氟喹诺酮类药物简述培训课件

1990
1992
1996 1997
1999
2003
Pipemidic Acid 吡哌酸
Norfloxacin 诺氟沙星
ZAGAM® 司帕沙星
RAXAR® 格帕沙星
OMNIFLOX® 替马沙星
TROVAN® 曲伐沙星
TEQUIN® 加替沙星
第一个氟喹诺 酮类药物
氟喹诺酮类药物简述
当前市售 退市 4
发展阶段
氟喹诺酮类药物简述
氟喹诺酮类抗菌药物
• 分类、作用机制
• 化学结构和构效关系
• 抗菌谱、耐药机制
• 临床应用、不良反应及注意事项
氟喹诺酮类药物简述
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• 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗 菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简 单、给药方便等特点。
• 与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法 生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到 各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品 。
影响光毒性和遗传毒性 CH3>H>NH2
F在副作用方面的影响 尚未见报道
F
R5 O
•金属离子鳌和作用 •如抗酸药、牛奶、铁离子 •二价阳离子等
COOH
控制与GABA的结合 与茶碱的反应
R7
X8
N
R2
R1
控制光毒性 CF>CCl>N>CH>OMe
控制茶碱相互作用 氟喹和诺遗酮传类药毒物性简述
影响与旋转酶的结合力， 与副作用无明显关系
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氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：
抗菌谱广 抗菌活性强 组织浓度高 口服吸收好 无交叉耐药 不良反应少
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FQNs的抗菌作用机制
抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌 DNA的复制而呈现杀菌作用。
➢ 通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互 作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ 发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的 功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。
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FQNs的耐药形势
卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：
时间 2002-2003年 2004-2005年 2006-2007年
医院数 -
20家 84家
环丙沙星 59.6% 64.9% 71.3% *
左氧氟沙星 51.5% 56.7% 67.2% *
莫西沙星 39.6% 55.7% -
•1位取代基控制抗菌活性
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第一代
第二代
氟甲喹
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第三代 氟喹诺酮类
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氟喹诺酮母核
研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般 比喹啉环的喹诺酮大
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氟喹诺酮药物构效关系
•控制抗菌强度以及抗G+菌活性 •OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3
增加脂溶性，组织亲和力，细胞
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耐药性
近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对 该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。 • 耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达50%以上 • 葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多； • 铜绿假单胞菌等耐药率略上升； • 除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多； • 奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降
穿透力以及与DNA旋转酶的结合
R5
O
F
•活性所必需基团 •药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键 •抗菌活性增强
COOH
影响药物疏水性 抗菌谱（G-）
药代动力学
R7
X8
N
R2
R1
影响药代动力学 以及抗菌活性
影响抗菌活性 抗菌谱（非典型性致病菌）
氟药喹诺代酮动类力药学物分简布述
Fra Baidu bibliotek
影响与旋转酶的结合力
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氟喹诺酮各取代基与毒性的关系
FQNs的化学结构和构效关系
母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
5
F6
O
OH
O
43
R7
8
R
2
N
1 R
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•3-羧基，4-羰基抗菌活 性必须基团
•6-氟高活性所必需，抑 制拓扑异构酶能力增强10 倍
•7位通常5或6元碱性氮杂 环-对抗菌谱，药代动力 学有较大影响
•8位主要控制体内活性， 扩大抗菌谱，包括厌氧菌 活性
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FQNs的抗菌谱及抗菌活性
革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性
革兰阴性杆菌：杀菌剂
➢ 对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属 等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。
➢ 对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科 细菌的抗菌活性差。
➢ 体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最 高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙 星、依诺沙星和培氟沙星较差。
第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染
第三代
左氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长
第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性
➢ 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中 切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮 主要抑制DNA回旋酶。
➢ 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑 制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌 中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。
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* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。
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FQNs耐药性发生机制(1)
染色体基因突变
➢ 靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变
第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多， 已经淘 汰。
第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强， 适用于尿路、 肠道感染。
第三阶段：1984年氟喹诺酮类：诺氟沙星等问世。
第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世。
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最新分类
第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染
• 目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌 等。
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起源及发展简史
Naildixic Acid 萘啶酸
Flumequine 氟甲喹
CIPRO® 环丙沙星
FLOXIN® 氧氟沙星
LEVAQUIN® 左氧氟沙星
FACTIVE® 吉米沙星
AVELOX® 莫西沙星
1962
1970s
1984 1987