投07-1生物烷化剂d
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O Cl O P N N H Cl . H2O
35ห้องสมุดไป่ตู้
结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯
O Cl O P N N H Cl . H2O
36
发现-增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物
– 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮
13
“反应停”悲喜剧
在进入美国时，却遇到了麻烦
FDA的凯尔西负责审批该项申请，质疑：
“反应停”对人有很好的催眠作用，但是在 动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意 味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？ 有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验， 是不是靠不住？ 有报告说该药有引发神经炎的副作用，有些 服药患者会感到手指刺痛。该药是否会对孕 妇有副作用，影响胎儿发育？
3
最新致癌物或可能致癌物
“苏丹红一号”色素 常用于工业产品的染色。多数国家禁止将其 用于食品生产。“苏丹红一号”会导致鼠类 患癌，它在人类肝细胞研究中也显现出可能 致癌的特性。 “对位红” 另一种常用红色染料。对眼睛、皮肤和呼吸 系统有刺激性，但其毒性仍在进一步研究之 中。尽管资料有限，该物质仍应被视为一种 遗传毒性致癌物。
Cl Cl
H
Cl N Cl normustard
phosphamidemustard + CH2 CHCHO acrolein
41
合成
OH N OH O O P N N H 2 Cl Cl H 2O, Acetone O POCl3, Py ridine Cl P N Cl Cl O 1 Cl . H 2O Cl Cl
–一些病人观察到有膀胱毒性 –可能与代谢产物丙烯醛有关
O H
45
类似药物
异环磷酰胺
曲磷胺
O Cl O P N N H Cl
O Cl O P N N Cl Cl
46
(二)乙撑亚胺类--塞替派
•直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 •在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
收
5
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二 位
–仅次于心脑血管疾病 –2005年初，美国癌症协会宣布癌症第一次超
过心脏病成为美国的第一大杀手 –肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、宫 颈癌最为常见
6
肿瘤的治疗方法
手术 放射 药物
–但是很大程度上
15
“反应停”悲喜剧
在我国，反应停目前已被医学界人士逐渐改称 为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下， 我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在 接受着沙利度胺的治疗。 “反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的 产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了约 1.2万名畸形儿。这一悲剧增强了人们对药物 毒副作用的警觉，也完善了现代药物的审批制 度。
16
第一节
生物烷化剂
Bioalkylating Agents
定义
在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活 泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基、羧基、磷酸基等）
发生共价结合，使其丧失活性
或使DNA分子发生断裂
26
稳定性
水溶液中很不稳定
– 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活
水溶液pH为3～5， 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
Cl N Cl
H2 O pH >7
OH N OH
27
缺点
只对淋巴瘤有效
–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
不能口服 选择性差
–毒性大 –（特别是对造血器官）
N Cl
28
Cl .HCl
结构改造
氮芥为先导化合物
降低其毒性的作用
– 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
同时，也降低了氮芥的抗瘤活性。 另一种结构修饰：载体为苯环和芳香氨基酸, 以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性.
29
芳香氮芥--烷化剂的作用过程
慢
快
芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
S O O O
N Cl
.HCl
S N P N N
O O S
O
20
氮芥类---盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine
Cl N Cl .HCl
21
结构和化学名
N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐
（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2chloroethylamine hydrochloride）
溶肉瘤素(美法仑)
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
注射给药
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
32
氮芥的结构改造
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
仍以化学治疗为 主
7
抗肿瘤药简介
自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后， 化学治疗已经有很大的进展
联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命
8
基础研究推动药物的发展
对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞 生物学的研究进展
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
细胞增殖动力学的研究
–细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为
Cl N Cl
22
.HCl
发现-芥子气
来源于芥子气
– 第一次世界大战期间作为毒气
烷化剂毒剂
– 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用
– 毒性太大，不可能作为药用
Cl S Cl
N Cl
Cl .HCl
23
结构特点
烷基化部分（双-b-氯乙氨基） 载体部分（本品为甲基）
Cl N Cl 载体部分 烷基化部分
47
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
O ClCH2CH2N NO C
洛莫司汀
第七章
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
肿瘤的定义
细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿 块． 良性者称瘤：包在荚膜内，增殖慢，不 转移； 恶性肿瘤Cancer ：不包在荚膜内，增殖 快，转移； 恶性肿瘤按发生部位分为:癌,肉瘤,母细 胞瘤,白血病.
2
致癌因素
饮食:亚硝酸盐,苯并芘,黄曲霉 环境:苯胺,萘胺,放射性,抽烟 遗传:
芥发挥作用
O Cl O P N N H Cl . H2O
37
发现-降低毒性
吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降 低 降低了氮原子的亲核性,也降低了氯原子的烷 基化能力 使毒性降低
O Cl O P N N H Cl . H2O
38
作用机制
潜效化-前药 肝内经酶→4-羟基环磷酰胺→代谢: 1. 4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺,再分解成 丙烯醛,磷酰氮芥及水解产物氮芥,均为较强的 烷化剂. 2.在酶催化下生成无毒的代谢物,排出体外. 正常组织按第二条途径代谢,而在肿瘤细胞中 因缺乏正常细胞所具有的酶,主要按第一条途 径代谢.
临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提 供了依据
9
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
10
抗肿瘤药分类-作用原理和来源
4
最新致癌物或可能致癌物
丙烯酰胺 用于工业领域。淀粉类食品在高温烹调下 容易产生丙烯酰胺。动物实验显示，丙烯酰 胺是一种可能致癌物。职业接触人群的流行 病学观察表明，长期低剂量接触会出现嗜睡、 情绪和记忆改变、幻觉和震颤等。 丙烯酰胺含量较多的食品依次为薯类油炸 食品、谷物类油炸食品、谷物类烘烤食品 *该物质一旦进入人体，将迅速被消化器官吸
39
实际的代谢途径
肝脏
酶
无活性物质
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
去甲氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
40
选择性
代谢产物具有较强的烷基化能力，如磷酰氮芥
– 游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 – 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上，降低
了磷酰基对氮原子的吸电子作用
O HO P N H2N
H
H 2NCH 2CH 2CH 2OH
O P N N H
本品的无水物为油状物，在丙酮中 和水反应生成水合物而结晶析出
42
结晶水
含一个结晶水 失去结晶水
白色结晶或结晶性粉末 液化
O Cl O P N N H Cl . H2O
43
稳定性
水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺 基不稳定，失去生物烷化作用
33
环磷酰胺
Cyclophosphamide 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
O Cl O P N N H Cl . H2O
34
结构和化学名
N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷
酰二胺内酯 一水合物 （N，N-bis（b-chloroethyl）-N′，Opropylenephosphoric acid ester diamide hydrate）
14
“反应停”悲喜剧
反应停命不该绝？
以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节 性红斑有很好的疗效 经过34年慎重研究后，1998年，FDA批准 “反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在 美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新 上市的国家 “反应停”被发现可用于治疗多种癌症 现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治 疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元
烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
11
反应停事件
恐怖的反应停灾难性事件：许多新生婴儿的上 肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部，手和 脚直接连在身体上；有的儿童还有心脏和消化 道畸形、多发性神经炎。
12
“反应停”悲喜剧
厂商吹嘘它没有任何副作用，是“孕 妇的理想选择”（当时广告语）。 “反应停”很快风靡欧洲各国、加拿 大和澳洲等地，仅联邦德国一个月就 卖出了一吨。 但是在进入美国时，却遇到了麻烦。 美国一家小制药公司梅里尔公司获得 “反应停”的经销权，1960年向FDA 提出上市销售的申请。
24
R
载体部分
改善药代动力学性质
–在体内的吸收、分布等,提高选择性和抗肿
瘤活性，并降低毒性 –载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥
R N Cl 载体部分 烷基化部分
25
Cl
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
X-,Y-代表细胞成分的亲核中心.
生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺 离子，成亲电性的强烷化剂，与DNA的亲核中心起烷 化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广， 选择性差，毒性也较大。
18
毒副反应
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
产生许多严重的副反应
–如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
19
烷化剂分类-化学结构
Cl
氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属配合物
O Cl N N O N Cl
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，
毒性降低
30
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受 性较好
31
代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
– 加热时更易分解
O O O P N N H Cl Cl H3 N
+
O P N O H Cl N H
+
Cl Cl H Cl N H
+
Cl + O
+
Cl O
O P O N H
H3 N
+
O P O O
44
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小
35ห้องสมุดไป่ตู้
结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯
O Cl O P N N H Cl . H2O
36
发现-增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物
– 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮
13
“反应停”悲喜剧
在进入美国时，却遇到了麻烦
FDA的凯尔西负责审批该项申请，质疑：
“反应停”对人有很好的催眠作用，但是在 动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意 味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？ 有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验， 是不是靠不住？ 有报告说该药有引发神经炎的副作用，有些 服药患者会感到手指刺痛。该药是否会对孕 妇有副作用，影响胎儿发育？
3
最新致癌物或可能致癌物
“苏丹红一号”色素 常用于工业产品的染色。多数国家禁止将其 用于食品生产。“苏丹红一号”会导致鼠类 患癌，它在人类肝细胞研究中也显现出可能 致癌的特性。 “对位红” 另一种常用红色染料。对眼睛、皮肤和呼吸 系统有刺激性，但其毒性仍在进一步研究之 中。尽管资料有限，该物质仍应被视为一种 遗传毒性致癌物。
Cl Cl
H
Cl N Cl normustard
phosphamidemustard + CH2 CHCHO acrolein
41
合成
OH N OH O O P N N H 2 Cl Cl H 2O, Acetone O POCl3, Py ridine Cl P N Cl Cl O 1 Cl . H 2O Cl Cl
–一些病人观察到有膀胱毒性 –可能与代谢产物丙烯醛有关
O H
45
类似药物
异环磷酰胺
曲磷胺
O Cl O P N N H Cl
O Cl O P N N Cl Cl
46
(二)乙撑亚胺类--塞替派
•直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 •在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
收
5
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二 位
–仅次于心脑血管疾病 –2005年初，美国癌症协会宣布癌症第一次超
过心脏病成为美国的第一大杀手 –肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、宫 颈癌最为常见
6
肿瘤的治疗方法
手术 放射 药物
–但是很大程度上
15
“反应停”悲喜剧
在我国，反应停目前已被医学界人士逐渐改称 为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下， 我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在 接受着沙利度胺的治疗。 “反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的 产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了约 1.2万名畸形儿。这一悲剧增强了人们对药物 毒副作用的警觉，也完善了现代药物的审批制 度。
16
第一节
生物烷化剂
Bioalkylating Agents
定义
在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活 泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、 羟基、羧基、磷酸基等）
发生共价结合，使其丧失活性
或使DNA分子发生断裂
26
稳定性
水溶液中很不稳定
– 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活
水溶液pH为3～5， 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
Cl N Cl
H2 O pH >7
OH N OH
27
缺点
只对淋巴瘤有效
–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
不能口服 选择性差
–毒性大 –（特别是对造血器官）
N Cl
28
Cl .HCl
结构改造
氮芥为先导化合物
降低其毒性的作用
– 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
同时，也降低了氮芥的抗瘤活性。 另一种结构修饰：载体为苯环和芳香氨基酸, 以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性.
29
芳香氮芥--烷化剂的作用过程
慢
快
芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
S O O O
N Cl
.HCl
S N P N N
O O S
O
20
氮芥类---盐酸氮芥
Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine
Cl N Cl .HCl
21
结构和化学名
N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐
（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2chloroethylamine hydrochloride）
溶肉瘤素(美法仑)
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
注射给药
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
32
氮芥的结构改造
先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
仍以化学治疗为 主
7
抗肿瘤药简介
自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后， 化学治疗已经有很大的进展
联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命
8
基础研究推动药物的发展
对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞 生物学的研究进展
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
细胞增殖动力学的研究
–细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为
Cl N Cl
22
.HCl
发现-芥子气
来源于芥子气
– 第一次世界大战期间作为毒气
烷化剂毒剂
– 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用
– 毒性太大，不可能作为药用
Cl S Cl
N Cl
Cl .HCl
23
结构特点
烷基化部分（双-b-氯乙氨基） 载体部分（本品为甲基）
Cl N Cl 载体部分 烷基化部分
47
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
O ClCH2CH2N NO C
洛莫司汀
第七章
抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
肿瘤的定义
细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿 块． 良性者称瘤：包在荚膜内，增殖慢，不 转移； 恶性肿瘤Cancer ：不包在荚膜内，增殖 快，转移； 恶性肿瘤按发生部位分为:癌,肉瘤,母细 胞瘤,白血病.
2
致癌因素
饮食:亚硝酸盐,苯并芘,黄曲霉 环境:苯胺,萘胺,放射性,抽烟 遗传:
芥发挥作用
O Cl O P N N H Cl . H2O
37
发现-降低毒性
吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降 低 降低了氮原子的亲核性,也降低了氯原子的烷 基化能力 使毒性降低
O Cl O P N N H Cl . H2O
38
作用机制
潜效化-前药 肝内经酶→4-羟基环磷酰胺→代谢: 1. 4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺,再分解成 丙烯醛,磷酰氮芥及水解产物氮芥,均为较强的 烷化剂. 2.在酶催化下生成无毒的代谢物,排出体外. 正常组织按第二条途径代谢,而在肿瘤细胞中 因缺乏正常细胞所具有的酶,主要按第一条途 径代谢.
临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提 供了依据
9
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
10
抗肿瘤药分类-作用原理和来源
4
最新致癌物或可能致癌物
丙烯酰胺 用于工业领域。淀粉类食品在高温烹调下 容易产生丙烯酰胺。动物实验显示，丙烯酰 胺是一种可能致癌物。职业接触人群的流行 病学观察表明，长期低剂量接触会出现嗜睡、 情绪和记忆改变、幻觉和震颤等。 丙烯酰胺含量较多的食品依次为薯类油炸 食品、谷物类油炸食品、谷物类烘烤食品 *该物质一旦进入人体，将迅速被消化器官吸
39
实际的代谢途径
肝脏
酶
无活性物质
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
去甲氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
40
选择性
代谢产物具有较强的烷基化能力，如磷酰氮芥
– 游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 – 负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上，降低
了磷酰基对氮原子的吸电子作用
O HO P N H2N
H
H 2NCH 2CH 2CH 2OH
O P N N H
本品的无水物为油状物，在丙酮中 和水反应生成水合物而结晶析出
42
结晶水
含一个结晶水 失去结晶水
白色结晶或结晶性粉末 液化
O Cl O P N N H Cl . H2O
43
稳定性
水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺 基不稳定，失去生物烷化作用
33
环磷酰胺
Cyclophosphamide 癌得星（Endoxan，Cytoxan)
O Cl O P N N H Cl . H2O
34
结构和化学名
N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷
酰二胺内酯 一水合物 （N，N-bis（b-chloroethyl）-N′，Opropylenephosphoric acid ester diamide hydrate）
14
“反应停”悲喜剧
反应停命不该绝？
以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节 性红斑有很好的疗效 经过34年慎重研究后，1998年，FDA批准 “反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在 美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新 上市的国家 “反应停”被发现可用于治疗多种癌症 现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治 疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元
烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
11
反应停事件
恐怖的反应停灾难性事件：许多新生婴儿的上 肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部，手和 脚直接连在身体上；有的儿童还有心脏和消化 道畸形、多发性神经炎。
12
“反应停”悲喜剧
厂商吹嘘它没有任何副作用，是“孕 妇的理想选择”（当时广告语）。 “反应停”很快风靡欧洲各国、加拿 大和澳洲等地，仅联邦德国一个月就 卖出了一吨。 但是在进入美国时，却遇到了麻烦。 美国一家小制药公司梅里尔公司获得 “反应停”的经销权，1960年向FDA 提出上市销售的申请。
24
R
载体部分
改善药代动力学性质
–在体内的吸收、分布等,提高选择性和抗肿
瘤活性，并降低毒性 –载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥
R N Cl 载体部分 烷基化部分
25
Cl
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
X-,Y-代表细胞成分的亲核中心.
生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺 离子，成亲电性的强烷化剂，与DNA的亲核中心起烷 化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广， 选择性差，毒性也较大。
18
毒副反应
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
产生许多严重的副反应
–如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
19
烷化剂分类-化学结构
Cl
氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属配合物
O Cl N N O N Cl
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，
毒性降低
30
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受 性较好
31
代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
– 加热时更易分解
O O O P N N H Cl Cl H3 N
+
O P N O H Cl N H
+
Cl Cl H Cl N H
+
Cl + O
+
Cl O
O P O N H
H3 N
+
O P O O
44
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小