胰岛移植临床应用进展
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• 供体胰岛组织的制备是决定移植效 果关键
• 常用的胰岛分离方法有胶原酶消化 法和机械分离法
• 均不同程度地损伤胰岛组织致其活 力下降，从而影响临床移植效果
医学ppt
14
Ricordi 胰岛自动分离法
• 是胰岛分离技术的突破 • 能最小化对胰岛的损伤 • 胰岛在持续消化中进行性释出 • 可避免再受酶的作用 • 人为干预很少 • 明显提高有活性的胰岛产量 • 达到最佳移植效果 • 现已被广泛采用
胰岛移植临床应用进展
南京大学医学院附属鼓楼医院普外科 江春平
医学ppt
1
胰岛
胰
分离
ຫໍສະໝຸດ Baidu
岛 移 植
胰岛 纯化
新型 免抑剂
医学ppt
2
胰岛 移植
纠正糖代谢异常 防止微血管病变
医学ppt
3
胰岛移植的适应症
胰
自体移植
岛
移
植
同种异体
外科源性 糖尿病
Ⅰ型 糖尿病
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4
免疫耐受网(ITN) 建议
IDDM实施胰岛移植的标准
• Yang Z, Chen M, Fialkow LB, et al. Suppression of autoimmune damage to transplanted islets in NOD mice by using the novel anti-inflammatory agent lisofylline. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 42-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
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17
胰岛移植的方法
Edmonton方案
加拿大Edmonton Alberta 大学移岛移植组
• Ricordi胰岛分离技术 • 最小化缺血时间 • 足够的移植胰岛数量 • 不含激素的免疫抑制治疗 • 经皮经肝PV穿刺肝内移植
医学ppt
18
免疫抑制治疗
• 赛呢哌作免疫抑制诱导 • 雷帕霉素
• Molano R D, Berney T, Li H, et al. Prolonged islet graft survival in NOD mice by blockade of the CD40-CD154 pathway of T-cell costimulation. Diabetes, 2001;50:270276.
医学ppt
15
胰岛纯化
• Ficoll密度梯度分离法 • Picoll密度梯度分离法
Rose采用磺酰基氟化物抑制 胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能 明显提高胰岛分离产量和纯度
医学ppt
16
胰岛组织的贮存
• 单纯UW保存 • PFC/UW双层法保存胰腺较
• Ricordi等常规采用PFC/UW液在胰岛 分离前2-8小时预处理胰腺，以增加产量 • Ricordi 组报道采用PFC/UW双层法保 存9例“边缘”供胰
医学ppt
29
参考文献
• Plesner A, Korneluk RG, Liston P, et al. The X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) protects transformed beta cells from cytokine-mediated killing and prolongs murine islet allograft survival. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 41-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
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11
临床应用进展
1990-2000年全球39个中心 388例IDDM同种异体胰岛移植
139例胰岛-肾联合移植 1年胰岛移植物功能存活率高达79%[3]
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12
疗
供
效
不+
体 的
=
全球胰岛移植例数 徘徊于20-50例之间
理
短
想
缺
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13
胰岛分离纯化保存方法
• 胰岛散在整个胰腺约占其总重量的 1%-2%
( 移植的胰岛数量 > 300, 000 IEQ) • 最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达13年
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8
临床应用进展
1990-2000年进行的同种异体岛移植治疗355例 • 19%(52/281) 停用胰岛素的持续时间≥7天 • 11%(27/237) 停用胰岛素的持续时间≥1年 • 最长胰岛移植IDDM不用胰岛素已达6年 • 最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用
•• •
• •
•
发 伴 的 血 因 在 意 低 血 疗 胰 病 18
症 有 住 糖 难 一 识 血 糖 仍 岛 史 65 糖 院二以年 障糖 不素 5 岁 尿 史次控半 碍发 能强 年
病 以制内 作 控化
并 上的有 伴 制治
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5
视力
糖
模糊
尿
肾功能
病
损害
并
发
神经性
症
疼痛
心血管
病变
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6
• Ikebukuro K,Adachi Y,Yamada Y, etal. Treatment of streptozotocininduced diabetes mellitus by transplantation of islet cells plus bone marrow cells via portal vein in rats. Transplantation,2002;73(4):512-518.
• Tsujimura T, Kuroda Y, Kin T, et al. Human islet transplantation from pancreases with prolonged cold ischemia using additional preservation by the two-layer (UW solution/perfluorochemical) cold-storage method. Transplantation 2002 ;74(12):16871691.
• Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238.
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20
胰岛移植的免疫保护
阻碍移植临床效果的问题是 免疫排斥所致移植物功能丧失 克服这一障碍和增强免疫耐受 已取得一些令人瞩目的进展
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21
胰岛移植的免疫保护
• 采用抗CD3单克隆抗体阻止T细胞活化 • 抗CD154单克隆抗体封闭活化的T细胞 • 输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受 • 免疫隔离微囊化胰岛
• Gary D. Vogin. International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0336, 0246, Aug. 27-30, 2002.
• Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. Paty, et al. Successful Islet Transplantation: Continued Insulin Reserve Provides Long-Term Glycemic Control. Diabetes 2002;51(7):2148-2157,.
Edmond 等报道30例54次 • 5例发生门静脉出血 • 2例出现门静脉栓塞 • 46%伴不同程度转氨酶的升高 • 65%伴有高胆固醇血症 • 53%伴有高血压。 Moberg等封闭组织因子(TF) 可防PVT
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25
胰岛移植的展望
异种胰岛移植 胰岛干细胞移植
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26
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27
• Brendel MD,Hering BJ,Schule AO, et al. International Islet Transplant Registry . Newsletter 2001,9.
• Gary D. Vogin.International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0409, 0408. Aug. 27-30, 2002.
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22
提高移植物的存活
• 中和细胞毒因子 • 阻止胰岛细胞凋亡 • 基因治疗 • 一些药物
已酮可可碱 异搏定 Vit E Vit PP
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23
胰岛移植的并发症
• 和手术操作相关并发症 门静脉出血 门静脉栓塞
• 转氨酶的升高 • 高胆固醇血症 • 高血压
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24
胰岛移植的并发症
0.1 mg/kg 维持血药浓度12-15ng/ml • 低剂量FK506 1mg bid, 控制血药浓度3-6 ng/ml
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19
Edmonton方案的临床效果
• 过去十年移植后1年不用胰岛素者为8% • 方案头7例移植后1年不用胰岛素100% • 19例胰岛移植后1年不用胰岛素> 80% • 胰岛移植后2年 > 60% • 此结果被ITR称为胰岛移植史上的里程碑 • ITN资助全球9个中心共同验证并在推广
临床应用进展
• 1978 Sutherland等报道首例自体 胰岛移植
• 截止到2000年12月31日， 据国际 胰岛移植登记处 (ITR) 2001年6月 报告全球共 51 个研究中心开展了 733例成人胰岛移植
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7
临床应用进展
1990-2000年进行的自体胰岛移植140例 • 64%(41/64) 停用胰岛素的持续时间≥7天 • 47%(27/57) 停用胰岛素的持续时间≥1年 • 71%(15/21) 停用胰岛素的持续时间≥1年
• Yan EA, Lakey JR, Paty BW, et al. Clinical follow up after islet transplantation. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 131-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
参考文献
• Ricordi C. Islet transplantation: a brave new world. Lilly Lecture. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
胰岛素达4年8个月
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9
临床应用进展
1998-2000年间进行的胰岛移植 术后1年不用胰岛素者高达80%(28/35)
明显减少胰岛素用量者为14% 其结果可与同期胰腺移植媲美[2]
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10
临床应用进展
2002年8月弗罗里达 国际移植会议统计报道
近年来胰岛移植治疗 糖尿病成功率已接近80%
• Rose NL, Palcic MM, Helms LM, et al. Evaluation of Pefabloc as a serine protease inhibitor during human-isletisolation. Transplantation 2003 ;75(4):462-466.
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28
参考文献
• Gregori S,Casorati M, Amuchastegui S, et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance.J Immunol,2001,167(4):1945-1953.
• 常用的胰岛分离方法有胶原酶消化 法和机械分离法
• 均不同程度地损伤胰岛组织致其活 力下降，从而影响临床移植效果
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Ricordi 胰岛自动分离法
• 是胰岛分离技术的突破 • 能最小化对胰岛的损伤 • 胰岛在持续消化中进行性释出 • 可避免再受酶的作用 • 人为干预很少 • 明显提高有活性的胰岛产量 • 达到最佳移植效果 • 现已被广泛采用
胰岛移植临床应用进展
南京大学医学院附属鼓楼医院普外科 江春平
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胰岛
胰
分离
ຫໍສະໝຸດ Baidu
岛 移 植
胰岛 纯化
新型 免抑剂
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胰岛 移植
纠正糖代谢异常 防止微血管病变
医学ppt
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胰岛移植的适应症
胰
自体移植
岛
移
植
同种异体
外科源性 糖尿病
Ⅰ型 糖尿病
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免疫耐受网(ITN) 建议
IDDM实施胰岛移植的标准
• Yang Z, Chen M, Fialkow LB, et al. Suppression of autoimmune damage to transplanted islets in NOD mice by using the novel anti-inflammatory agent lisofylline. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 42-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
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胰岛移植的方法
Edmonton方案
加拿大Edmonton Alberta 大学移岛移植组
• Ricordi胰岛分离技术 • 最小化缺血时间 • 足够的移植胰岛数量 • 不含激素的免疫抑制治疗 • 经皮经肝PV穿刺肝内移植
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免疫抑制治疗
• 赛呢哌作免疫抑制诱导 • 雷帕霉素
• Molano R D, Berney T, Li H, et al. Prolonged islet graft survival in NOD mice by blockade of the CD40-CD154 pathway of T-cell costimulation. Diabetes, 2001;50:270276.
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胰岛纯化
• Ficoll密度梯度分离法 • Picoll密度梯度分离法
Rose采用磺酰基氟化物抑制 胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能 明显提高胰岛分离产量和纯度
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胰岛组织的贮存
• 单纯UW保存 • PFC/UW双层法保存胰腺较
• Ricordi等常规采用PFC/UW液在胰岛 分离前2-8小时预处理胰腺，以增加产量 • Ricordi 组报道采用PFC/UW双层法保 存9例“边缘”供胰
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29
参考文献
• Plesner A, Korneluk RG, Liston P, et al. The X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) protects transformed beta cells from cytokine-mediated killing and prolongs murine islet allograft survival. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 41-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
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临床应用进展
1990-2000年全球39个中心 388例IDDM同种异体胰岛移植
139例胰岛-肾联合移植 1年胰岛移植物功能存活率高达79%[3]
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供
效
不+
体 的
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全球胰岛移植例数 徘徊于20-50例之间
理
短
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胰岛分离纯化保存方法
• 胰岛散在整个胰腺约占其总重量的 1%-2%
( 移植的胰岛数量 > 300, 000 IEQ) • 最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达13年
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临床应用进展
1990-2000年进行的同种异体岛移植治疗355例 • 19%(52/281) 停用胰岛素的持续时间≥7天 • 11%(27/237) 停用胰岛素的持续时间≥1年 • 最长胰岛移植IDDM不用胰岛素已达6年 • 最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用
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发 伴 的 血 因 在 意 低 血 疗 胰 病 18
症 有 住 糖 难 一 识 血 糖 仍 岛 史 65 糖 院二以年 障糖 不素 5 岁 尿 史次控半 碍发 能强 年
病 以制内 作 控化
并 上的有 伴 制治
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视力
糖
模糊
尿
肾功能
病
损害
并
发
神经性
症
疼痛
心血管
病变
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• Ikebukuro K,Adachi Y,Yamada Y, etal. Treatment of streptozotocininduced diabetes mellitus by transplantation of islet cells plus bone marrow cells via portal vein in rats. Transplantation,2002;73(4):512-518.
• Tsujimura T, Kuroda Y, Kin T, et al. Human islet transplantation from pancreases with prolonged cold ischemia using additional preservation by the two-layer (UW solution/perfluorochemical) cold-storage method. Transplantation 2002 ;74(12):16871691.
• Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238.
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胰岛移植的免疫保护
阻碍移植临床效果的问题是 免疫排斥所致移植物功能丧失 克服这一障碍和增强免疫耐受 已取得一些令人瞩目的进展
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21
胰岛移植的免疫保护
• 采用抗CD3单克隆抗体阻止T细胞活化 • 抗CD154单克隆抗体封闭活化的T细胞 • 输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受 • 免疫隔离微囊化胰岛
• Gary D. Vogin. International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0336, 0246, Aug. 27-30, 2002.
• Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. Paty, et al. Successful Islet Transplantation: Continued Insulin Reserve Provides Long-Term Glycemic Control. Diabetes 2002;51(7):2148-2157,.
Edmond 等报道30例54次 • 5例发生门静脉出血 • 2例出现门静脉栓塞 • 46%伴不同程度转氨酶的升高 • 65%伴有高胆固醇血症 • 53%伴有高血压。 Moberg等封闭组织因子(TF) 可防PVT
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胰岛移植的展望
异种胰岛移植 胰岛干细胞移植
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• Brendel MD,Hering BJ,Schule AO, et al. International Islet Transplant Registry . Newsletter 2001,9.
• Gary D. Vogin.International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0409, 0408. Aug. 27-30, 2002.
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提高移植物的存活
• 中和细胞毒因子 • 阻止胰岛细胞凋亡 • 基因治疗 • 一些药物
已酮可可碱 异搏定 Vit E Vit PP
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胰岛移植的并发症
• 和手术操作相关并发症 门静脉出血 门静脉栓塞
• 转氨酶的升高 • 高胆固醇血症 • 高血压
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胰岛移植的并发症
0.1 mg/kg 维持血药浓度12-15ng/ml • 低剂量FK506 1mg bid, 控制血药浓度3-6 ng/ml
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Edmonton方案的临床效果
• 过去十年移植后1年不用胰岛素者为8% • 方案头7例移植后1年不用胰岛素100% • 19例胰岛移植后1年不用胰岛素> 80% • 胰岛移植后2年 > 60% • 此结果被ITR称为胰岛移植史上的里程碑 • ITN资助全球9个中心共同验证并在推广
临床应用进展
• 1978 Sutherland等报道首例自体 胰岛移植
• 截止到2000年12月31日， 据国际 胰岛移植登记处 (ITR) 2001年6月 报告全球共 51 个研究中心开展了 733例成人胰岛移植
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临床应用进展
1990-2000年进行的自体胰岛移植140例 • 64%(41/64) 停用胰岛素的持续时间≥7天 • 47%(27/57) 停用胰岛素的持续时间≥1年 • 71%(15/21) 停用胰岛素的持续时间≥1年
• Yan EA, Lakey JR, Paty BW, et al. Clinical follow up after islet transplantation. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 131-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
参考文献
• Ricordi C. Islet transplantation: a brave new world. Lilly Lecture. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
胰岛素达4年8个月
医学ppt
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临床应用进展
1998-2000年间进行的胰岛移植 术后1年不用胰岛素者高达80%(28/35)
明显减少胰岛素用量者为14% 其结果可与同期胰腺移植媲美[2]
医学ppt
10
临床应用进展
2002年8月弗罗里达 国际移植会议统计报道
近年来胰岛移植治疗 糖尿病成功率已接近80%
• Rose NL, Palcic MM, Helms LM, et al. Evaluation of Pefabloc as a serine protease inhibitor during human-isletisolation. Transplantation 2003 ;75(4):462-466.
医学ppt
28
参考文献
• Gregori S,Casorati M, Amuchastegui S, et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance.J Immunol,2001,167(4):1945-1953.