肿瘤的病理生理学基础

Proximate carcinigen
Phase II enzymes: act on oxidized substrates Methyltransferases（甲基转移
酶）, acetyltransferases,（乙酰基转移酶） glutathione transferases（谷 胱苷肽转移酶） uridine 5‘-diphosphoglucuronosyl Ultimate carcinigen transferases, 5’UDP葡萄糖醛酰基转移酶 Sulfotransferases(磺基转移酶）, nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)- and nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADP)-dependent alcohol, aldehyde and steroid dehydrogenases, quinone reductases, NADPH diaphorase （NADPH黄递酶）, azo reductases（偶氮基还原酶）, aldoketoreductases, transaminases氨基转移酶）, esterases（酯 酶）, and hydrolases（水裂解酶）.
Proximate carcinigen
Ultimate carcinigen
Indirect Carcinogen
precarcinigen
Cytochrome P-450 (CYP) : phase I enzymes
act by adding O atom onto the substrate inducible by polycyclic aromatic and chlorinated hydrocarbons. 多环芳烃类和氯烃 largely responsible for the metabolic activation and detoxication. 解毒
RNA Epstein and barr (1964): EB virus 在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现EB病毒 virus
DNA virus
与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒：
乳-多-空病毒类 HPV16、HPV18 E6、E7基因 猴空泡病毒类 SV40 大T抗原基因 巨细胞病毒类 乙型肝炎病毒类 X基因 EB病毒
命名
一般用3个斜体小写字母命名，如src,ras等，根据最早发现感 染动物后能诱发肿瘤的RNA病毒的缩写来表示
分类介绍 (1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、 lck、kek、fym、lym、lyn、tkl
产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine
Protein Kinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。
β-丙内酯、硫酸二甲酯、氮 芥、溶肉瘤ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ、亚硝酸胺类、 二（氯甲）醚等
Pott P(1775): Volkman and Bell (1870’s):
direct
Procarcinogen
巴豆油、糖精、 苯巴比妥
Rehn (1880’s):
Yamagiwa and Ichikawa (1915):
Chemical carcinogen
Indirect Carcinogen
precarcinigen
Proximate carcinigen
carcinogen DNA adducts
Ultimate carcinigen
常见的化学致癌物 间接致癌物 1.多环芳烃 存在于石油、煤焦油中
2.芳香胺类：乙萘胺、联苯胺
3.亚硝胺类：腌制的食品——胃肠道癌 4.真菌毒素：黄曲霉毒素——肝癌 直接致癌物 主要是烷化剂和酰化剂
一、癌基因
（Oncogene)）
Oncogenes are essential for human life activity, whose normal
function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis
染色体水平
种族分布差异 家族聚集现象 遗传缺陷
遗传因素
流行病学分析 家系分析 细胞遗传学研究
分子遗传学研究
分子/基因水平
Knudson：
Chromosomal mechanisms which result in loss of heterozygosity for alleles at the retinoblastoma predisposition (RB1) locus
（五）DNA甲基化程度降低 DNA分子上某些碱基的甲基化能够增加双螺旋的稳 定性，抑制基因的启动和转录。一些致癌物可抑制或灭 活甲基转移酶，使细胞内源性的c-onc去甲基化，结果conc活化，导致细胞癌变。 （六）染色质非组蛋白改变
Chemical carcinogen
接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤
Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):
反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌
证明多种化学致癌物(Benzopyrene) 与动物肿瘤的关系
进入机体后，无需代谢活化即有致癌作用的化学致癌物 单独作用无致癌作用，但对其它致癌物具有促进作用
807 620 200 150 450 年新发病数 年死亡数 年病例数
多因素、多步骤
第一节
肿瘤病因学
一、化学致癌因素
Pott P(1775):童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高 Volkman and Bell (1870’s):
长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌
Rehn (1880’s):
肿瘤学 （Oncology)
肿瘤(tumor)
Carcinoma
恶性 Sarcoma 良性 癌症 (cancer)
癌 肉瘤
Leukemia
白血病
恶性肿瘤:
4000 3000 2000 1000 0
人类死亡的第一或第二元凶 现代医学面临的重要挑战之一
全球 中国 4000
儿童肿瘤发病率在逐渐升 提高肿瘤防治水平和寻找 高。在5-10岁儿童中，恶 治疗肿瘤的新方法已成为 性肿瘤在造成死亡病种中 科学家和临床医学家所面 排名第一位。 临的最大挑战。
概念
是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它 是细胞内总体遗传物质的组成部分.
癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指逆转录病毒的基 因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成VOnc；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因(protooncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活 后可使细胞发生恶性转化的基因。 癌基因又被称为转化基因(transforming gene)，可将已建株的 NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为 肿瘤细胞。 目前已识别的原癌基因有100多个。
(4)sis家族：sis
编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相
似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖
(5)myb家族：myb、myb-ets
编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因
子
激活的机制 （一）病毒DNA整合插入 当逆转录病毒的长末端重复 序列(含强启动子和增强子)插入原癌基因附近或内部时，启 动下游基因的转录，导致癌变。 （二）染色体异常 染色体易位、重排，导致原来无活 性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化，或消除基 因领地效应；基因缺失 （三）基因扩增 原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加， 产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。 （四）基因突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱 基的替换——点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成， 造成蛋白质结构的变异。
Chronic or weakly oncogenic retroviruses
can cause tissue-specific tumors in susceptible strains of experimental animals after a latency period of many months. Although weakly oncogenic retroviruses can replicate in vitro, these viruses do not transform cells in culture.
RNA virus
retrovirus
RNA
LTR
gag
pol
env
LTR
provirus
Acutely transforming retroviruses
can rapidly cause tumors within days after injection. These retroviruses can also transform cell cultures to the neoplastic phenotype.
(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras
编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可 与GTP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开 关”；
(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos
编码核内DNA结合蛋白(DNA binding protein)，有直 接调节其他基因转录的作用；
Cook James (1933):
indirect
亚硝胺、黄曲霉素
进人体内后，必需经过体内代谢活化，才具致癌作用 多环芳香烃、芳香胺类、
Indirect Carcinogen
precarcinigen
前致癌物 未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物 近致癌物 经代谢转变为化学性质活泼、 寿命极短的致癌物 终致癌物 带正电荷的亲电子物质
DNA Rous (1911，美国): Rous sarcoma virus (RSV) 用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤 virus
Shope (1933):
用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系
将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验， virus carcinogen 发生浸润性鳞癌 Burkitt (1962): viruslymphoma 发现病毒可以引起淋巴瘤
detoxication
Metabolic activation
Toba cco
DNA damage
malignant
代谢激活速率高而代谢解毒率低 或DNA修复功能低下的个体肿瘤易感性高
二、物理因素
紫外线、电离辐射等
三、病毒
Ellermann and Bang(1905,丹麦 ): chicken leukemia
Onset time: Bilateral -12 m,unilateral- 18 m, Most (90%) : < 3 y
遗传性肿瘤综合征
具有恶变倾向的癌前病变（多发性、良性）
Li-Fraumeni综合征： 易发软组织肿瘤、乳腺癌、脑瘤 遗传基础：P53基因生殖细胞突变
遗传易感基因
第二节
肿瘤的发病学
Retinoblastoma
the most common intraocular cancer in children
Incidence ： 1 of 13,500 - 25,000 live births
Sites: unilateral (20% hereditary), bilateral (all hereditary)
共同特征： 病毒的核心是由DNA和蛋白质组成的复合体 DNA病毒一般没有细胞内同源物 病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期 阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞DNA上。
某些NDA病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为 累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原 瘤基因的位点.