北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
体外诊断试剂定量试剂定性试剂临床试验统计学分析讲解
体外诊断试剂临床试验统计及分析目 录定量-离群值一定量-线性回归定量-Bland-Altman偏倚三定量-医学决定水平处预期偏倚四定量-干扰分析5定量/定性-阴阳符合率及一致性分析6定性-阴阳性预测值7定性-阴阳性似然比8二一、定量-离群值1、离群值的定义离群值，也称逸出值，是指在一组数据中有一个或几个数值与其他数值相比差异较大（显得比较突出）。
在临床试验统计中，通常把两个系统的绝对差值与绝对差值界限比较、把相对差值与相对差值界限比较，若绝对差值或者相对差值超过界限（4E），则判为离群值。
如图，其中标记红色的点，坐落位置与样本整体趋势不符合，在线性回归中明显偏离，故红色的点即为离群值。
2、离群值可能产生的原因（1）技术错误：包括测试时的操作错误、仪器故障、计算错误、录入测试结果时的错误等造成的；（2）总体固有变异的极端表现，产生于试验条件、试验方法等因素的偶然偏离。
（真实而正常的数据，只是在这次实验中表现的有些极端）3、离群值的两种情形（1）单侧：出现在数据的一侧，高值或者低值（2）双侧：出现在数据的两侧，两边都有不符合总体趋势的点，既有高值也有低值。
4、离群值评价标准一般来说两个系统测试的绝对差值及相对差值不得界限4E与4E’。
（1）根据《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》，被判为离群点的值的数量不得超过总样本量的2.5%，若未超限，可删除离群值后进行分析；若超出限值，则需合理分析原因并考虑纠正措施，可补足样本后重新统计分析，必要时重新收集样本进行分析。
例如100个样本的临床试验中，不得出现3个离群值。
如出现3个或3个以上离群值，应寻找原因，如仅仅是样本问题，则更换这些样本；如找不到原因，又影响“等效”的分析时，停止试验并通知试验申请者。
（2）根据《EP9-A2 用患者样本进行方法对比及偏倚估》，如果出现一个以上的离群点，但它们并未超出医学上有临床意义的界限（通常为离群值没有双侧超出），则可保留并使用这些数据。
免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则
免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则一、编制目的对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应采用非临床试验的方式确认产品满足使用要求或者预期用途，包括将待评价试剂与境内已上市产品进行同品种方法学比对研究，证明待评价试剂与已上市产品实质等同；或采用待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究的方式，考察待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准的符合率/一致性。
本指导原则旨在为申请人对免于临床试验的体外诊断试剂临床评价提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供参考依据。
二、适用范围本指导原则适用于列入免于临床试验体外诊断试剂目录（以下简称“目录”）产品的临床评价。
对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交申报产品与“目录”对应项目的对比资料，该资料应能证明申报产品与“目录”所述的产品具有等同性。
对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本指导原则的要求进行临床评价，也可依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求进行临床试验。
三、基本原则对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可将待评价试剂与境内已上市产品进行比对，证明待评价试剂与已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性。
此处所述实质性等同，指预期用途相同，且具有相同的安全性与有效性。
申请人应采用最终定型的试剂进行临床评价。
进行临床评价之前，应确定产品的基本性能，通常包括适用的样本类型、特异性、精密度、检出限和/或定量限、测量区间、阳性判断值、参考区间等，以便为待评价试剂进行临床评价提供依据。
如通过临床评价无法证明待评价试剂与境内已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性，应通过临床试验的方式对申报试剂进行评价。
四、具体要求（一）同品种方法学比对研究1.对比试剂的选择免于临床试验的体外诊断试剂，如采用本指导原则所述方式进行方法学对比，应通过比对分析确定与待评价试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。
本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。
国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。
二、临床试验的基本原则（一）基本要求1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。
伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。
2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。
3．为受试者保密，尊重个人隐私。
防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。
4．临床前研究结果支持进行临床试验。
（二）临床试验机构及人员的要求1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。
2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。
临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。
体外诊断试剂临床试验重点技术指导原则
附件体外诊断试剂临床实验技术指引原则一、概述体外诊断试剂旳临床实验（涉及与已上市产品进行旳比较研究实验）是指在相应旳临床环境中，对体外诊断试剂旳临床性能进行旳系统性研究。
申请人应在符合规定旳临床单位，在满足临床实验最低样本量规定旳前提下，根据产品临床预期用途、有关疾病旳流行率和记录学规定，制定可以证明其临床性能旳临床实验方案，同步最大限度地控制实验误差、提高实验质量并对实验成果进行科学合理旳分析。
临床实验报告是对临床实验过程、成果旳总结，是评价拟上市产品有效性和安全性旳重要根据，是产品注册所需旳重要文献之一。
本指引原则仅对体外诊断试剂临床实验提出了一般性旳规定。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异旳特点，不同临床预期用途产品旳临床实验措施及内容不尽相似。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理旳临床实验方案。
国家食品药物监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展旳需要，适时修订本指引原则。
二、临床实验旳基本原则（一）基本规定1．临床实验必须符合赫尔辛基宣言旳伦理学准则,必须获得临床实验机构伦理委员会旳批准。
研究者应考虑临床实验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等旳获得或实验成果对受试者旳风险性，应提交伦理委员会旳审查意见及受试者旳知情批准书。
对于例外状况，如客观上不也许获得受试者旳知情批准或该临床实验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者旳知情批准。
2．受试者旳权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。
3．为受试者保密，尊重个人隐私。
避免受试者因检测成果而受到歧视或伤害。
4．临床前研究成果支持进行临床实验。
（二）临床实验机构及人员旳规定1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床实验机构，按照有关规定开展临床实验。
2．体外诊断试剂旳临床实验机构应获得国家食品药物监督管理总局资质承认。
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版完整版
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则版完整版市第二类体外诊断试剂是指应用于人体液、组织、细胞等体外材料的试剂，用于诊断、筛查、预测、监测和疾病管理的辅助工具。
临床试验是评价这些试剂的安全性和有效性的必要步骤，是临床研究的重要环节。
以下是市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则的完整版：一、试验目的1.评估试剂的诊断准确性和性能指标，确保其可靠性和有效性。
2.研究试剂与疾病的关联性，进一步了解其临床应用价值。
3.评价试剂对疗效预测、预后监测等方面的作用，为临床实践提供科学依据。
二、试验设计1.确定试验类型，如前瞻性研究、回顾性研究、交叉验证研究等。
2.选择研究对象，包括人群样本的选择和疾病诊断标准的确定。
3.分组设计，将研究对象按照特定标准分为试验组和对照组，确保研究结果的可比性。
三、伦理审查1.提交试验方案和相关材料，经伦理委员会审查通过后方可进行试验。
2.确保参与者知情同意，试验过程中随时维护其权益和安全。
四、试验数据采集和分析1.确定试验数据采集的内容和方法，如样本采集、试验操作等。
2.对数据进行统计分析，包括统计量的计算、显著性检验等。
3.提供结果的可视化和解释，便于对试剂的效果和特异性进行评估。
五、试验结果报告1.撰写试验报告，包括试验目的、设计、方法、结果和结论等内容。
2.严格按照科学规范进行文献引用和结果解释，确保结果的可靠性和可信度。
3.报告的撰写应符合相关法规和规范，如《临床试验报告规范》等。
六、质量控制和风险管理1.对试验中的操作和数据采集进行质量控制，确保数据的准确性和可靠性。
2.针对可能出现的风险和意外事件制定风险管理措施，及时采取相应措施。
七、试验结果的转化和应用1.结合试验结果，制定相应的临床应用指南和操作流程，指导医务人员的实际操作。
2.对试剂的临床应用进行监测和评估，及时调整和更新相关指南和流程。
以上是市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则的完整版，通过严格执行这些指导原则，可以确保临床试验的科学性和规范性，为试剂的临床应用提供科学依据，并最终提高诊断准确性和疾病管理水平。
(完整版)北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73 号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS ）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。
北京市医疗器械审评核查咨询问答 300 问-300问(上)-IVD
300问（IVD上册）1、问：体外诊断试剂说明书需要明确适用机型品牌型号么？答：一般来说，生化分析仪、化学发光免疫分析仪、血糖仪、胶体金免疫层析分析仪等需要明确厂家、型号；酶标仪等半自动仪器无需明确厂家，只需明确参数（如波长）。
2、对于试剂盒中不配套校准品、质控品的体外诊断试剂产品在说明书中应如何描述？答：在说明书中应明确其适用的校准质控品，可描述为：本产品使用***校准品、质控品进行了性能验证和临床评价，若使用其他厂家的校准品、质控品，各实验室应自行验证。
3、干粉和液体两种剂型是否可以作为一个注册单元申报？答：成分相同的前提下，干粉及液体试剂可以作为同一注册单元中的不同规格，临床试验选其一进行（建议选择干粉试剂）。
4、对于含有多个测试项目的产品（例如过敏原组合产品）的临床试验应如何统计数据？答：应当针对不同项目分别进行分析和评价。
5、对于生化试剂，若临床试验两家机构所用仪器品牌不同是否可以？答：原则上两家机构比对系统应一致，若两家机构所用的仪器不一致，需明示合理理由，并保证两家机构临床方案一致。
6、第二类体外诊断试剂产品何时需要提交主要原材料研究资料和工艺反应体系研究资料？答：校准品、质控品单独注册时，应提供主要原材料研究资料和工艺及反应体系研究资料，详细说明原材料选择、单一性、均一性、稳定性等方面的研究，以及溯源和赋值的详细研究资料。
北京新产品也需要提交。
其他视具体情况而定。
7、体外诊断试剂产品分析性能评估资料应提供哪些基本信息？答：至少应包括：1）注册人名称2）性能评估方法、要求3）性格评估所使用试剂（包括校准品、质控品）的名称、批号、有效期4）使用的仪器型号、序列号（SN）5）性能评估的时间、地点、检验人员6）性能评估的具体数据及分析判定8、若体外诊断试剂保存条件是较宽泛的范围（如：-5~35℃），稳定性研究应如何设计？答：如果企业给出的保存条件是较宽泛的范围（如：-5~35℃），那么稳定性的评估应当分段进行试验，建议按照如下范围分别进行性能评价：-20至0℃、2~8℃、10-30℃和30℃以上。
体外诊断试剂指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。
本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。
国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。
二、临床试验的基本原则（一）基本要求—1—1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。
2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。
3．为受试者保密，尊重个人隐私。
防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。
4．临床前研究结果支持进行临床试验。
（二）临床试验机构及人员的要求1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。
2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。
体外诊断临床试验指导原则
体外诊断临床试验指导原则
体外诊断临床试验指导原则主要是根据国家相关法规
和伦理要求，以及行业内的规范和标准制定的。
以下是一些指导原则：
1. 临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，并获得临床试验机构伦理委员会的同意。
2. 临床试验应按照相关的法规和标准进行，如《医疗器械临床试验质量管理规范》等。
3. 临床试验应考虑受试者的权益、安全和健康，以及伦理委员会的审查意见和受试者的知情同意。
4. 临床试验应选择符合要求的临床试验机构和人员，如第三类体外诊断试剂申请人应选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应选定不少于2家（含2家）临床试验机构进行临床试验。
5. 临床试验应按照临床试验方案进行，确保数据的准确性和可靠性。
6. 临床试验结束后，应进行数据分析和总结，并提交临床试验总结报告。
7. 临床试验过程中，应遵守相关的记录和报告制度，确保数据的可追溯性和可验证性。
8. 临床试验过程中，应采取必要的风险控制措施，确
保受试者的安全和健康。
9. 临床试验过程中，应注意保护受试者的隐私和个人信息。
10. 临床试验过程中，应注意遵守相关的国际规范和标准。
这些指导原则旨在确保体外诊断临床试验的合法性、规范性和可靠性，保护受试者的权益和安全，为体外诊断试剂的安全有效性和质量可控性提供科学依据。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
一、前言
体外诊断试剂临床试验是"精准医学"的重要组成部分,为检验医疗提供了新的和准确的技术手段，为医疗服务质量的提高和患者的健康状况的改善提供了客观依据。
然而，境外发行的外诊断试剂产品中，尚未依从《人体诊断试剂使用管理办法》（发改价改发[2024]250号）的规定，在中国引进使用容易损害患者的健康，影响医疗服务质量。
因此，根据《人体诊断试剂使用管理办法》，为了保障中国人民的健康，特制定本指导原则，对外诊断试剂临床试验活动进行管理和指导。
二、定义
1、外诊断试剂临床试验是指使用新的外诊断试剂技术，用于临床诊断，研究诊断的准确性，效率，可靠性和安全性的试验，以及评价诊断指标的试验。
2、外诊断试剂临床试验活动是指以外诊断试剂为目的，以获取有效的结果为标准，组织患者进行临床试验，比较和评估外诊断试剂使用效果的活动。
三、指导原则
1、严格遵守《人体诊断试剂使用管理办法》（发改价改发[2024]250号）的有关规定，严格实施外诊断试剂临床试验活动；
2、外诊断试剂临床试验活动应遵循全程可追溯的原则，包括参与临床试验的患者标识、外诊断试剂的身份，进行实时监督和审核；。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则（2014）国家食品药品监督管理总局目录一、概述 (3)二、临床试验的基本原则 (4)（一）基本要求 (4)（二）临床试验机构及人员的要求 (4)三、临床试验设计原则 (6)（一）临床试验方案 (6)（二）试验方法 (6)（三）临床试验样本量 (9)四、关于临床试验报告的撰写 (11)（一）首篇 (11)（二）正文内容和报告格式 (12)五、名词解释 (15)一、概述体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。
临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。
本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。
由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。
申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。
国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。
二、临床试验的基本原则（一）基本要求1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。
伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。
对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。
2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。
外诊断试剂说明书和临床试验指导原则
8
撰写说明——预期用途
• 第一段内容详细说明产品的预期用途，如定性或定量检测、自测、确 认等，样本类型和被测物等，具体表述形式根据产品特点做适当调整。 若样本来源于特殊受试人群，如孕妇、新生儿等，应当予以注明。
• 第二段内容说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关 的临床或实验室诊断方法等。
荐的； （七）含有误导性说明，使人感到已经患某种疾病，或者
使人误解不使用该医疗器械会患某种疾病或者加重病情的表述， 以及其他虚假、夸大、误导性的内容；
（八）法律、法规规定禁止的其他内容。
4
体外诊断试剂说明书编写指导原则
体外诊断试剂说明书的内容
【产品名称】
【检验结果的解释】
【包装规格】
【检验方法的局限性】
（四）医疗器械注册证编号或者备案凭证编号； （五）产品技术要求的编号； （六）产品性能、主要结构组成或者成分、适用范围； （七）禁忌症、注意事项、警示以及提示的内容； （八）安装和使用说明或者图示，由消费者个人自行使用的医疗器械 还应当具有安全使用的特别说明； （九）产品维护和保养方法，特殊储存、运输条件、方法； （十）生产日期，使用期限或者失效日期； （十一）配件清单，包括配件、附属品、损耗品更换周期以及更换方 法的说明等； （十二）医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的解释； （十三）说明书的编制或者修订日期； （十四）其他应当标注的内容。
法规与指南临床检验二类体外诊断试剂临床试验相关要求
•法规与指南•临床检验二类体外诊断试剂临床试验相关要求孙嵘于泳赵阳2014年新的《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》均已发布并代替旧版法规。
按照新法规的要求，注册申请人应在完成产品注册检测后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》自2010年发布以来，经过近五年的执行及意见反馈，其中部分内容需要进一步完善。
本文仅从注册申报资料的角度，结合新法规的要求，对临床试验机构、参比检测系统及试验样本的选择、临床试验方案、试验过程的管理及数据分析、临床报告的撰写等相关内容进行简要的探讨。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构，特殊使用产品可在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构进行。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上作者单位：100061 北京市医疗器械技术审评中心室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(201６年版)(征求意见稿)本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究,对临床试验机构与参比系统得选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后,方可申请该产品得临床评价、临床评价开始前,申请人应根据产品特点及使用目得,确定临床评价得项目与方法,制定合理可靠得临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则得要求合理评价产品得安全性与有效性。
一、临床试验机构得选择临床评价开始前,申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应得条件及能力。
试验机构得选择应符合以下要求:(一)应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可得医疗机构。
医疗机构得临床实验室(简称实验室)应符合《医疗机构临床实验室管理办法》(卫医发〔2006〕73号)得要求,并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会(CＮAS)依据《医学实验室质量与能力认可准则》(ＣNＡS—CL02等同ＩSO151８9)或《检测与校准实验室能力认可准则》(ＣNＡS—CL01等同IＳO１7025)认可得实验室。
(二)实验室应有完善得室内质控程序,并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格得实验室、整个实验过程都应处于有效得质量控制下,并有措施保证试验数据得准确性及可重复性。
(三)实验室得检测人员应具有相应资质(项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称)。
(四)实验室应有能力提供临床评价所需得各类样本、(五)临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会得同意。
二、参比检测系统得选择以下将申报产品得检测系统称为考核系统,所选择得对照检测系统称为参比系统。
(一)实验室应保证所用检测系统得完整性与有效性。
考核系统与对照系统得主要分析性能指标(如准确性、精密度、线性范围等)应满足临床要求。
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性围等）应满足临床要求。
（二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。
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市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版）（征求意见稿）本原则适用于指导市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。
申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。
临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。
申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。
一、临床试验机构的选择临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。
临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。
试验机构的选择应符合以下要求：（一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。
医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。
（二）实验室应有完善的室质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。
整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。
（三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。
（四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。
二、参比检测系统的选择以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。
（一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。
考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性围等）应满足临床要求。
（二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。
（三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。
（四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。
（五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。
同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。
三、试验样本的选择（一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。
应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。
注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
应明确样本纳入及排除的准则，对厂家声称的可能对检测结果有明显干扰作用的样本，如溶血、脂血或黄疸等样本尽量避免使用（分析干扰因素时除外）。
（二）应考虑样本中被测量的分布。
样本量及其分布应符合统计学及具体产品相关指导原则的要求。
定量测试的产品，样本中待测物浓度原则上应覆盖考核系统检测围且均匀分布，并应包含医学决定水平。
落在参考区间以外的比例应不低于试验总量的30 。
定性测试的产品，应该包含一定数量的阳性、阴性和接近临界值样本，阳性样本比例应不低于30%。
如果检测系统同时可给出诸如OD值、S/CO 值等量化结果，应一并给出，以验证其数据分布的合理性。
半定量测试的产品，样本在各分段区间的试验例数应尽量均匀，且各分段区间试验例数不宜低于30例。
如果阳性样本数达不到上述要求，应有充分合理的理由，并应由临床试验机构出具解释说明情况。
临床试验机构各自的试验例数不宜低于100例。
（三）关于样本类型的选择。
考核试剂和参比试剂的样本类型应与其各自产品说明书要求一致。
考核试剂声称的不同样本类型（如血液、尿液），应分别进行临床试验。
如果声称同时适用于血清/血浆/全血样本，那么血清（或血浆或全血）的试验例数按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，并同时在至少两家临床机构共验证不少于100例受试者的自身血清、血浆和/或全血样本测试结果间的一致性（采用考核试剂评价），其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。
四、临床试验方案本文主要考虑采用已批准上市产品作为参比系统，评价考核系统和参比系统的等效性。
临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学、合理的临床试验方案。
各临床试验机构的方案应一致，且保证在整个临床试验过程中被遵循实施，不可随意改动。
整个试验过程应在临床试验机构的实验室并由其实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得干涉实验进程。
临床试验过程、试验结果处理及试验报告应真实、客观、公正，不受外来因素的干预。
试验方案中应确定样本纳入/排除标准，任何已经入选的样本再被排除出临床试验都应记录在案并说明原因。
在试验操作过程中和判定试验结果时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。
各试验单位选用的对照试剂及第三方复核试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。
五、试验过程的管理及数据分析对于定量检测，可以通过分析检测结果的相关性及偏倚/偏差进行评价；定性/半定量检测，可以通过分析检测结果的一致性进行等效性评价。
必要时，临床试验研究还应考虑诊断灵敏度、诊断特异性等其他性能的评估。
（一）试验前的准备负责临床试验的检测人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及仪器操作程序等），熟悉评价方案并进行预试验。
考核系统和参比系统都应建立适当的质控程序，应保证检测结果的可靠性。
（二）试验过程的管理每天试验时间应根据被测物在样本中的稳定性及试验时间长短决定，其原则为试验时间不得长于被测物在样本中的稳定时间。
每批样本尽可能在考核系统及参比系统同时开始检测，并保证同一样本在规定时间完成比对试验。
原则上，每种方法对每个样本单次测试即可（以下临床试验统计计算方法均基于此原则，如果为双次测定则可参照NLSI EP9-A2）。
推荐进行平行检测，试验过程中要观察离群值（任一样本，如其两种方法测试的绝对差值/相对差值超出所有样本两种方法测试绝对差值/相对差值的均值的4倍，则被判断为离群值）。
离群值的个数不得超过2.5%（比如，在100个样本的临床试验中，不得出现3个离群值）。
若未超限，则删除离群值后进行分析；如超出此限又找不到合理原因，应重新收集样本进行分析。
（三）定量产品回归及偏倚估计的数据分析对于定量产品，应至少进行以下数据分析——1．绝对偏倚图考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点的绝对偏倚分布情况。
2．相对偏倚图考核系统与参比系统每个样本测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。
观察并分析各点的相对偏倚分布情况。
3. 回归分析考核系统每个样本测定值与相对应的参比系统测定值作散点图（以考核系统作Y轴，参比系统作X轴）。
目测数据分布的均匀性，对线性段作相关分析，原则上要求r≥0.975，不满足时应扩大样本量再评价，若仍然达不到此要求应有充分合理的解释，并参照EP9-A2的方法进行相应“分部偏倚法”分析（通常将数据分成三组（低、中、高）进行分析，每组应含大约相同的数据。
如果医学决定水平与两组分界值接近，可改变分组以避免在偏倚估计中的不连续性）。
计算a值及b值，列出线性回归方程式。
并计算回归系数及截距的95%可信区间。
Y=a+bX---------------------------------------------------------- (1)4．医学决定水平处的预期偏倚及其可信区间对于任何给定的X值，Y的估计值------------------------------------------------------- (2)在给定的医学决定水平Xc处的预期偏倚（Bc）的估计值，按以下公式计算：----------------------------------------------- (3)Bc的95%可信区间（在Xc处的真正偏倚）按以下公式计算：-------- (4)其中估计值的标准误的计算公式如下：-------------------------------------------- (5)5．结果判断与解释将医学决定水平预期偏倚的可信区间与允许误差的限值相比较（建议参照1/2CLIA’88、1/2室间质评可接受围、1/2来源于生物变异的总允许误差、卫生行业标准等相关要求设定允许误差），如达到相关标准，判定两检测系统等效，如未达到该标准，两检测系统不等效，需进一步临床验证。
（四）定性及半定量产品的等效性数据分析1.定性检测产品应分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，以及相应的95%可信区间。
以交叉表的形式（如表1）总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表kappa（或卡方）检验以验证两种试剂定性结果的一致性。
表1. 配对计数资料统计表对上述资料进行Kappa一致性分析，Kappa系数≥0.75，为高度一致，认为两系统等效；Kappa系数≥0.4，认为一致，但需进一步进行相关统计学分析；Kappa系数<0.4，则认为两系统不一致，两系统不等效。
Kappa系数计算公式如下：Kappa=(P A－P e)/ (1－P e) -------------------------------------- (6)其中，P A为“实际一致率”，P e为“理论一致率”。
以表1为例，计算方法如下：P A=(a＋d)/ (a＋b＋c＋d) ---------------------------------------- (7)P e=[(a＋b) (a＋c)＋(c＋d) (b＋d)]/ (a＋b＋c＋d)2-------------- (8) 阳性/阴性符合率及其95%可信区间应满足临床要求，如达不到要求则需重新设计临床方案。
对两种系统检测结果明显不一致的样本，应采用临床诊断金标准方法或其他方法进行确认试验，并结合患者的临床病情对差异原因进行分析。
如果考核系统与参比系统的检测结果显示不一致样本均是位于临界值附近且例数很少，则对不一致原因作简要分析，不需进行第三方复核。
如果有必要选择第三方试剂复核，建议先对一定数量的考核试剂和参比试剂检测结果一致的样本（包括阳性和阴性结果）进行检测，以对第三方试剂选择的合理性进行评估。