妊娠期与新生儿合理用药

妊娠期与新生儿合理用药

一、概况

随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。

例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。

据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。

围产期药理学正是研究围产期内药物与胎儿和新生儿的相互作用及其规律性。围产期系指孕妇分娩前后的一段时间。WHO将其规定为：从妊娠第28周到产后1周。

妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。

二、妊娠期药动学特点

1.药物吸收

采取口服途径用药，生物利用度（F）与其吸收有关，而妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠平滑肌张力减退，蠕动减慢，造成药物吸收延缓，Tamx（血浓度达峰时间）延长，Camx（峰浓度）偏低。

2．药物分布

①表观分布容积

妊娠期妇女血容量增加35～50%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。

②药物与蛋白结合

妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。 3．药物代谢

妊娠期肝血流量的改变不大，然而肝微粒体酶活性有较大变化。由于此阶段受高水平雌激素影响，胆汁淤积，药物消除变慢，即肝脏消除减慢。

4．药物的排泄

随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。

三、药物在胎盘的转运

在妊娠过程中：母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。

1．胎盘的结构特点与功能

胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输部位是血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%。

有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如：阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。

2．胎盘的运输方式

(1)扩散作用

脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。

(2)主动转运

如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。

(3)胞饮作用：

药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。

(4)通过膜孔或细胞裂隙

是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。

3．影响药物通过胎盘的因素

胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响。

(1)药物脂溶性

脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，如非脂溶性药物通过胎盘速度很慢，如肝素等。

(2)药物分子量大小

小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200～500的药物易通过胎盘，分子量700～1000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。

(3)药物的解离程度

离子化程度低的药物经胎盘渗透较快，如Na+、K+、Cl—。

(4)与蛋白的结合力

药物与蛋白的结合力与通过胎盘的数量成反比。既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。

(5)胎盘血流量

胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。

四．胎儿的药动学特点

胎盘不能作为自然屏障有效保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，有些药物经过代谢形成有害物质使胚胎死亡或畸形。

1．胎儿的药物吸收

药物经胎盘转运进入胎体内，并经羊膜进入羊水中，而羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的1/10至1/20，故药物多以游离形式存在。妊娠12周后，药物可被胎儿吞饮进入胃肠道而吸收到血液循环，其代谢产物经胎尿排出后再次被胎儿吞饮，如此循环即形成羊水肠道循环。 2．胎儿的药物分布

①血循环量对胎儿体内的药物分布有很大影响。由于胎儿的肝、脑等器官血流量丰富，脐静脉中的药物约有60～80%进入肝脏，故肝内药物浓度高。而妊娠中后期，1/3～2/3脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，大大增加了未经处理而具有活性的药物到达心脏和中枢而产生毒性。

②胎儿的血浆蛋白结合率明显低于母体，故游离型药物增加，导致毒性加大。

③胎儿不同组织对药物的摄取具有选择性：卵巢、肾上腺、肝脏具有相当多的类脂质，对脂溶性药物亲和力大，可更多地吸收如安定、硫喷妥等；而胎儿的脑含较多的水分，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物亲和力小。

④胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神经系统的毒性。

3．胎儿的药物代谢

①胎儿药物代谢的主要器官是肝脏。胎儿肝脏中酶的水平为成人的30-50%，故对药物代谢能力较成人低。第一步反应过程从妊娠3个月开始出现（此时胚胎器官已形成，胎儿肝细胞已开始发育），故妊娠前3个月任何药物都可能对胎儿产生致畸作用；第二步反应是与葡萄糖醛酸结合形成苷类从尿中排出，但是，胎儿肝药酶缺乏，对药物代谢能力低，所以某些药物在胎儿体