLA和PLGA微球的BSA的体外释放曲线。

采用高压均质机或超声波制备含BSA的主要乳液。

将乳液倒入1%聚乙烯醇溶液，在58℃和8000 rpm转速下搅拌一分钟产生W / O / W型乳液。

在室温下，250rpm转速的时候，溶剂蒸发2小时。

高压均质机制造的微球与超声波制备的相比，有一个较低的牛血清白蛋白的捕集效率和较高的爆炸效果，这表明一个非常缓慢的释放率。

微球的制备有无表面活性剂，使用超声波进行比较。

BSA从PLGA微球的释放是连续的，但是，含表面活性剂的HLB 6批次中表现结合BSA的55%的初始释放，同时HLB 7批次显示较少的爆发效应和较慢的释放速率，如图9 。

PLA微球在体外试验的开始，结合药物释放一定比率，达到了高峰时，观察到没有进一步的释放药物。

作者认为，BSA结合到聚合物基体。

图9. DL-PLGA (70 / 30) 共聚合物中BSA的释放曲线：HLB对BSA 释放时的影响；（m）无表面活性剂，（J）HLB值56，（x）,HLB 值57。

Park和他同事也观察到包封蛋白不完全的释放。

碳酸酐酶并入聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）微球和蛋白释放和稳定性研究了两个多月。

碳酸酐酶释放最初很快，然后主动释放缓慢且不完全。

动力学缓慢释放是由于微球蛋白聚集和非特异性吸附。

表明在双乳液制备中蛋白质的显著变性和聚合。

一些辅料，如二硫苏糖醇和十二烷基硫酸钠提高动力学释放的部分原因是由于增加蛋白质的稳定性。

蛋白从快速降解的微球中释放出来，由于介质中降解产物的积累，使蛋白严重地水解和失去了催化活性。

得出的结论，碳酸酐酶从脂肪族聚酯微球中释放是一种聚合物组合物的功能。

科恩等人使用高分子量的长期的聚合物（乳酸-羟基乙酸）研究了水溶性蛋白。

含有异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白和辣根过氧化物酶的PLGA微球由改性的溶剂蒸发法制备成双乳液W / O / W型。

微球的直径范围为55mm~95mm 和90%以上的包封率。

未封装的辣根过氧化物酶在378℃，几天活性丧失80%，而包封的酶在378℃，21天后仍保留55%以上的活性。

稳定性研究表明，酶被微球包封在内部可以保护酶活性的丧失。

在体外释放的研究表明，通过简单地改变制备过程中的因素，如混合率和内部水相和有机相的体积，可以实现不同的释放曲线和释放速率。

BSA的累计释放率作为有机相体积的函数如图10所示。

通过扫描电
子显微镜和凝胶渗透色谱进行降解研究分析表明，蛋白质释放机制主要是通过基质侵蚀。

图10.在体外，PLGA微球的BSA随时间的累积释放（75:25 L / G）作为有机相体积函数：（H）2ml，（S）1ml，和（D）0.7 mL二氯甲烷。

图是平均2到5个实验得出的结果。

探讨PLGA微球的内部和外部结构的内部水量的影响，用0到22.7%的内部水量准备五批牛血清白蛋白PLGA微球，及评价溶剂去除过程中白蛋白微球的形态和释放。

初始的内水相体积分数为5.6%时，制备出致密、无孔聚合物壳层空心微球。

然而，一个初始体积分数为22.7%，导致空心微球表面多孔。

配出3 h后，90%以上的白蛋白保持包封状态，具有致密无孔聚合物壳层。

3.2.2.W/O /O or W/O / O /O型的多乳
岩田聪和麦吉尼提开发了W / O / O / O型多乳。

用多重乳化溶剂蒸发技术制备的含水（W / O）的乳液的PLA或PLGA多相微球。

以乙腈为溶剂，和轻质矿物油组成连续相的包封工艺。

根据特殊的制备条件，模型水溶性化合物的理论载药率是80~100%。

用电
子显微镜扫描多相微球的横截面发现里面有W / O乳液。

这表明，
W/O/O/O/O型多相微球体属于储层型的给药装置。

这种类型的多乳液体系的利用允许将W/O乳液包封在聚合物微球里。

在乳液中的油可以防止内部的蛋白质和聚合物/溶剂系统之间的接触。

蛋白从聚合物/溶剂体系的隔离防止由聚合物或溶剂给蛋白质造成的可能变性。

同样，由于反应性蛋白或药物化合物的聚合物降解的可能性也有限。

奥唐奈和同事用多重乳液电位分散技术制备了乳酸-羟基乙酸共聚物多相微球。

水溶性化合物在水相中溶解和在油中乳化，形成一个稳定的乳液。

主要乳液分散在PLGA和乙腈溶液（O）形成一个W / O / O乳液。

W / O / O乳液使用电位分散技术再分散在轻矿物油（O）的硬化液里，如图11所示，产生一个很窄的粒度分布和选择性分布的W / O / O / O型微球。

微球的大小是采用不同的导电输液管内径或导电管电压的变化来控制。

粒径分析显示，通过这种方法制备的20mm~40mm的范围内的微球有80%粒径分布很窄，相比于广泛分布的由传统的搅拌方法制备50mm~500mm的微球。

马来酸氯苯那敏用电位滴定法制备有88.9%包封率，用搅拌方法制备有74.3%的包封率。

3.3。

蛋白微球的释放
萨等人研究不同共聚物制备的可生物降解的微囊制剂的牛血清
白蛋白的释放。

共聚物和聚合物与蛋白质的比例被发现影响的白蛋白释放曲线如图12所示。

使用的聚合物的量的增加引起微胶囊具有致密，较少的多孔，从而抑制了突发效应。

微球的孔隙率也与初始的脉
冲效应和微球的释放模式有关。

根据微胶囊制剂，可控性和可预测的白蛋白释放曲线，可以被观察到的零级或一级动力学描述。

得出的结论是，牛血清白蛋白的零级或一级的释放动力学用生物降解微胶囊可以实现。

含卵清蛋白的控释微粒用两种不同降解速率的（丙交酯乙交脂）共聚物制备，小鼠口服给药研究抗体反应。

与可溶性卵清蛋白免疫的一组小鼠比较，两种聚合物表现出增强的血清IgG和唾液IgA抗体反应。

反应的水平被认为是聚合物的依赖。

聚合物降解越快对高水平的唾液IgA抗体的诱导越有效，聚合物降解越慢对血清IgG抗体的诱导越有效。

得出的结论是，口服免疫后，微粒有能力诱导增强分泌和包裹卵清蛋白全身的抗体反应。

图12.聚合物组合物对胶囊制剂释放的影响是相似的，如型材。

BSA （15mg）装入0.3gPLGA 75:25（特性粘度0.48l/g）和0.1g DL-PLA （MW 5 2000）（M）；0.4g PLGA和0.1gPLA（D）；0.4g PLGA和0.2gPLA （N）；0.5gPLGA和0.1 g PLA（s).制备的微胶囊。

制备微囊的释放蛋白作为疫苗佐剂，通过多重乳液W/O/W法制备PLA和PLGA和三型蛋白混合的五种微胶囊制剂。

微囊在体外吸
水，水解，释放和小鼠体内的释放和免疫反应进行了评价。

微囊表现蛋白的持续释放。

所有微囊制剂保水度是相近的，水的吸收随聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸的量的增加而增多。

微囊化的HIV疫苗在体外评价粒颈、粒度分布、微粒的表面结构，抗原负载水平，包封率，湿度，释放和稳定性。

对豚鼠进行了口服免疫，联合口服和皮下免疫后对毒性和疗效进行了评价。

微粒是安全的，无热原，并诱导高水平的血清IgG抗体和中和抗HIV抗体。

用疏水作用色谱和Zeta电位分析研究模型蛋白抗原包封或吸附后聚乳酸微球表面特性的变化，和鼻黏膜免疫豚鼠后检测免疫反应。

蛋白吸附遵循古典Langmuirian模型，可能是由极性相互作用的影响。

蛋白质吸附升高表面粒子的疏水性，程度取决于蛋白。

未涂层和涂覆蛋白的聚乳酸微球有更少的疏水性比乳胶控制。

在微球制备中的表面活性剂也影响疏水性。

较强疏水性制剂相比较低的疏水性的导致一个更强大和持久的免疫反应。

得出的结论是抗原相关微球的疏水性增加可能提高免疫反应。

4.大分子或反应性化合物诱导的聚合物降解
4.1.蛋白质，反应性化合物，或加工条件引起的聚合物降解
牧野等报道，血浆蛋白对聚（L-乳酸）微囊降解的影响与在微囊/吸附蛋白层接口的潜在分布有关，并且由于蛋白质的存在引起PLA 溶解度的增加。

通过加入白蛋白加速，G -球蛋白和纤维蛋白原，在水性介质PLA微囊的降解率是加速。

正如这些研究人员以前报道的，中间分子量的PLA分子被认为退化成乳酸。

乳酸释放到本体溶液中
的量作为各种蛋白质溶液的降解周期函数，如图13所示。

对于所有的蛋白质，随着浓度的增加，PLA降解产生乳酸的释放量也增加。

血浆蛋白在缓冲液中的存在加速了PLA分子中酯键的断裂。

工作者得出结论，蛋白质的存在增加了PLA的溶解性引起PLA分子扩展的形式相应的加速了PLA微囊降解。

图13.不同血浆蛋白浓度（D）30mg/ml；（G）5mg/ml；（S）0.1mg/ml；（N）0mg/ml，PLA微囊生成的乳酸量。