“药分享”报告：公开版—仿制药国际化战略解析及B关键点要求

后服务，也有利于提高价格，使我国的产品不以
低廉形象出现。 技术储备 团队协作 人才梯队
18
16
14
12
10
8
6
4
1%-2%
2
0
中国医药企业
6%-12% 印度医药企业
15%-18% 欧美医药企业
各国医药企业研发投入相对销售比重对比图
制剂国际化策略：注重营销模式国际接轨 跨国公司营销模式
仿制药国际化战略解析及505(b)(2)关键点要求
郑爱萍 上海
2016年4月19日
行业现状：仿制药大国，大而不强
2015年度来自百度文库品审评报告
7201个化药注册申请分类
IND
360
验证性临床
NDA
200
ANDA
补充申请
进口再注册
194
2015年注册申请接收情况与前三年比较
复审 69
化药ANDA重复申报情况 51%
• Applicant has right of reference to essential
investigations?
YES
NO
Abbreviated New Drug Applications (ANDAs)
• Duplicate of an already approved product
100
50
6.26% 8.91%
0
原料药
制剂
生化药
化药制剂出口市场分布
6.82% 2.88%
8.97% 14.36%
50.28%
16.69%
亚洲 非洲 欧洲 拉丁美洲 北美洲 大洋洲
高能耗 低附加值 环境污染
制剂水平低
走出困境：创新和国际化
创新 国际化
仿制药 强国 仿制药 大国
创新药 大国
“十一五”发展规划明确提出：开拓制剂国际市场，改善出口产品结 构，加大药物制剂开发力度。 “十二五”构建药企战略联盟，强强联合，推进高端制剂国际化。 单独定价：对于国内生产且出口到欧盟、美国或日本市场的品种，在 统一定价基础上上浮 30%的价格政策。 上市许可人制度
重复情况 活性成分数量 涉及申请数量
100个以上
3
414
50-99个
17
1221
30-49个
26
992
20-29个
48
1153
10-19个
99
1319
10个以下
844
2312
0
500
化药验证性临床重复申报情况 38.8%
重复情况 活性成分数量 涉及申请数量
50个以上
8
477
40-49个
4
170
30-39个
核心是产品的质量和疗效保证
仿制药出口 跨国药企建厂 原料药代加工 自由仿制专利药
2003-2006年 21世纪初 90年代初 20 世纪70年代初
印度是美国以外获得FDA批准生产基地和cGMP数量最多的国家。
制剂国际化策略：树立品牌意识
树立品牌意识
名牌产品，意味着高质量、好的信誉及完善的售
• New dosage form • New dosing regimen • New strength • New route of administration • New indication • New active ingredient (different salt, ester, complex, chelate,
产品
销售
市场
美国药品注册发展历程
•药品审批制 度
1938年
1963年
•GMP
•药效学评价
1966年
1980年
•橙皮书
•HatchWaxman法 案
1984年
1992年
•仿制药实施 法
•新法规
2003年
2012年
•加速仿制药 审评
《药品价格竞争与专利期补偿法》将药品注册分为三类 505(b)(1) 505(b)(2) 505j
Patent Issues
• 505(b)(2) drugs can have Orange Book-listed
patents, and enjoy 30-month stay protection against generic competitors
• But, 505(b)(2) NDAs may also be blocked by
NDA ~X (or NDA Y) • “[N]o data in an NDA can be utilized to support another NDA
without express permission of the original NDA holder.”
[FDA “Finkel Memorandum” (1978, 1981)]
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505(b)(2)排他性
Exclusivities available for 505(b)(2) products
• NCE Exclusivity (5 years) • New Product Exclusivity (3 years) • Orphan Drug Exclusivity (7 years) • Pediatric exclusivity extensions (6 months)
• FDA’s Problem: • Hatch-Waxman law does not authorize this sort of short-cut
• FDA tightropes across a clear legal prohibition on the use of proprietary NDA data
effectiveness [21 USC §§ 355(b)(1)(A), (d)(1)]
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505(b)(2)适用范围
New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME) Changes to previously approved drugs
clathrate, racemate, or enantiomer of active moiety) • New inactive ingredient that requires more than limited
confirmatory studies • Rx OTC switch • New Combination Products • “Generic biologics” • Bioinequivalence
国际化模式
（1）国内生产/代加工，国外销售模式 （2）海外品牌兼并和收购模式 （3）在发达国家建厂模式
依托原料药优势积极承接境外制剂外包业务，扩大制剂出口。
印度药企的成功经验
特色 原料药
原料药
仿制药
新药
品牌建设
仿创结合，凭借产业结构升级和国际化模式调整，印度制药企业迅速崛起
印度药企的成功法宝—仿制药国际化
approval of NDA ~X (modified version of product X) or even NDA Y if Y is “sufficiently similar” to X
• FDA’s Logic: • Avoid “duplicative” or “unnecessary” studies • Conserve FDA review resources • Decrease drug costs
• FDA Process for Determining Reliance • Who, when and how?
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Section 505(b)(2): FDA’s Misadventure
• FDA’s Premise: • “Findings” from approval of NDA X may be used to facilitate
• 505(b)(2) does not authorize such data reliance • Merely sets conditions for certain NDAs • Requires “full reports of investigations” establishing safety and
patents on Reference Drugs
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505(b)(2)新药成功案例
• NCE
• Thalomid® (thalidomide) (1998)
• Marketed unapproved drugs
• Levothyroxine (2000) • Guaifenesin extended release (2002) • Quinine sulfate (2005)
• FDA’s standardless approach is incompatible with essential
statutory purposes
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FDA’s Tightroping: The Pit
• Before Hatch-Waxman, the law clearly prohibited FDA from using data within NDA X to support approval of
505(b)(2) NDA：Hybrid between an ANDA [505(j)] and full NDA [505(b)(1)]
Marketing Applications: Post-1984
New Drug Applications (NDAs)
• “Full Reports” of Safety and Efficacy Investigations
• 505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成 分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
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505(b)(2)关键点: Reliance
• What is “Reliance” • By whom? • On what?
• Reliance and Exclusivity • Market vs. Data Exclusivity • Safety/Efficacy Data vs. CM&C data
• Hatch-Waxman removed this barrier only for ANDAs • Expressly authorized ANDA approval without new
safety/efficacy data, for identical/bioequivalent generics
医药企业通过国际认证，制剂产品取得美国或欧盟国家的上市资 格，真正进入国际主流医药市场。
仿制药国际化策略
全球仿制药巨大市场
仿制药占美国处方量88%，2005年至2014年为美国医疗体系节约了1.68万亿美元。 5年来全球有近400 种专利药物过专利保护期。 全球范围仿制药平均销售量约55%，销售额约20%。 仿制药的增长速度达到 17%，远远超过商品名药物的销售增长速度。到2017年， 全球药品委托加工业务将达到630 亿美元。
• ANDA process allows “generic producer of the fully tested drug to rely on the safety and efficacy data of a prior applicant . . . .” Merck & Co., Inc. v. Kessler, 80 F.3d 1543, 1546 (Fed. Cir. 1996)
• New Dosage Form
• Tramadol orally disintegrating tablets (2005) • Ondansetron oral spray (filed 2006)
• New Dosing Regimen
• No safety/efficacy data permitted (only bioequivalence)
505(b)(1)
505(b)(2)
505(j)
• 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告
• 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源 于非申请者开展或申请者无权引用的研究。 12
7
253
20-29个
21
493
10-19个
49
667
10个以下
570
1530
2296
1869
2282
1000
1500
2000
2500
低水平仿制 恶性竞争
行业现状：原料药出口大国
重原料、轻制剂，头重脚轻
2012年我国化药类产品出口额为239.3亿美元
销售额（亿美元）
250
84.34%
200
150