缺血预处理和缺血后处理,IPCandIPO

MIRI的主要 表现
1992年，Kusuoka等提出了钙超载-收缩蛋白降解理 论，心肌顿抑是由于心肌收缩蛋白本身发生了异常 所引起的。
胞内Ca2+ 超载
Calpains激活
降解收缩蛋白
收缩蛋白对钙 的反应性↓
心肌顿抑
难治性收缩带坏死
MIRI的主要 表现
• 心肌坏死分为凝固性坏死和收缩带坏死。
• 在再灌注时，缺血性损伤比较轻，收缩蛋白大多 保存，由于残存的ATP作用及在胞内钙超载的条 件下，引起肌原纤维过度收缩，出现核及内质网 等细胞结构完全破坏的收缩带坏死。
1组：
夹闭5 min+ 再灌注5 min
4次+夹 再闭 灌4注03mhin
1组比2组心 肌梗死面积
减少75％，
2组：
夹闭40min 局部血流量 再灌注3h 并无明显变
化
首次提出IP的概念
IP概述
• 概念：心脏经历一次或多次短暂缺血后， 对较长时间再缺血产生的耐受现象称为缺 血预处理
• 后来的研究表明，IP的保护效应不仅见 于实验犬，而且见于鼠、兔、猪及人的 心脏；其保护效应也不只是减少缺血后 心梗范围
• 不仅表现在形态学上,也表现在功能上:全脑缺血10min
的大鼠不能完成学习和记忆任务,而2d前给予缺血预处理的大
鼠在经历10min缺血后却能较好地完成上述训练,; • NIPC能减少局部脑缺血模型的脑梗死面积,其提供的
良好的神经保护作用能持续到致死性损伤后2个月甚 至更长,超过目前任何药物治疗的效果
MIRI的主要表现
• 再灌注性心律失常 • 再灌注性心肌顿抑 • 难治性收缩带坏死 • 其他表现
细胞水肿、心内膜下出血或出血性梗 塞、心肌细胞凋亡等
MIRI的主要
再灌注性心律失常 表现
•是判断再灌注是否成功的重要标志
•狗MI15-45min再灌注，易出现再灌注性心律失常
＜ 15min心肌损伤不明显
• 应用改良性灌注法如低钙液、甘露醇高张液、 SOD液等，其疗效多数持否定意见，表明是一种 难治性的细胞损伤
表 缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现
缺血性损伤
再灌注性损伤
发病环节 心肌氧供求失衡 对再灌血流病理性反应
微小血管 早期无堵塞现象 微小血管堵塞、出现无复流
心肌功能 进行性下降
出现心肌顿抑
心律失常 多缓慢发生
MII），是指各种原因引起的组织器官 供血量绝对性或相对性减少，使血液供 求失衡而出现的一种细胞损伤的现象。
缺血≠缺氧
缺血包括： 缺氧 缺营养物质 代谢废物不能及时清除
正常心肌的代谢特点
• 冠脉血流量大：60-80ml/min/100g • 分布在心肌上的毛细血管密度大：2500
根/mm2,与心肌纤维1比1。 • 含有丰富的肌红蛋白 • 含有丰富的线粒体 • 心肌能量代谢的适应性强 需氧增加时主要途径是增加冠脉血流量＊
20-40%
Decreased
22%
>40% Markedly decreased 60%
心肌缺血损伤的类型
• 无症状性心肌缺血（SMI）：冬眠心肌 • 心绞痛： • 心肌梗死：
心肌缺血损伤的类型
梗死区细胞全部死亡？？ • 不完全梗死：
心肌缺血发生的时空性
血管 坏死组织
濒危组织
正常组织
心肌缺血性损伤空间特点 示意图
心肌缺血的原因
• 冠脉血流量绝对不足 冠脉阻塞：动脉粥样硬化：斑块，血栓 50%狭窄，负荷加重诱发 75%狭窄，安静可诱发
冠脉痉挛：正常血管或 动脉粥样硬化
剧烈运动/吸烟/交感神经异常 兴奋/舒缩血管物质失衡
心肌缺血的原因
• 冠脉血流量相对不足 心肌耗氧量增加：心肌前后负荷增加 收缩力增强 心率加快
IRI：给缺血器官恢复血液灌流，缺血区 的组织学损伤反而比永久性缺血区更 为严重的现象
Clinical phenomenon（临床现象）: • bypass surgery(搭桥手术)；thrombolysis, recovery of hearts after ischemic arrest， PTCA • shock treatment； • organ transplantation(器官移植)
IP概述
IP保护作用的两个时相
早期保护： 延迟保护：又称IP保护的第二时相（second
window），出现在处理后24小时 特点：1.比早期保护时间长，但作用的强度较
弱；2.具有明显的时间及能量依赖性；3.具 有更明显的交义耐受性和物种普遍性
延期保护成为IP研究的一个方向
特性
•是多器官共有现象 •多层次标本上都可诱导 •在多种动物中都可以产生 •对正常或异常心脏都起作用
与缺血预处理相关的历史事件
• 1997年提出了药理或化学预处理概念,即根据缺血预处理机制,通过药物 激发或模拟机体内源性物质(如腺甘、NO、缓激肽等)来发挥保护作用。
• 1996年Lorenz的研究又首次证实缺血预处理对骨骼肌的肌力、收缩力和 耐受力均有保护作用。
• 1995年，Pang在猪背阔肌皮瓣的缺血预处理中发现缺血预处理对骨骼肌 也有同样的保护作用且效果较心肌的保护效果更佳。
ATP
S-腺苷甲 硫氨酸
甲硫氨酸
IP的保护 机制Ⅰ
ADP
S-腺苷同型 半胱氨酸
转甲基 同型半胱氨酸 AMP
腺苷
心肌细胞腺苷的生成途径
腺苷受体及其亚型的激活
IP的保护 机制Ⅰ
多突然发生
较少为室颤
很快转化为室颤
对α -阻滞剂有效 对β -阻滞剂有效
心肌坏死 多凝固性坏死 多收缩带坏死
心电图
ST段抬高 R波增高
ST段不抬高, R波降低可出现病理性u波
IP概述
Ischemic preconditioning 概述
1986年Murry等报道
动物：狗，分两组
方法：夹闭狗冠状动脉左旋支造成心肌缺血
IP作用的特点
IP保护作用的时间特性：
IP概述
•I/R次数：短暂I/R以重复2－4次较为适宜
产生IPC所需的I/R时间和次数因动物种属而异
短暂缺血时间及次数对心肌的保护作用
IP概述
IP保护的时间特性
• 产生IP所需的I/R时间 • 预处理保护的持续时间
早期保护作用（early protection） 延迟保护作用（delayed protection）
Ischemic preconditioning and Ischemic postconditioning
（缺血预处理和缺血后处理， IPC and IPO）
Department of Pathophysiology Guangzhou Medical College 陆丽
概论
• Concept（概念） • 缺血性损伤（myocardial ischemic injury,
IP概述
IP的保护机制
促发因子和介质 信号转导通路 终末效应器
IP的保护机制*
一、促发因子和介质： • 腺苷（adenosine）及腺苷受体：早期保护机制 • 去甲肾上腺素及α1受体 • AngⅡ及其受体 • 血管内皮源性介质—缓激肽、前列环素、一氧 化氮等 二、热休克蛋白：
IP的保护机制*
一、促发因子和介质： • 腺苷（adenosine）及腺苷受体：早期保护机制 • 去甲肾上腺素及α1受体 • AngⅡ及其受体 • 血管内皮源性介质—缓激肽、前列环素、一氧 化氮等
• 减轻内皮细胞的损伤
减慢能量代谢，减轻超微结构的损伤
脑缺血预处理
• 1990年，沙土鼠脑缺血实验，kitagawa等首 先提出缺血预处理：既机体对短暂缺血的 适应性反应，能增加神经元对再次缺血的 耐受。
• Moncayo等对2492例首次发生脑梗塞的病 人进行研究，发现TIA病史与脑梗塞的良好 预后有相关性
• 1993年， Murry、Mar-ber等报道缺血预处理还有延迟保护效应，即所 谓的第二保护窗口。
• 1993年，Yellon等进行了第一次直接的人类心脏缺血预处理前瞻性研究 。
• 1992年Mounsey等报道,经缺血预处理后骨骼肌的梗死面积减小。 • 1990年 Kitagawa等发现短暂的缺血预处理可诱导产生脑缺血耐受，从而
冠脉血氧减少：严重贫血，低张性缺氧， 血液性缺氧
缺血对心肌的影响
• 对代谢的影响：高能磷酸化合物减少，代谢产物 堆积
• 对功能的影响： • 对形态的影响：
5-15min，超微结构有变化； 15-18min，心肌收缩停止，但可逆； 20-30min，不可逆性损伤 3种病变
缺血对心肌的影响
• 对功能的影响： 收缩性减弱：成分破坏；能量不足； 酸中毒 舒张功能障碍：充盈受限；舒张势能减小； 舒缩活动的不协调 心肌电活动异常：离子分布异常
减轻随后发生的脑缺血性损伤。 • 1986年，Murry等发现冠状动脉经过短暂的缺血后，可以增强心肌耐受
更长时间的缺血，称之谓“缺血预处理”IP，这一概念一经提出，引起了 众多学者的广泛关注，在随后的实验和临床研究中，人们发现这一现象 的具有器官普遍性。
心脏IP的保护作用*
IP概述
• 缩小心肌梗塞范围，推迟其发生时间
心肌AP不均一(细胞间偶联)
心肌顿抑
MIRI的主要 表现
所谓顿抑心肌，实质上是指心功能暂时低下，但仍具 有心肌活力和心肌功能恢复能力的心肌。
胞Ca2+ ＜ 100nM,没有收缩力 ＞ 100nM,产生收缩效应 ＝1μM时,产生最大的收缩力
心肌收缩力和胞内游离钙浓度及肌钙蛋白对钙的反应性 有关。
心肌顿抑
IP概述
IP保护作用的两个时相
两个时相和持续的时间与动物种属、预处理 的方法及次数有关，其保护效果还取决后续 缺血的时间及程度。
早期保护：出现在处理后即刻，持续1~3小时；
预处理阶段的再灌注时间要适当：如再灌注时 间超过30 min，IPC的保护作用减弱，超过90－ 120 min，几乎没有预处理的保护作用再出现。
双刃剑：TIA是缺血性脑卒中的高危因素， 但也可以诱导缺血耐受而保护大脑免受或少 受损害。
脑缺血预处理
是由多种低于永久性损害刺激形成的机体内在的 神经保护措施,能使神经系统增加抵抗致死性缺血 性损害的能力,不易形成永久性缺血损害
脑缺血耐受
心脏缺血耐受
相似：病理生理过程和机制 受次数与时间的限制
不尽相同：受年龄的影响较大，大脑产生缺血耐受的 时间比心脏要长，且持续数天时间，提示有新的蛋 白质合成，其实际上是提高组织对缺血的耐受
脑缺血预处理
• 短暂缺血(2～3min) 通常能发挥较好的保护效应; • 过于短暂的缺血(1min)或较长时间、持续超过耐受
阈值的严重缺血(全脑缺血5min、局灶性脑缺血 180min)均可使IPC的保护作用明显减弱甚至消失。
脑缺血预处理
• 由NIPC引起的神经保护作用是强有力的:
• 从动物模型来看, NIPC对神经细胞、神经胶质细胞及 血管内皮细胞均有保护作用;
＞ 45min心肌电活动丧失
一般都不易出现心律失常
MI 15-45min时பைடு நூலகம்
• 心肌细胞会出现不同程度损伤，或损伤不均匀， 以及再灌注后导致的细胞内外离子分布严重紊乱
• 但心肌细胞仍具有一定生命活力,可因心肌细胞电 位不稳定，或致颤阈值降低，或心肌不应期缩短， 出现各种类型的心律失常，其中尤以室性心律失常 常见 机制： Ca2+超载\活性氧
IP作用的特点
IP概述
IP保护作用的时间特性：
• I and R 的时间：IP的缺血刺激可能存在“阈值” 和“极值”，刺激量低于“阈值”不能产IPC保护 效应，高于“极值”IPC本身就会导致心肌损伤 ；在两者之间的缺血刺激量则能产生与之正相 关的保护效应。
• 一般认为：一次性缺血时间2－5min，再灌注 时间5－10 min，激发的IPC保护作用最明显， 如再灌注时间超过30 min，IPC的保护作用减 弱，超过90－120 min，几乎没有预处理的保护 作用出现。
The relationship between ventricular dysfunction and prognosis
Myocardial infarcted size
Cardiac index
Mortality
5-10%
Normal
2%
10-20% Slightly decreased 10%
其显著地延迟心肌细胞坏死的作用是目前任何 药物或其他措施难以比拟的
• 减轻I/R后的心律失常的发生率和严重程度
表现在使再灌注早期心律失常的绝对数量减 少，严重心律失常的发生率降低，但并不是 推迟发生
心脏IP的保护作用*
IP概述
• 改善心肌功能、减轻心肌顿抑程度
明显减轻I/R引起的心脏收缩功能降低，提高左 心室±dp／dt max