分子设计与组装

药物分子设计
新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。 研制一种新药： 平均需要花 10-12 年的时间， 筛选
耗资3.0-5.0 亿美元。
1.5-2万种化合物，
原因：
新药研究缺乏成熟的理论，新药的研制仍主要 依赖反复试验。 一个梦想，药物分子设计方法已经越来越成熟， 在许多药物 的研究中发挥开始重要的作用。
溶致主链型液晶高分子
结构特征：主链中有芳环和杂环结构的刚性液晶基元 ,
在溶液中形成的液晶态是由高分子主链形成的。
研究较早合成的溶致主链型液晶高分子：
聚对苯甲酰胺( PBA) 聚对二苯甲酰对苯二胺(PPTA)
制备方法： 胺和酰氯的缩合反应
其他方法： 氧化酰化反应、 酯的氨解、
咪唑存在下的酰胺反应；
纤维素及其衍生物如二羟丙基纤维素形成的液晶一般是
直接药物分子设计
• 分子对接：通过将化合物三维结构数据库中的分子逐一与
靶标分子进行“ 对接” ， 优化小分子化合物的位置、 方向以
及构象， 寻找小分子与靶标生物大分子作用的最佳构象， 计
算其与生物大分子的相互作用能。
优势：化合物数据库中的分子均是已知化合物， 可以定购， 分子对接的打分函数：
基于回归的参数
不同的液晶基元有不同的响应 ,显示出不同的性能 ,因而有多方面的应用。
或原子， 然后用合适的连接片段 将其连接成一个完整的分子。 b 碎片生长法： 该方法首先从靶标分子的结合空腔的一端开
始， 逐渐“ 延伸” 药物分子的结构。在“ 延伸” 过程中， 每一步
都要对其延伸片段（ 基团或原子） 的种类及其方位进行计算比较， 选择最优的结果， 再向下一步延伸， 直至完成。
液晶高分子的设计
药物设计：
药物分子设计方法
直接药物设计：从生物靶标大分子结构出发，
寻找、 设计能够与它发生相互作用 并调节其功能的小分子
间接药物设计：从小分子结构出发， 通过改造、
修饰等方法得到活性更好、 毒性更 低的新化合物
间接药物分子设计
定量构效关系：在药物和农药研究中起着重要的作用。 假设： 研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位 传统的定量构效关系： 利用分子和基团的物理化学性质作为结构参数。
缺乏实验数据而无法应用
二维定量构效关系： 基础：分子拓扑连接性质基础
容易获取参数； 不存在三维定量构效关系方法中的构象问题， 目前研究药物 吸收、 分布等性质常见的方法。
间接药物分子设计
三维定量构效关系方法：
小分子三维结构 预测小分子与生物大分子 三维定量构效关 系研究的方法， 在药物研究中已经越来越广泛地应用。
较重要的方法有：距离几何
比较分子力场分析 比较分子相似性指数分析 。
比较分子力场分析 应用最广， 它采用化合物周围的静电场、 范
德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量 通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化合物 周围各种力场空间分布之间关系的模型。 显示出应当如何进行结构的改造 提高化合物的生物活性。
分子设计与组装
主要内容
第一章
第二章源自文库
概述
分子设计的基础
第三章
第四章
脂肪族衍生物的分子设计
芳香族衍生物的分子设计
第五章
第六章
聚合物的分子设计
分子组装
第一章 概述
有机化学的三个领域：
• • • 天然产物的分离、鉴定、结构测定 物理有机化学 有机合成
有机合成领域
•
• 合成自然界中稀少的有用化合物 自然界中不存在的、新的有用的化合物
主链中有刚性结构 ,它的分子溶解在溶液中，
高分子主链在溶液中呈有序排列 ,具有晶体性能。 b 热致型主链液晶高分子：
2
侧链型液晶高分子：刚性液晶基元位于大分子侧链的高分
子 ,又称梳形液晶高分子。
性质主要取决于支链液晶基元 ,受主链性质的影响较小。 既具有聚合
物的性质 ,又能较完全地呈现小分子液晶基元的性质。正由于这种双重特 征使其能类似于小分子液晶被用于光电转换、 非线性光学和色谱。
胆甾型聚有机膦嗪
侧链型液晶高分子设计
侧链液晶高分子：主链与液晶基元侧链相互独立 体现：液晶基元上的有序液晶性与主链上高分子无序性有机地统一。 液晶态的形成：不要求大分子主链必须处于取向态 ,
液晶态的形成完全由侧链液晶基元的各向异性排列决定。
性质行为特点：接近于小分子液晶 用作功能材料。 应用：在热、 光、 电、 磁等物理作用下 ,发生分子变形 各向异性
液晶：在熔融态或在溶液状态下形成的有序流体的物质
具有液体的流动性又具有晶体的各向异性特征。
高分子液晶：晶体加热 ,有2 个途径转变为各向异性液体。
a 先失去取向有序而成为塑晶——球状分子
b 先失去平移有序而保留取向有序 ——成为液晶
液晶高分子的分类
1 主链型液晶高分子：刚性液晶基元位于主链之中
a 溶致型主链液晶高分子：
药物、染料、农药、表面活性剂
合成过程的选择性、 不对称合成、复杂分子的设计
化学、区域、立体
原料、合成砌块、手性源
•
分子水平的器件材料
分子设计与组装方法
• 依据：
分子的构效关系 功能来源于性质 性质决定于结构 进行分子设计前 ,首先确定构效关系 , 再根据所需的功能设计分子
• • • • •
不对称合成与不对称放大 反向分子设计 结构互补 神经网络法、 统计模式识别、 电子结构法 、催化剂——药物 基团贡献法
液晶高分子的设计
液晶高分子的设计：在分子水平上实现液晶高分子的结构
设计、 单体的选择和合成 ,具有稳定的液晶性质。 ☼降低刚性高分子的熔融温度 ☼合适的溶剂使难熔液晶高分子制成溶致型液晶
• 主链型液晶高分子的分子设计 热致主链型液晶高分子：通过大分子链的改性设计
分解温度以下熔融呈液晶态。 a 在刚性主链中引入柔性间隔链 ,降低主链的刚性; b 采用2 种或 2 种以上刚性不同液晶基元单体共聚合; c 含有苯环液晶基元中引入取代基 ,减少分子间作用力; d 在刚性主链中引入非线性结构单元 ,破坏刚性主链的线性结构 ,达到降低液 晶高分子熔点的目的。
或者用成熟的方法合成， 较快地进行后续的药理测试。
基于知识的打分函数
基于力场参数
直接药物分子设计
• 全新药物设计：
根据靶标生物大分子的活性位点的几何形状和化学特 征， 设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。 方法： a 碎片连接法：首先根据靶标分子活性部位的特征， 在其
“ 结合口袋” 空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团